Синтез O, O-диметил-N-цитизинилфосфата (I).
В колбу помещают смесь 2,86 г (0,026 моль) диметилфосфита и 15,5 мл (0,16 моль) четыреххлористого углерода в 100 мл бензола и при перемешивании прикапывают к ней смесь 5 г (0,026 моль) цитизина и 2,63 г (0,026 моль) тризтиламина в 230 мл сухого бензола с такой скоростью, чтобы температура раствора не превышала 20oC.
После окончания прикапывания реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Выпавшие кристаллы солянокислоготриэтиламина отфильтровывают, растворитель отгоняют на вакуумном испарителе. Получают 5,64 г (выход 72,5% от теоретического) кристаллического вещества (перекристаллизация из бензола) с температурой плавления Tпл. 158-159oC.
Посуда для синтеза:
Колба круглодонная 2 шт. – 250мл; Пипетки 2 шт. – 2мл; Посуда для охлаждения; Стеклянная палочка – 1; Воронка Шотта – 1; Переходник 29/14 – 2.Оборудование:
Магнитная мешалка; Роторный испаритель.Химические реактивы:
Цитизин; Диметилфосфит ; Триэтиламин; Четыреххлористый углерод; Бензол.Описание работы: В круглодонной колбе растворяют на магнитной мешалке 5г цитизина в 230мл бензола при добавлении 3,6 мл триэтиламина. По мере растворения прикапывают смесь 2,4 мл димелфосфита, 15,5 мл четыреххлористого углерода в 100 мл бензола. После окончания прикапывания реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Выпавшие кристаллы солянокислоготриэтиламина отфильтровывают, растворитель отгоняют на вакуумном испарителе.
ТСХ №1
Синтез №1
Цитизин + бензол + ТЭА – 9:00– 9:30;
Охлаждение – 9:30 – 9:33;
ДМХФ + бензол+ ССl4 – 9:33–10:05;
6 часов перемешивания;
Фильтрация с помощью воронки Шотта;
Отгонка растворителя на роторном испарителе;
Выход продукта:m(продукта) – 6,54г
Синтез №2 ТСХ №2
Цитизин + бензол + ТЭА – 9:00– 9:30;
Охлаждение – 9:30 – 9:33;
ДМХФ + бензол+ ССl4 – 9:33–10:05;
6 часов перемешивания;
Фильтрация с помощью воронки Шотта;
Отгонка растворителя на роторном испарителе;
Выход продукта:m(продукта) – 6,32г
Синтез №3 ТСХ №3
Цитизин + бензол + ТЭА – 9:00– 9:30;
Охлаждение – 9:30 – 9:33;
ДМХФ + бензол+ ССl4 – 9:33–10:05;
6 часов перемешивания;
Фильтрация с помощью воронки Шотта;
Отгонка растворителя на роторном испарителе;
Выход продукта:m(продукта) – 6,56г
Недостатками данного метода являются:
1.Использование в процессе получения O, O-диметил-N-цитизинилфосфата (I) токсических реагентов: четыреххлористый углерод (гепатотропный яд) и триэтиламина (токсическое вещество) и бензол (канцерогенное вещество);
2. Длительность процесса – 6 ч;
3. Относительно небольшой выход – 72,5%.
Индивидуальность и строение соединения (I) подтверждены данными ТСХ, ВЭЖХ и ЯМР1Н-спектроскопии и масс-спектрометрии (в разделе 4).
Методика №2 [69]
Целью нового метода синтеза лекарственного препарата является упрощение процесса и повышения выхода целевого продукта.
О, О-диметилхлор-фосфата с цитизином в присутствии триэтиламина с получением O, O-диметил-N-цитизинилфосфата, описываемым формулой (I):
Синтез улучшенного способа получения соединения I осуществляют по следующей схеме:
Соединение (I) получают взаимодействием диоксановых растворов диметилхлор-фосфата с цитизином в присутствии триэтиламина, используемого в качестве акцептора для выделяющегося в результате реакции хлороводорода. Способ включает перемешивание растворов при прикапываниидиметилхлорфосфата в смесь цитизина и триэтиламина охлаждении (+5ч10оС) в течение 15 мин, затем перемешивают при комнатной температуре 1 ч, выпавший осадок гидрохлорида триэтиламина отфильтровывают, промывают два раза (по 10 мл) диоксаном. Из фильтрата отгоняют растворитель под вакуумом, остаток пропускают через колонку с силикагелем и получают соединение I в виде белого порошка.
