Синтез, строение и антиоксидантная активность фосфорсодержащих производных алкалоида цитизина Магистерская диссертация (стр. 2 )

Терапевтический эффект фосфорсодержащих лекарственных препаратов связан с самыми разнообразными функциями клетки: механической, осмотической и транспортной, а также действием гормонов, обезвреживанием токсических продуктов обмена веществ и выведением из организма конечных метаболитов.

Алкалоид цитизин  на протяжении многих десятилетий является одним из самых перспективных в плане возможной модификации и создания на его основе новых биологически активных веществ. Химическая модификация алкалоида цитизина обладает большими и не раскрытыми потенциальными перспективами. До настоящего времени привлекает усиленное внимание многочисленных исследователей, как на территории  страны, так и за рубежом, что отражается в ежегодно увеличивающихся публикациях в международных высокорейтинговых журналах (Tetrahedron, JournalofMolecularStructure, ActaCrystallographica, Химия природных соединений, Химия гетероцикличсеких соединений, Известия РАН и многих других). 

В настоящее время вопросами изучения химических свойств и трансформации цитизина занимаются многие научные центры Казахстана («Институт органического синтеза и углехимии РК), России («Институт органической химии Уфимского научного центра РАН», «Институт органической химии им. СО РАН», «Институт органической химии им. РАН», «Исследовательский институт химического разнообразия», АО «ИнтерБиоСкрин»), Узбекистана («Институт химии растительных веществ им. академика АН РУз.», «Институт биоорганической химии им. академика АН РУз.»), Украины («Институт биоорганической химии и нефтехимии НАН Украины», «Киевский национальный университет им. Тараса Шевченко»), из зарубежных исследовательских научных центров, занимающихся алкалоидом цитизином следует отметить Польский Университет им. A. Mickiewicz (г. Познань), лаборатория молекулярной и сероорганической химии французского ENSICAEN-Университета (г. Кан), итальянский департамент фармацевтических наук Университета Генуи (г. Генуя)[ 1].                        Следует отметить, что среди различных производных цитизина постоянно обнаруживаются соединения с другими, не характерными для него самого, видами биологической активности (спазмолитической, антиаритмической, гепатопротекторной, анальгетической, холинэргической, инсектицидной, антиоксидантной и др.), что привлекает внимание и побуждает к выполнению синтезов и изучению его новых производных. Малые дозы цитизина сильно возбуждают дыхание и повышают кровяное давление. В виде 1,5%-ного водного раствора (Цититон) алкалоид используется в медицине в случаях асфиксии и при интоксикации. В настоящее время известно более 1000 производных цитизина различного строения, описаны методы их синтеза и исследована фармакологическая активность. 

Учеными Института органического синтеза и углехимии МОН РК установлены высокие гепатозащитные свойства ряда его фосфорсодержащих производных. В связи с этим синтез и поиск новых производных цитизина с гепатопротекторной активностью, представляет большой теоретический и практический интерес. В настоящее время активно продолжаются поиски новых биологически активных соединений на основе алкалоида цитизина.

Цель работы заключается в поиске и разработке синтеза фосфорсодержащих производных алкалоида цитизин, в изучении строения, реакционной способности и механизма их образования, установлении условий протекания реакций, а также проведении исследований антиоксидантной активности синтезируемых соединений.

Основные  задачи:

Создание банка модельных соединений, прогнозирование их биологических свойств с использованием логико-комбинаторных методов на основе банка по субстанциям лекарственных средств и биологически – активных веществ; Сбор материалов для изучения свойств алкалоида цитизина; Осуществление  синтезов фосфорсодержащих  производных алкалоида цитизин; Проведение работ по изучению свойств полученных веществ. Научная новизна:

Синтезирование фосфорорганических соединений на основе  алкалоида цитизин по реакциям Тодда-Атертона и Кабачника-Филдса; Подготовка препарата для проведения 3 фазы клинических испытаний; Разработаны оптимальные условия для получения отечественного препарата «Цитафат» в условиях микроволновой активации; Изучена антиоксидантная активность полученного биологически активного вещества на вольтамперометрическом комплексе.

Практическое значение работы состоит в установлении возможности обоснованного биопрогнозирования для осуществления направленной модификации структуры известных природных биоактивных соединений, в получении новых производных алкалоида цитизина, для развития тонкого органического синтеза, так и для практического осуществления на­правленного синтеза соединений с заранее заданной структурой. Результаты интерпретаций спектроскопи­ческих и рентгеноструктурных характеристик полученных новых соединений могут быть использованы для решения структурных особенностей производ­ных алкалоида цитизина. Разработана новая методика получения О, О-диметил-N-цитизинилфосфата в условиях микроволнового излучения.

Публикации. По теме диссертации опубликована 1 статья в журнале «Молодой ученый», подана заявка на патент РК.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, основной части состоящей из литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, заключения, списка использованных источников.

