Синтез, строение и антиоксидантная активность фосфорсодержащих производных алкалоида цитизина Магистерская диссертация (стр. 14 )

Выводы:

В данной главе приведены ИК и ЯМР – спектры амидофосфатов, фосфорсодержащих солей алкалоида цитизина и О, О-диметил-N-цитизинилфосфат; Изучена антиоксидантная активность лекарственного препарата «Цитафат»; Приведены результаты клинических испытаний гепатопротекторного препарата О, О-диметил-N-цитизинилфосфата;

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время актуальной задачей фармацевтической промышленности является исследования в области химии природных соединений с целью создания новых высокоэффективных лекарственных препаратов для нужд медицины, сельского хозяйства.

Главным этапом успешного решения этой проблемы является разработка современных методов выделения, идентификации и синтеза новых модифицированных природных соединений с потенциальной биологической активностью.

В химической модификации органических соединений и алкалоидов, наряду с классическими методами органической химии, широко используются также методы электрокаталитического восстановления и микроволнового облучения.                                                                        В настоящее время многие фосфорорганические соединения нашли  широкое применение в качестве эффективных лекарственных средств. Введение фосфорсодержащего фрагмента в молекулу природного  соединения может привести к созданию новых высокоэффективных биологически активных соединений. В связи с этим был синтезирован и изучен фосфорсодержащий производный на основе алкалоида цитизинаО, О-диметил-N-цитизинилфосфат («Цитафат»).

В данной диссертационной работе рассматривали получение фосфорпроизводных алкалоида цитизин протекающих по реакциям Тодда-Атертона и Кабачника-Филда.

Синтезированные аминофосфатные, амидофосфатные и фосфорсодержащие соли  цитизина прошли спектральные исследования и были получены результаты, которые приведены в разделе 4.

Большее внимание уделялось первому отечественному гепатопротекторному препарату «Цитафат». Лекарственный препарат «Цитафат» для лечения заболеваний печени, обладает не только гепатопротекторным действием, но и свойством  снижать сахар в крови, улучшать сердечно-сосудистую деятельность и антиоксидантной активностью. Препарат создан и синтезирован на базе инновационного научно-образовательного центра «Инновационные материалы и технологии» Карагандинского государственного технического университета. Гепатопротекторная активность нового препарата «Цитафат», по предварительным данным 2 проведенных клинических исследований, в 7-8 раз превышает самый сильный на сегодняшний день гепатопротектор – германский препарат эссенциале. Цитафат является экологически чистым продуктом. Создание нового метода в условиях микроволнового облучения является быстрая наработка препарата и сокращение времени процесса.

Преимуществами предлагаемого метода получения O, O–диметил–N–цитизинилфосфата в условиях микроволнового облучения являются:

– высокий выход целевого продукта (85%);                                        

– сокращения времени процесса синтеза (по прототипу(2) – 1ч, по предлагаемому способу – 5 мин);                                                        

–  увеличение скорости процесса в 18–20 раз.

Технический результат достигается за счет микроволнового облучения реакции О, О–диметилхлорфосфата с цитизином в присутствии триэтиламина с получением O, O–диметил–N–цитизинилфосфата. В настоящее время идет наработка лекарственного препарата по новому методу, который упрощает процесс  и повышает выход целевого продукта, также  в соответствии с решением Фармакологического комитета Республики Казахстан препарат "Цитафат" должен пройти  третью завершающую стадию клинических испытаний.

Изучено влияние О, О-диметил-N-цитизинилфосфата на процесс электровосстановления кислорода в различных концентрациях. В качестве метода оценки применена катодная вольтамперометрия на ртутно-пленочном электроде. В данном подходе определение антиоксидантной активности отражало количество активных форм кислорода, нейтрализованных антиоксидантом за определенное время. Результатом исследования является,  что водный раствор цитафата проявляет антиоксидантную активность.

На основании вышеизложенного материала можно сделать заключение о целесообразности дальнейшего направленного поиска новых производных алкалоида цитизина, обладающих лекарственным действием и имеющую возможность практического применения в медицине.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ  ИСТОЧНИКОВ

