Оптимизация выбора лекарственных средств для диагностики, терапии и профилактики пиелонефрита с учетом сопутствующих заболеваний (стр. 1 )

На правах рукописи

УДК 615.2.03.

Оптимизация выбора лекарственных средств для диагностики, терапии и профилактики пиелонефрита с учетом сопутствующих заболеваний

14.03.06. – Фармакология, клиническая фармакология

14.01.23. - Урология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва - 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты

Член – корреспондент РАМН, доктор медицинских наук,

профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится 2010 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.01 при Российском государственном медицинском университете по адресу Москва, ул. Островитянова,.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета по адресу Москва, ул. Островитянова,.

Автореферат разослан

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.072.01

доктор медицинских наук, профессор

Актуальность

До настоящего времени лечение пиелонефрита остается одной из основных проблем урологии. По данным ряда исследователей острый пиелонефрит диагностируется у 8-12% больных в урологическом стационаре [, 2002, , 2003]. В России ежегодно регистрируется около миллиона новых случаев пиелонефрита, при этом большая часть больных - женщины молодого и среднего возраста [, 2007.].

Пиелонефрит, особенно его обструктивные формы, сопровождается утратой трудоспособности и значительным негативным влиянием на качество жизни больных. Лечение острого необструктивного пиелонефрита, как правило, ограничивается консервативными методами. При лечении обструктивных форм пиелонефрита на первое место выступают оперативные вмешательства, направленные на устранение обструкции и восстановление пассажа мочи, а последующая консервативная терапия, в ряде клинических ситуаций позволяет предотвратить повторные оперативные вмешательства [, 2002; , 2007].

Поэтому особое внимание заслуживают медикаментозные методы лечения больных различными формами пиелонефрита. Требуется совершенствование существующих в настоящее время стандартов и рекомендаций по лечению больных пиелонефритом в сочетании с тяжелыми заболеваниями, влияющими на фармакокинетику лекарственных препаратов или снижающими иммунологическую реактивность организма – почечной недостаточностью, рецидивирующим нефролитиазом, декомпенсированным сахарным диабетом, ВИЧ-инфекцией. Мнения исследователей о лечении пиелонефрита при данных состояниях разноречивы [, 2004; Naber K. G., Bishop M. C. et al, 2007; , 2008.], поэтому совершенствование и оптимизация терапии осложненных форм пиелонефрита остается актуальной задачей.

Одним из важных вопросов в области здравоохранения является контроль бюджетных затрат на оказание медицинской помощи. В связи с этим, наряду с клиническими методами исследований, фармакоэкономический анализ является важным инструментом в выборе медицинских технологий и/или лекарственных средств [, 2008]. Проведенные исследования по фармакоэкономическому обоснованию методов лечения при отдельных урологических заболеваниях [, 2006] не затрагивают проблем терапии пиелонефрита, осложненного сопутствующими заболеваниями.

В дифференциальной диагностике обструктивных и необструктивных форм пиелонефрита важную роль играют рентгенологические методы исследования с применение рентгеноконтрастных средств. Оптимизация выбора и распределения их занимает одно из ведущих мест при решении вопроса рационального использования лекарственных средств. В то же время литературные сведения о подобной проблеме ограничены, что свидетельствует о необходимости проведения дальнейших исследований.

Острый обструктивный пиелонефрит достаточно часто является осложнением оперативных вмешательств на органах мочеполовой системы, в связи с чем одним из основных путей снижения заболеваемости пиелонефритом является антибактериальная профилактика. В современных публикациях по этой тематике прослеживается выраженная тенденция к широкому назначению высокоэффективных и дорогостоящих антибактериальных препаратов. Авторы обосновывают это ростом резистентности микрофлоры, а также значительными материальными затратами на повторные курсы антибактериальной терапии в лечении осложнений [, 2006; Ramakrishnan K, Scheid D. C., 2005.]. Однако на наш взгляд это может приводить к прогрессирующему росту резистентных штаммов микрофлоры и созданию неблагоприятной эпидемиологической обстановки. Необходимость исследования эффективности антибактериальной профилактики нерезервными антибактериальными препаратами является актуальной задачей настоящего исследования, позволяющего оптимизировать выбор антибактериального препарата в зависимости от состояния больного и вида оперативного вмешательства.

