Клинико-патогенетические взаимосвязи пульсового давления и прогрессирования артериальной гипертонии (стр. 1 )

На правах рукописи

ПРОТАСОВ КОНСТАНТИН ВИКТОРОВИЧ

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ

ПУЛЬСОВОГО ДАВЛЕНИЯ И

ПРОГРЕССИРОВАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

14.00.05 – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Иркутск - 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ

член-корреспондент РАМН

доктор медицинских наук, профессор

Александр Александрович Дзизинский

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Анатолий Васильевич Говорин

доктор медицинских наук, профессор Виктор Федорович Мордовин

доктор медицинских наук, профессор Татьяна Ефимовна Курильская

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Защита состоится «_____» декабря 2008 года в __ часов на заседании диссертационного совета ДМ 208.031.01 в ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей» г. Иркутск, м-рн. Юбилейный - 100.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Иркутского государственного института усовершенствования врачей ( г. Иркутск, м-рн. Юбилейный - 100).

Автореферат разослан « »_______________________2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

кандидат медицинских наук,

доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

Артериальная гипертония (АГ) остается одной из самых значимых проблем современной медицины, обусловливая высокий уровень осложнений и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. По эпидемиологическим данным 38,1% населения Российской Федерации имеют повышенное артериальное давление (АД) (, 2006).

Основной причиной осложнений АГ являются морфофункциональные изменения (ремоделирование) органов-мишеней: сердца, сосудов, почек, головного мозга. Таким образом, ключевая стратегия снижения сердечно-сосудистого риска при АГ заключается в лучшем понимании механизмов развития, профилактике и ранней диагностике поражения органов-мишеней (, 2005; , 2007).

Пульсовое АД (ПД), отражая функцию левого желудочка сердца и эластические свойства магистральных сосудов (A. M. Dart, 2001), представляет собой важнейший параметр гемодинамики, простой и доступный при измерении на плечевой артерии. Исследования последнего десятилетия убедительно продемонстрировали неблагоприятное прогностическое значение периферического пульсового и систолического АД (САД) в развитии ишемической болезни сердца, хронической сердечной и почечной недостаточности, увеличении риска сердечно-сосудистой и общей смертности (S.S. Franklin, 1999; , 1999; A. Mimran, 2006). Это позволило экспертам Европейского общества по АГ (ESH) в 2007 г. впервые отнести высокое ПД к факторам риска неблагоприятного прогноза у больных АГ старшего возраста.

Однако прямое сравнение влияния ПД и САД на общую и сердечно-сосудистую смертность приводило к противоречивым результатам. Так, независимая от САД предсказательная ценность ПД в развитии неблагоприятных исходов АГ была доказана в ряде проспективных и интервенционных испытаний (A. Benetos, 1997; J. Blacher, 2000). По другим данным сердечно-сосудистая смертность, а также частота возникновения инсультов в большей степени были ассоциированы с высоким САД (M. Domanski, 2002; K. Miura, 2001; R. Inoue, 2006).

В большинстве проспективных исследований изучались взаимосвязи ПД с «жесткими» конечными точками. Воздействие периферического ПД, как офисного, так и по данным суточного мониторирования АД (СМАД), на развитие ранних бессимптомных форм поражения органов-мишеней исследовано недостаточно. Не установлены уровни ПД, ассоциированные с высоким риском прогрессирования АГ.

Клиническим вариантом АГ с высоким ПД является изолированная систолическая артериальная гипертония (ИСАГ). Частота ее выявления достигает% среди лиц с АГ старшего возраста (S. S. Franklin, 2001; , 2002; W. B. Kannel, 2003). Это определяет высокую медико-социальную значимость заболевания. Несмотря на широкое распространение ИСАГ, основные механизмы, этапы и клинические особенности поражения органов-мишеней при данной патологии, по сравнению с систоло-диастолической АГ (СДАГ), остаются малоизученными. Немногочисленные клинические исследования касались впервые выявленной нелеченной ИСАГ (M. Cirillo, 2000; V. Papademetriou, 2001; L. Lind, 2006; X-H. Fang, 2006). Клинико-патогенетические аспекты высокого ПД при медикаментозно неконтролируемой ранее установленной АГ практически не исследованы. Не разработаны подходы к диагностике ИСАГ по данным СМАД.

В последние годы активно изучается роль вариабельности АД как самостоятельного фактора риска осложнений АГ. Недавние публикации отмечают взаимосвязи повышенной вариабельности АД с гипертрофией левого желудочка, ретинопатией, повышением уровня креатинина сыворотки (G. Mancia, 2003; , 2004; G. Parati, 2006). Единичные исследования были посвящены анализу кратковременных колебаний АД, формирующих его суточную вариабельность (, 2002; , 2003). Патогенетические механизмы кратковременных колебаний ПД во взаимосвязи с факторами риска АГ и состоянием органов-мишеней на сегодняшний день не изучены. Открытым остается вопрос об особенностях краткосрочной вариабельности АД при ИСАГ.

Повышенный интерес исследователей представляет проблема целесообразности лечения ИСАГ у лиц пожилого и старческого возраста. Клинические исследования последнего десятилетия продемонстрировали несомненную пользу и безопасность медикаментозной терапии ИСАГ у пожилых (J. A. Staessen, 2000; , 2002; R. Asmar, 2003). Между тем, имеются сведения о неравномерном снижении САД и ДАД под влиянием гипотензивных препаратов (H. R. Black, 1999; M. E. Safar, 2000), что может приводить к прогностически неблагоприятному увеличению ПД. Динамика ПД как при курсовом лечении, так и при длительном амбулаторном наблюдении остается невыясненной.