Пример. В колбу помещают смесь 2 г (0,0105 моль) цитизина и 1,11 г (0,011 моль) тризтиламина в 60 мл сухого диоксана и при перемешивании и охлаждении (+5ч10оС) в течение 15 мин прикапывают к ней 1,73 г (0,012 моль) диметилхлорфосфата. После окончания прикапывания реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часов. Выпавшие кристаллы солянокислого триэтиламина отфильтровывают, промывают два раза сухим диоксаном, растворитель из фильтрата отгоняют на вакуумном испарителе. После удаления растворителя продукт хроматографируют на колонке с силикагелем марки КСК, элюент – хлороформ. Выход целевого продукта I составляет 2,65 г (85% от теор.) с т. пл. 157-159oC. Индивидуальность и строение соединения (I) подтверждены данными ТСХ, ВЭЖХ и ЯМР1Н-спектроскопии и масс-спектрометрии(в разделе 4).
Посуда для синтеза:
1. Колба круглодонная 2 шт. – 250мл;
2. Пипетки 2 шт. – 2мл;
3. Посуда для охлаждения;
4. Стеклянная палочка – 1;
5. Воронка Шотта – 1;
6.Переходник 29/14 – 2.
Оборудование:
1. Магнитная мешалка;
2. Роторный испаритель.
Химические реактивы:
1. Цитизин;
2. Диметилхлорфосфат ;
3. Триэтиламин;
4. Диоксан.
Описание работы: В круглодонной колбе растворяют на магнитной мешалке 5г цитизина в 230мл бензола при добавлении 3,6 мл триэтиламина. По мере растворения прикапывают смесь 2,4 мл димелфосфита, 15,5 мл четыреххлористого углерода в 100 мл бензола. После окончания прикапывания реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Выпавшие кристаллы солянокислоготриэтиламина отфильтровывают, растворитель отгоняют на вакуумном испарителе.
Синтез №1 ТСХ №1
Цитизин + диоксан – 9:00 – 9:10;
ТЭА – 9:10 – 9:20;
Охлаждение – 9:20 – 9:23;
ДМХФ – 9:23– 9:38;
1час перемешивания;
Фильтрация с помощью воронки Шотта;
Отгонка растворителя на роторном испарителе;
m(продукта)- 3,01г
Синтез №2 ТСХ №2
Цитизин + диоксан – 9:00 – 9:10;
ТЭА – 9:10 – 9:20;
Охлаждение – 9:20 – 9:23;
ДМХФ – 9:23– 9:38;
1час перемешивания;
ТСХ;
Фильтрация с помощью воронки Шотта;
Отгонка растворителя на роторном испарителе;
m(продукта)- 3,10г
Синтез №3 ТСХ №3
Цитизин + диоксан – 9:00 – 9:10;
ТЭА – 9:10 – 9:20;
Охлаждение – 9:20 – 9:23;
ДМХФ – 9:23– 9:38;
1час перемешивания;
ТСХ;
Фильтрация с помощью воронки Шотта;
Отгонка растворителя на роторном испарителе;
m(продукта)- 3,08г
Синтез №4 ТСХ №4
Цитизин + диоксан – 9:00 – 9:10;
ТЭА – 9:10 – 9:20;
Охлаждение – 9:20 – 9:23;
ДМХФ – 9:23– 9:38;
1час перемешивания;
ТСХ;
Фильтрация с помощью воронки Шотта;
Отгонка растворителя на роторном испарителе;
m(продукта)- 3,05г
Новый метод синтеза обладает следующими преимуществами:
- экологическая чистота, которая достигается отсутствием применения высокотоксичных органических соединений, что является одним из принципов «зеленой» химии.
- высокий выход целевого продукта (по прототипу – 72,5%, по предлагаемому способу – 85%)
- сокращения времени процесса синтеза (по прототипу – 6ч, по предлагаемому способу – 1ч).
3.7 Синтез О, О-диметил-N-цитинизилфосфата в условиях МВА [70]
Методика проведения синтеза в условиях микроволновой активации:
Новый метод получения О, О-диметил-N-цитизинилфосфата основан в условиях микроволновой активации. Органический синтез в условиях микроволнового облучения является одним из самых актуальных и востребованных направлений в органической химии.
Микроволновое диэлектрическое нагревание зависит от возможности специфических материалов поглощать микроволновую энергию и конвертировать её в тепло. Микроволновое излучение – это электромагнитное излучение, которое содержит как магнитную, так и электрическую компоненты. Для большинства практически значимых микроволновых синтезов электрическая компонента электромагнитного поля более важна для взаимодействие волна – материал [71].
Электрический компонент электромагнитного поля является причиной нагрева по трем известным механизмам: ионной проводимости, дипольной поляризации, межповерхностного взаимодействия. Фактором, определяющим возможность преобразования микроволнового излучения в тепловую энергию, является наличие дипольного момента в облучаемой молекуле. Фундаментальный механизм микроволнового нагревания включает колебания полярной молекулы или иона, возникающие в переменном электромагнитном поле. Частота этих колебаний зависит от частоты электромагнитного поля и может достигать 1 миллиарда раз в секунду. Таким образом, электромагнитные колебания приводят к механическому трению между частицами, что в свою очередь приводит к образованию тепловой энергии [72].
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 |