Дополнительным резервом повышения эффективности профилактики обострений хронического пиелонефрита является метафилактика нефролитиаза. В настоящее время является доказанным тот факт, что обострения хронического пиелонефрита напрямую связаны с нарушениями уродинамики верхних мочевых путей, которые у больных с мочекаменной болезнью обусловлены рецидивами нефролитиаза [, 1987]. В нашей работе мы затрагиваем наиболее тяжелую форму мочекаменной болезни – фосфатный нефролитиаз. При данной патологии остаются недостаточно изученными вопросы поражения костной системы, наблюдаемое у больных с рецидивирующими формами нефролитиаза, что обусловило актуальность проведения данного исследования с использованием фармакологических препаратов, корректирующих костный метаболизм.

Цель исследования

Оптимизация лекарственной терапии, диагностики и профилактики пиелонефрита на фоне сопутствующей эндокринной и иммунодефицитной патологии с учетом результатов фармакоэкономического анализа.

Задачи исследования

1. Провести многофакторный клинико-экономический анализ (ABC, VEN, частотный анализ) практики стационарного лечения больных различными формами пиелонефрита (острого необструктивного, острого обструктивного, обострения хронического, а также обострения хронического пиелонефрита на фоне предсуществующей хронической почечной недостаточности).

2. Провести сравнительный анализ распространенности и антибиотикорезистентности основных уропатогенов на базе городской клинической урологической больницы №47 Департамента здравоохранения города Москвы и лечебно-профилактических учреждений РФ за годы.

3. Разработать рекомендации по ведению больных различными формами пиелонефрита (острого необструктивного, острого обструктивного, обострения хронического) на фоне сопутствующей иммунодефицитной и эндокринной патологии на основании результатов проведенных клинических исследований и фармакоэкономического анализа.

4. Провести клинико-экономический анализ и разработать пути оптимизации применения рентгеноконтрастных средств в урологической практике.

5. Выполнить сравнительное клинико-экономическое исследование эффективности различных схем антибактериальной профилактики при эндоскопических урологических вмешательствах – перкутанной нефролитолапаксии, контактной уретеролитотрипсии, трансуретральной аденомэктомии, трансуретральной резекции мочевого пузыря - с обоснованием оптимальных режимов в зависимости от вида и объема оперативного вмешательства.

6. Провести исследование минеральной плотности костной ткани у больных рецидивирующим фосфатным нефролитиазом. Разработать методы и этапность фармакологической профилактики и метафилактики рецидивирующего фосфатного нефролитиаза.

7. Провести клинический анализ существующих методов терапии острых урологических заболеваний у ВИЧ-инфицированных пациентов на базе городской клинической урологической больницы №47 Департамента здравоохранения города Москвы за годы с разработкой и внедрением в клиническую практику оптимальных режимов фармакотерапии пиелонефрита у данной категории пациентов.

Связь с планом научных исследований

Работа выполнена по плану научно-исследовательских работ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Научная новизна

1. На основании результатов впервые проведенного в РФ клинико-экономического анализа стационарного лечения различных форм пиелонефрита установлена средняя стоимость и трудозатраты на стационарное лечение больных различными формами пиелонефрита (острым необструктивным, острым обструктивным, обострением хронического, а также обострением хронического пиелонефрита на фоне предсуществующей хронической почечной недостаточности).

2. На основании результатов впервые в РФ проведенного клинико-экономического анализа применения рентгеноконтрастных средств в урологической практике, установлено место данной группы лекарственных препаратов в структуре финансовых затрат при диагностике и терапии больных различными формами пиелонефрита (острым необструктивным, острым обструктивным, обострением хронического, а также обострением хронического пиелонефрита на фоне предсуществующей хронической почечной недостаточности).