, ,   Синтетические трансформации алкалоида цитизина. – Караганда: Глассир, 2012 – 210с. Орехов алкалоидов.// Изд. 2. М.: АН СССР, 1955, 859 с. Юнусов . – Ташкент: ФАН, 1972.-270с. , // Растительные ресурсы.-1969. – Т.5. Вып.4. – С.572. Кнунянц энциклопедия. — М.: Советская энциклопедия, 1988,С. 83. 623 с. , // Научные труды ТашГУ имени «Химия растительные  веществ».-1969. – Т.5. Вып.341. – С.95-99. , // Химия природных соединений. - 1969. – Т.5. Вып.341. – С.95-99. // Фармация (НРБ). – 1972. -№3. –С.26. Племенков в химию природных соединений. — Казань, 2001. — 376 с. , Карцев химии природных соединений. — М.: ICSPF, 2009. — Т. 2. — ISBN 978-5-903078-13-4. , Сафронич анализ лекарственных растений: Учеб. пособие для фармацевтических вузов. — М., 1983. — 176 с. Tadeusz Aniszewski. Alkaloids — secrets of life. — Amsterdam: Elsevier, 2007. — 335 с. — ISBN 978-0-444-52736-3. Manfred Hesse. Alkaloids. Nature’s Curse or Blessing. — Wiley-VCH, 2002. — 414 с. — ISBN 978-3-906390-24-6. E. Fattorusso and O. Taglialatela-Scafati. Modern Alkaloids: Structure, Isolation, Synthesis and Biology. — Wiley-VCH, 2008. — 691 с. — ISBN 978-3-527-31521-5. Tadhg P. Begley. Encyclopedia of Chemical Biology. — Wiley, 2009. — 3188 с. — ISBN 978-0-471-75477-0. Paul M Dewick. Medicinal Natural Products. A Biosynthetic Approach. Second Edition. — Wiley, 2002. — 515 с. — ISBN 0471496405. Племенков в химию природных соединений. — Казань: 2001. — с. 255. Юнусов . – Ташкент: ФАН,1972-270с. , , Молчанова алкалоиды/2004/148.pdf. Цитизин из термопсиса//Chemfiles narod. ru. Омаров , строение и биологическая активность новых фосфор - и серосодержащих производных алкалоидов анабазина, цитизина и сальсолидина//Автореф. дис. канд. хим. наук. - Караганда. -1992. -25 с. . , . , Быйстро N-диалкоксифосфорилметильных производных цитизина и их внутренних солей в условиях реакции Кабачника-Филдса // Жур. общ. химии. - 1996. - Т.66. Вып.2. - С. 238-240. , , . , Абдува - хабов и антиферментная активность - диоксафосфоринанов. содержащих остаток сальсолина. сальсолидипа, цити­зина н декагидрохино. лина // Химия природ, соед. - 1996. - №4. - С. 572-575. , Янковский цитизина из растительного сырья сжиженным аммиаком//Узб. химич. журн.-1984-;№2.- С.29-31. , Сабирова  процесса экстракции цитизина//Узб. химич. журн.-1969-; №3.- С.54-56. Аубакирова , строение и биологическая активность по - лифункциональных производных алкалоида цитизина // Автореф. дисс. канд. хим. наук. - Караганда. -2001. -25 с. . . Турдыбеков 5-метил-1.3- тиазолиновых производи ых алкалоидов сальсолина. цишзина и анаоазина. // Материалы XII молодежной конф. по органической химии. - Иваново, 2009. - С.289-290. , , Исмаилов производные дикарбоновых кислот на основе анабазина, цити­зина и лунинина в качестве обратимых ингибиторов холинэстераз // Узб. хим. журнал. - 1990. - №2. - С. 121 -124. , , // Химия природ, соед. -2001. -№4. - С.306-308. . . . , Асла­нов Х. А. // Докл. АН УзССР. -1971.- №9. - С. 43-45. , , , 1 (производные цитизина, содержащие тройную связь // Химия гетероцикл, соединений. — 1971. - №5. — С. 655-656. , Тилябаев 3., , Абдувахабов анабазина и цитизина - обратимые ингибиторы холинэстераз // Химия природ, соед. - 1988. - №1. - С. 97-100. . , Кушмурадов 10.К. Алкалоиды хино - лизидннового ряда. - Москва: Наука. 1975. - С.68. Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов // Под ре­дакцией . - 2003. - Т.1. - С. 74-75. , , Садыков на осно­ве цитизина // Узб. хим. жу рнал. - 1969. - №4. - С.57-60. . , Докичев метод синтеза 1.3-ди(М-цитизинил)пропан-2-ола // Журн. орт. Химии. - 2009. - Т.45. - Вып.12. - С. 1879-1880. , Янковский цитизина из растительного сырья сжиженным аммиаком//Узб. химич. журн.-1984-;№2.- С.29-31. , Сабирова  процесса экстракции цитизина//Узб. химич. журн.