Глава 1. Литературный обзор

Алкалоид. Общая характеристика алкалоидов

Под алкалоидами понимают группу азотсодержащих органических соединений природного происхождения преимущественно гетероциклических, большинство из которых обладает свойствами слабого основания[2], к ним также причисляются некоторые биогенетические связанные с основными алкалоидами нейтральные и даже слабокислотные соединения. Аминокислоты, нуклеотиды, аминосахара и их полимеры к алкалоидам не относятся[2].        В начале прошлого столетия (1806), когда были открыты первые растительные основания, алкалоидами называли вообще все органиче­ские вещества, имеющие основной характер. После открытия синтетиче­ских органических оснований (1848) под алкалоидами стали подразуме­вать только те основные вещества, которые были выделены из раститель­ного организма. В настоящее время выделение алкалоидов в отдельную группу весьма целесообразно уже по одному тому, что строение большин­ства из них еще неизвестно и невозможно, поэтому включить их в общую систему органических соединений [3].

Помимо углерода, водорода и азота в молекулы алкалоидов могут входить атомы серы, реже хлора, брома или фосфора [4]. Многие алкалоиды обладают выраженной физиологической активностью. Многие алкалоиды в малых дозах оказывают лечебное действие, а в больших количествах ядовиты. Алкалоиды различны по своему физиологическому действию: одни из них угнетают или возбуждают нервную систему, другие парализуют нервные окончания, расширяют или суживают сосуды, третьи обладают обезболивающим действием[5].

Граница между алкалоидами и другими азотсодержащими природными соединениями различными авторами проводится по-разному. Иногда считается, что природные соединения, содержащие азот в экзоциклической позиции относятся к биогенным аминам, но не к алкалоидам.

Алкалоиды, молекулы которых содержат атомы кислорода при стандартных условиях, как правило представляют собой бесцветные кристаллы. Алкалоиды, молекулы которых не содержат атомов кислорода, чаще всего являются летучими бесцветными маслянистыми жидкостями [6]. Как правило, алкалоиды плохо растворимы в воде, но хорошо растворимы во многих органических растворителях. Соли алкалоидов, как правило, хорошо растворимы в воде и спиртах и плохо растворимы в большинстве органических растворителей, хотя известны соли, плохо растворимые в воде и хорошо растворимые в органических растворителях. Большинство алкалоидов имеет горький вкус. Предполагается, что таким образом естественный отбор защитил животных от вырабатываемых растениями алкалоидов, многие из которых сильно ядовиты. [7] Структурные особенности алкалоидов таковы, что они могут быть ис­пользованы в качестве синтонов для получения на их основе новых фармако­логически активных веществ. Немаловажным фактором является при этом изучение взаимосвязи между строением и биологической активностью их производных.

В настоящем кратком обзоре, связанном с задачей исследования, приведены некоторые данные по химии и биологическим свойствам выбранных нами в качестве объектов исследования алкалоидов и их фосфорилированных производных. Следует отметить, что все изучаемые алкалоиды являются промышленно доступными, возобновляемыми веществами и выпускаются (выпускались), кроме алкалоида хинина, на АО «Химфарм» в г. Шымкенте [8]. Алкалоиды часто классифицируются на основе их химического строения [2]. Например, эти алкалоиды, которые содержат кольцевую систему, называемую индол известны как индольных алкалоидов. Исходя из этого, основными классами алкалоидов являются пирролидины, пиридины, тропаны, pyrrolizidines, изохинолины, индолы, хинолины, и терпеноиды и стероиды. Кроме того, алкалоиды могут быть классифицированы в соответствии с биологической системой, в которой они происходят[3].

Специальные методы были разработаны для выделения коммерчески полезные алкалоиды. В большинстве случаев, растительной ткани обрабатывают, чтобы получить водные растворы алкалоидов. Алкалоиды затем извлекают из раствора путем процесса, называемого экстракции, который включает растворение некоторые компоненты смеси с реагентами. А. должны быть отделены и очищены из смеси. Хроматография может быть использована, чтобы воспользоваться различными степенями адсорбции различных алкалоидов на твердом материале. Алкалоиды в кристаллической форме, могут быть получены с использованием определенных растворителей.

Строение и биологическая активность алкалоида цитизина [9]

Цитизин, алкалоид хинолизидинового ряда, впервые выделен в 1862 г. из семян ракитника (Cytisislaburnum) и семян термопсиса (Thermopsislanceolata) икоторый был открыт Скотт-Грейем [9]. Его правильная молекулярная формула С11Н14N2O определена только в 1890 г. В совершенно чистом виде его получили Гуземан и Мармэ в 1865 г. Содержание цитизина в растительном сырье колеблется от 1,03% (в Ulexeuropaeus)до 3% (вSophoratomentosa). Широко распространенный термопсис ланцетный (Thermopsislanceolata) содержит цитизин, анагирин, пахикарпин, термопсин и некоторые другие алкалоиды – производные пиридина [10]. Цитизин применяется в медицине, как стимулятор дыхания и кровообращения. Находит применение и само растение (настои, сухие экстракты) [4]. Название цитизина поIUPAC – (1R,5S)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]-диазо­цин-8-он. Цитизин содержит в своей структуре системы сопряженных двойных связей, вторичную аминогруппу, амидную функцию, являющихся фрагмен­тами объемной молекулы и обуславливающих способность алкалоида к раз­личным химическим превращениям.