3. Изучено состояние костной системы у больных рецидивирующим фосфатным нефролитиазом с разработкой метода его профилактики и метафилактики путем фармакологического воздействия на костный метаболизм.

4. Впервые в РФ проведен анализ структуры урологической заболеваемости ВИЧ-инфицированных пациентов с разработкой оптимальных режимов медикаментозной терапии пиелонефрита у данной категории больных.

5. Проведенные фармакоэкономические исследования позволили оптимизировать материальные затраты при стационарном лечении больных пиелонефритом с учетом сопутствующих заболеваний.

6. Изучены и обоснованы режимы антибактериальной профилактики при проведении эндоскопических урологических операций - перкутанной нефролитолапаксии, контактной уретеролитотрипсии, трансуретральной аденомэктомии, трансуретральной резекции мочевого пузыря.

Практическая значимость

1. При оценке состояния антибиотикорезистентности основных возбудителей пиелонефрита за период гг. отмечен рост числа штаммов E. coli, резистентных к аминопенициллинам, цефалоспоринам II-IV поколений, фторхинолонам II-III поколений; штаммов P. aerugenosa, Klebsiella spp., резистентных к цефалоспоринам II-IV поколений, карбапенемам, фторхинолонам II-III поколений; штаммов Staphylococcus spp., резистентных к метициллину, ципрофлоксацину; штаммов Enterococcus spp., резистентных с аминопенициллинам, что имеет принципиальное значение для повышения эффективности эмпирической терапии.

2. Разработаны и внедрены в клиническую практику оптимальные режимы эмпирической фармакотерапии различных форм пиелонефрита, в том числе при сопутствующей патологии – хронической почечной недостаточности, рецидивирующем нефролитиазе, декомпенсированном сахарном диабете, ВИЧ-инфекции (методические рекомендации «Эмпирическая терапия пиелонефрита», утвержденные приказом Департамента здравоохранения г. Москвы, приказ №22).

3. Изучены и внедрены в клиническую практику оптимальные режимы антибактериальной профилактики при проведении эндоскопических оперативных вмешательствах на органах мочеполовой системы (перкутанной нефролитолапаксии – ципрофлоксацин 200 мг в\в 2 раза\сут 7 дней; контактной уретеролитотрипсии, трансуретральной аденомэктомии, трансуретральной резекции мочевого пузыря – цефотаксим 1,0 г 2 раза\сут 3-5 дней).

4. Разработан и внедрен в клиническую практику метод фармакологической коррекции костного метаболизма при рецидивирующем фосфатном нефролитиазе с использованием антирезорбтивных препаратов (алендронат), что позволяет наряду с торможением прогрессирования ренальной остеодистрофии замедлить рецидивирование фосфатного нефролитиаза.

Положения, выносимые на защиту

1. При проведении стартовой эмпирической терапии пиелонефрита парентеральные цефалоспорины III поколения (цефотаксим и цефтриаксон) и препараты с антисинегнойной активностью (ципрофлоксацин, цефтазидим, цефоперазон) имеют сравнимую экономическую эффективность. Однако, использование с этой целью антибактериальных препаратов, имеющих антисинегнойную активность, нецелесообразно из-за риска селекции полирезистентных штаммов.

2. Доля трудозатрат на проведение открытого оперативного вмешательства в среднем не превышает 29,7% от общих трудозатрат на лечение больных гнойно-деструктивными формами пиелонефрита, что делает экономически нецелесообразной консервативную терапию этой категории больных посредством назначения высоких доз антибактериальных препаратов резерва (цефтазидима, цефепима, имипенема/циластатитна, меропенема, дорипенема).