-1969-; №3.- С.54-56. Общая органическая химия, пер. с англ., т. 5, М., 1983, с. 53-56. . Власова , строение и биологическая активность новых фосфорсодержащих соединений на основе некоторых алкалоидов// автореф. дисс…канд. хим. наук. – Караганда. -1997.-24с. , , Касенов фосфорилированных  производных цитизина и анабазина// Журнал общей химии. -1995.-Т.65,- С.877. , , Касенов производных цитизина  и их внутренних солей в условиях Кабачника-Филдса// Журнал общей химии. -1996.-Т.66,- С.238-240. , //Синтезы на основе цитизина. // Химия природных соединений-1969. – Т.5. Вып.4. – С.572. , Химия гидрофосфорильных соединений, М., 1983, с. 55-59. Фосфор. Основы химии, биохимии, технологии, пер. с англ., M., 1982, с. 344-80;         Hudson R., Green M., "Angew. Chem.", 1963, Bd 75, № 1, S. 47-56. Cox J., Ramsay О., "Chem. Rev.", 1964, v. 64, № 4, p. 317-52. Химия органических соединений фосфора, пер. с рум., М., 1972, с. 381-453. ,"Ж. общей химии", 1974, т. 44, в. 1, с. 108-11; , "Успехи химии", 1974, т. 43, в. 9, с. 1554-74. , Химия гидрофосфорильных соединений, М., 1983, с. 55-59. Фосфор. Основы химии, биохимии, технологии, пер. с англ., M., 1982, с. 344-80;         Hudson R., Green M., "Angew. Chem.", 1963, Bd 75, № 1, S. 47-56. Cox J., Ramsay О., "Chem. Rev.", 1964, v. 64, № 4, p. 317-52. Химия органических соединений фосфора, пер. с рум., М., 1972, с. 381-453. ,"Ж. общей химии", 1974, т. 44, в. 1, с. 108-11; , "Успехи химии", 1974, т. 43, в. 9, с. 1554-74. , Химия гидрофосфорильных соединений, М., 1983, с. 55-59. , //Новые производные цитизина. // Сообщение 5.// Узб. хим. журн. -1982. – Т.5. Вып.3. – С.63-64. , , Ионин лекарственные препараты (обзор)// Хим.-фарм. Журн.-1985.№6.- С.668-685. Цитафат - новое высокоэффективное гепатопротекторное средство: рекламный проспект. Караганда, 1991. 25 с. , , Фазылов 3-бензил-5-(4-нитрофенил)тиазол-2(3H)-тиона на основе  4-нитрофенилоксирана, бензиламина и сероуглерода//Химия гетероциклических соединений. 2009. Т. 45. № 4. С. 631-632. Avramchik О. A., Korotkova E. I., Plotnikov E. V., Lukina A. N., Karbainov Y. A. Antioxidant and electrochemical properties of calcium and lithium ascorbates // J. Pharm. Biomed. Anal. 2005. V.37. № Р.1149–1154 Avramchik О. A., Korotkova E. I., Plotnikov E. V., Lukina A. N., Karbainov Y. A. Antioxidant and electrochemical properties of calcium and lithium ascorbates // J. Pharm. Biomed. Anal. 2005. V.37. № Р.1149–1154 Цитафат - новое высокоэффективное гепатопротекторное средство: рекламный проспект. Караганда, 1991. 25 с. Номер патента:2156130; авторы:   (KZ); (KZ), Газалиев Арстан Мауленович (KZ); Патент РК //подана заявка на получение патента. URL: http://natural-sciences. ru/ru/article/ URL: http://natural-sciences. ru/ru/article/ Патент РК// оформлена в виде заявки на патент. Хрусталев и модификация промышленно востребованных азотсодержащих гетероциклических соединений в условиях микроволнового облучения//Караганда 2010. Хрусталев и модификация промышленно востребованных азотсодержащих гетероциклических соединений в условиях микроволнового облучения//Караганда 2010. Методичка НТУ «ХПИ». 1978 год, Харьков. Методические указания к лабораторным работам по органической химии. , ,   Синтетические трансформации алкалоида цитизина. – Караганда: Глассир, 2012 – 142-143с. URL: http://natural-sciences. ru/ru/article/ URL: http://natural-sciences. ru/ru/article/ URL: http://natural-sciences. ru/ru/article/ Korotkova E. I., Karbainov Y. A., Avramchik O. A. Investigation of antioxidant and catalytic properties of some biologically active substances by voltammetry // Anal. Bioanal. Chem. 2003. V.375. №3. Р.465-468. , , Исаева и антиоксидантная активность О, О-диметил-N-цитизинилфосфат//Успехи современного естествознания.–2015.–№11-1.–С.44-47;