3. Использование результатов фармакоэкономического анализа (выбор в качестве базовых препаратов цефотаксима и цефтриаксона; скорейшее проведение оперативных вмешательств при подозрении на деструктивный характер поражения почки; использование ионных вместо неионных рентгеноконтрастных средств для исследований, не требующих внутрисосудистого введения препарата; ограничение профилактического назначения низкомолекуляных гепаринов; отказ от применения спазмолитиков при необструктивных формах пиелонефрита; нормирование общих и биохимических анализов крови; соблюдения медико-экономических стандартов (приказ Департамента здравоохранения г. Москвы № 000 от 1998 г.) в части, регламентирующей длительность стационарного лечения) в организации стационарной помощи пациентам с пиелонефритом позволили достигнуть экономии средств на 8,5% в год.

4. При проведении стартовой эмпирической терапии пиелонефрита у ВИЧ-инфицированных пациентов целесообразно применение препаратов группы фторхинолонов II поколения в сочетании с метронидазолом, что позволяет достичь ремиссии заболевания у 88,6% больных.

5. Фосфатный нефролитиаз в сочетании с фосфатурией (≥35,5 ммоль/сут) сопровождается высоким риском поражения костной системы, что диктует необходимость исследования минеральной плотности костной ткани у данной категории больных, а при выявлении признаков остеодистрофии (минеральная плотность костной ткани ≥-1 по Т критерию) целесообразно назначение алендроната (доза 70 мг 1 раз/нед), снижающего не только активность костной резорбции, но и уровень фосфатурии у этих пациентов.

Внедрение результатов исследования в клиническую практику

Разработаны и внедрены в клиническую практику методические рекомендации по эмпирической фармакотерапии пиелонефрита, в том числе с учетом тяжелой сопутствующей патологии – хронической почечной недостаточности, рецидивирующего нефролитиаза, декомпенсированного сахарного диабета, ВИЧ-инфекции.

Разработанные схемы терапии и профилактики пиелонефрита внедрены в клиническую практику городской клинической урологической больницы №47 Департамента здравоохранения города Москвы, Федерального государственного учреждения «Научно-исследовательский институт урологии Росмедтехнологий».

Результаты фармакоэкономического анализа используются при составлении плана закупок лекарственных средств и расходных материалов в городской клинической урологической больнице №47 Департамента здравоохранения г. Москвы.

Внедрение в учебный процесс

Разработан и внедрен курс лекционных занятий по антибактериальной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы и по антибактериальной профилактике при проведении оперативных вмешательств на органах мочеполовой системы для врачей ГКУБ№47 и НИИ урологии Росмедтехнологий (постдипломное образование).

Издано учебное пособие (написано 7 глав) для системы послевузовского профессионального образования врачей «Клинические рекомендации. Урология.» под ред. . Москва. ГЭОТАР-Медиа. 20с.

Предложенный фармакоэкомический анализ антибактериальной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы, а также схемы терапии и профилактики пиелонефрита на фоне сопутствующих заболевания включены в теоретический курс фармакологии для студентов (3-5 курс) лечебного отделения медико-биологического факультета на кафедре молекулярной фармакологии и радиобиологии МБФ ВПО ГОУ РГМУ Росздрава.

Апробация

Основные положения работы доложены на:

заседании Московского общества урологов №1октября 2008 года;

IV Всероссийском конгрессе «Мужское здоровье». Москва 12-14 ноября 2008 года;

Российской научной конференции с международным участием «Фундаментальные исследования в уронефрологии». Саратов 14-16 мая 2009 года;

пленуме правления Российского общества урологов. Нижний Новгород. 16-18 сентября 2009 года;

II Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням. Москва. 29-31 марта 2010 года.

VIII научно-практической конференции «Внутрибольничные инфекции в стационарах различного профиля, профилактика, лечение осложнений». Москва 7-8 апреля 2010 года;

объединенной научно-практической конференции коллектива кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии РГМУ, сотрудников научно-исследовательской лаборатории молекулярной фармакологии РГМУ и сотрудников ГКУБ№47 28 января 2010 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 28 научных работ, из них главы в 2 монографиях, 11 публикаций в рецензируемых изданиях ВАК РФ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 234 страницах машинописного текста, состоит из введения, 10 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 90 отечественных и 85 зарубежных источника литературы, приложения. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 8 рисунками.

Общая характеристика исследования

Проведен многофакторный клинико-экономический анализ стационарного лечения больных с различными формами пиелонефрита и выявлены резервы повышения клинической и экономической эффективности диагностики, лечения и профилактики пиелонефрита. После чего были проведены дополнительные клинические и клинико-экономические исследования, позволившие разрешить некоторые частные вопросы. Особое внимание обращено на сопутствующие заболевания, сильно затрудняющие выбор лекарственных средств для лечения пиелонефрита - почечная недостаточность, ВИЧ-инфекция, сахарный диабет, рецидивирующий нефролитиаз.

В результате всестороннего анализа полученных данных были сформулированы рекомендации по оптимизации выбора лекарственных средств для диагностики, лечения и профилактики пиелонефрита, в том числе и в условиях сопутствующей почечной недостаточности, ВИЧ-инфекции, сахарного диабета, рецидивирующего нефролитиаза.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Сводные данные по числу включенных в исследования больных

Таблица 1

Сводные данные по числу включенных в исследования больных

Исследование	Число включенных пациентов
Клинико-экономическое исследование стационарного лечения пиелонефрита	204
Клинико-экономическое исследование рентгеноконтрастных средств в урологической практике	705
Клинико-экономическое исследование антибактериальной профилактики при проведении эндоскопических оперативных вмешательств в урологии	297
Исследование распространенности и антибиотикорезистентности основных возбудителей пиелонефрита	902
Анализ урологической заболеваемости ВИЧ-инфицированных пациентов с исследованием эффективности эмпирической антибактериальной терапии острого пиелонефрита	241
Анализ состояния костной системы у больных с рецидивирующим фосфатным нефролитиазом и исследование эффективности бисфосфонатов для метафилактики фосфатного нефролитиаза	64
Всего	2413

Работа выполнена на основании обследования и лечения 2413 больных в городской клинической урологической больнице №47 Департамента здравоохранения города Москвы за период 1годы.

Проведено 6 исследований, посвященных различным аспектам диагностики, стационарного лечения и профилактики пиелонефрита. Данные по числу включенных в эти исследования больных представлены в табл. 1. Критерии включения и исключения пациентов в вышеперечисленные исследования отражены в табл. 2.

Таблица 2

Критерии включения и исключения пациентов в проведенные исследования

Исследование	Критерии включения	Критерии исключения
Клинико-экономическое исследование стационарного лечения пиелонефрита	Острый необструктивный пиелонефрит, острый обструктивный пиелонефрит, обострение хронического пиелонефрита, обострение пиелонефрита на фоне почечной недостаточности	Пиелонефрит на фоне выраженного иммунодефицита любой этиологии (в том числе злокачественные новообразования, ВИЧ-инфекция, декомпенсированный сахарный диабет, иммуносупрессивная терапия, ионизирующее облучение), пиелонефрит на фоне гиперпаратиреоза, первично хронический пиелонефрит, пиелонефрит беременных.
Клинико-экономическое исследование антибактериальной профилактики при проведении эндоскопических оперативных вмешательств в урологии	Проведенное эндоскопическое оперативное вмешательство (см. табл. 3)	Наличие устойчивой к исследуемому препарату мочевой инфекции иммунодефицит, непереносимость исследуемого препарата, хроническая почечная недостаточность II-III стадии (скорость клубочковой фильтрации ниже 40 мл/мин).
Исследование эффективности эмпирической антибактериальной терапии острого пиелонефрита у ВИЧ-инфицированных пациентов	Острый или обострение хронического пиелонефрита на фоне ВИЧ-инфекции.	Хроническая почечная недостаточность, развитие пиелонефрита на фоне приема антибактериальных препаратов по поводу воспалительного процесса другой локализации.
Анализ состояния костной системы у больных с фосфатным нефролитиазом и исследование эффективности бисфосфонатов для профилактики и метафилактики фосфатного нефролитиаза	Фосфатный нефролитиаз, фосфатурия.	Хроническая почечная недостаточность II-III стадии, гиперпаратиреоз всех форм, непереносимость бисфосфонатов.

Данные о распределении больных в исследовании антибактериальной профилактики при проведении эндоскопических оперативных вмешательств представлены в табл. 3.

Схемы антибактериальной профилактики инфекционно-воспалительных осложнений при проведении эндоскопических оперативных вмешательств на органах мочеполовой системы: ципрофлоксацин (Ципролет, Doctor Reddys Laboratories) 200 мг внутривенно 2 раза в сутки; цефотаксим (, РФ) 1,0 г внутримышечно 2 раза в сутки.

Таблица 3

Распределение больных согласно перенесенным оперативным вмешательствам и схеме антибактериальной профилактики

Оперативное вмешательство	Антибактериальная профилактика
Ципрофлоксацин (Ципролет, Doctor Reddys Laboratories, Индия)	Цефотаксим (, РФ)
Перкутанная нефролитолапаксия	49	25
Контактная уретеролитотрипсия	56	29
Трансуретральная аденомэктомия	39	31
Трансуретральная резекция или биопсия мочевого пузыря	35	33
Всего	179	118

Первое введение препарата за 30–60 минут до начала оперативного вмешательства. Длительность антибактериальной профилактики 7 дней при перкутанной нефролитолапаксии, 5 дней при трансуретральной аденомэктомии, контактной уретеролитотрипсии, 3 дня при трансуретральной резекции или биопсии мочевого пузыря.

Критерием эффективности проводимой профилактики является отсутствие острого или обострения хронического воспалительного урологического заболевания в раннем послеоперационном периоде.

Инструментальные и лабораторные методы исследования

Ультразвуковое сканирование органов мочеполовой системы, а также неинвазивная оценка кровообращения методом допплерографии выполнялись на аппаратах GENERAL ELECTRIC VOLUTION E8 EXPERT, США и ALOKA 1800, Япония.

Рентгенологические методы исследования проводились на рентгеновских аппаратах МТЛ Медицинские технологии G100RF, РФ и GMM OPER A T30cs, Италия.

Компьютерная и магнитно-резонансная томография осуществлялась на базе отделения лучевой диагностики Научно-исследовательского института урологии Росмедтехнологий на односпиральном компьютерном томографе Toshiba ASTEION, Япония и магнитно - резонансном томографе Toshiba OPART 0,35 Тесла, Япония.

Для раздельного изучения функционального состояния почек применялись радиоизотопные методы исследования на ренографе СЦИНТИПРО NK-361M, Венгрия и гамма–камере MILLENIUM MG, Израиль.

Общий анализ крови проводился на анализаторе NIHON KOHDEN CELLTAC MEK–6410K, Япония.

Биохимический анализ крови выполнялся с использованием анализатора BIOSYSTEMS AV–25, США.

Общий анализ мочи проводился на анализаторе AUTION ELEVEN AE–4020, Япония.

Коагулограмма выполнялась с применением анализатора SYSMEX CA–50, Германия.

Бактериологический анализ мочи с антибиотикограммой выполнялся с использованием полуавтоматического анализатора VIEMS Labsistems, Финляндия.

Анализ мочевых камней осуществлялся методом спектрального анализа на анализаторе NICOLET iS10 Thermo scientific, США.

Диагностика остеопороза осуществлялась методом остеоденситометрии на аппарате DXL Calscan Lund, Швеция.

Для оценки экономической эффективности проводимого лечения использовались следующие методы анализа: ABC, VEN, частотный, затраты/эффективность.

Для экономических расчетов использовался прайс-лист за 2008 год аптечного склада №1 города Москвы, который является официальным поставщиком лекарственных препаратов. Для оценки трудозатрат был использован «Реестр медицинских услуг с указанием условных единиц трудозатрат».