Таким образом, несмотря на интенсивные изыскания последних лет, проблема клинико-патогенетической и прогностической значимости периферического пульсового АД в прогрессировании АГ остается до конца нерешенной. Это определило цель и задачи данной работы.

Цель: изучить характер и закономерности поражения органов-мишеней у больных АГ во взаимной связи с уровнем периферического пульсового АД, его краткосрочной и долговременной динамикой.

Задачи исследования

1.  Проанализировать существующие способы диагностики ИСАГ и провести поиск новых методических подходов к определению ИСАГ по результатам суточного мониторирования АД.

2.  Изучить взаимосвязи факторов риска неблагоприятного прогноза АГ с уровнем офисного и мониторного ПД.

3.  Оценить значимость повышенного периферического ПД как маркера поражения органов-мишеней при АГ - сердца, сосудов, почек и сетчатки глаза.

4.  Сопоставить характер и выраженность морфо-функциональных сдвигов в органах-мишенях при ИСАГ и СДАГ.

5.  Изучить краткосрочную вариабельность ПД в условиях естественных нагрузок и активной ортостатической пробы во взаимосвязи факторами риска АГ, поражением органов-мишеней и гемодинамическими вариантами АГ.

6.  Исследовать закономерности динамики ПД под влиянием гипотензивной медикаментозной терапии и при длительном амбулаторном наблюдении.

Научная новизна

В работе впервые исследованы закономерности распределения больных АГ в зависимости от индивидуальной динамики амплитуды ПД по данным суточного мониторирования АД, на основе чего разработан новый методический подход к диагностике ИСАГ. Предлагаемая методика, в отличие от ранее известных, учитывает новые индексы, отражающие абсолютную и относительную степень прироста ПД при повышениях АД.

Впервые в условиях одномоментного поперечного исследования проведена комплексная оценка морфо-функционального состояния основных органов-мишеней АГ – сердца, магистральных и периферических артерий, почек и ретинальных микрососудов - во взаимной связи с периферическим ПД. Определены пороговые уровни ПД, указывающие на высокую вероятность гипертрофии и дилатации левого желудочка, повышенной жесткости аорты, атеросклероза сонной и периферических артерий, низкого клиренса креатинина. Исследована предсказательная ценность малоизученных производных ПД: средненочного ПД, индекса AASI, степени прироста ПД при повышениях АД. В отличие от вариабельности ПД и степени его ночного снижения, они были ассоциированы с признаками поражения органов-мишеней.

Установлен ряд новых существенных закономерностей, раскрывающих взаимосвязи сосудистой жесткости и состояния органов-мишеней при АГ. Продемонстрировано увеличение ригидности сосудов эластического и мышечно-эластического типа при дисфункции эндотелия. У больных ИСАГ, установленной по предложенным критериям, гипертоническая нефропатия прогрессировала по мере увеличения жесткости аорты. Процесс ремоделирования артериол сетчатки глаза был сопряжен с увеличением жесткости артерий среднего калибра.

Осуществлен сравнительный анализ ангиоархитектоники сетчатки глаза при ИСАГ и СДАГ с использованием современных методов визуализации, обработки и количественного учета параметров гипертонической ангиопатии. Показано, что при ИСАГ, диагностированной по предложенным критериям, более выражено ремоделирование посткапиллярного звена микроциркуляции сетчатки.

Изучены взаимосвязи факторов риска и поражения органов-мишеней при АГ с амплитудной, фазовой и циркадианной структурой кратковременных экстремальных подъемов АД. Выделены их варианты, наиболее тесно ассоциированные с осложнениями АГ. Установлено, что особенностью кратковременных подъемов АД у больных изолированной систолической АГ, по сравнению с систоло-диастолической, является высокое пульсовое и систолическое АД на высоте эпизодов гипертензии.

Впервые в условиях активной ортостатической пробы изучено клинико-патогенетическое значение постуральной реакции в виде повышения ПД. Указанная реакция сопряжена с бóльшей частотой выявления курения, повышенной жесткостью аорты, перенесенным инфарктом миокарда и высоким сердечно-сосудистым риском по SCORE.

Проведена сравнительная оценка влияния карведилола и амлодипина на уровень ПД и структуру кратковременных экстремальных подъемов АД при курсовом лечении. Обнаружено, что амлодипин, в отличие от карведилола, в бóльшей степени снижал среднедневное ПД, уменьшал ПД на высоте кратковременных эпизодов АГ и не влиял на частоту пульса. Тем самым обосновано использование амлодипина для целенаправленного снижения ПД у больных АГ пожилого и старческого возраста.

Получены новые данные о динамике ПД и установлены факторы, связанные с его ростом или снижением, при длительном наблюдении и лечении в условиях поликлиники. Увеличение ПД, как правило, обусловлено неадекватным контролем АГ. Условием снижения ПД является длительный прием ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в составе комбинированной гипотензивной терапии.

Практическая значимость работы заключается в том, что ее результаты позволяют:

На основании предложенного методического подхода диагностировать ИСАГ по результатам суточного мониторирования АД.

Считать периферическое ПД первоочередным объектом внимания и возможного медикаментозного воздействия при АГ.

По уровням периферического ПД выделять пациентов с высокой вероятностью поражения органов-мишеней при АГ в виде гипертрофии и дилатации левого желудочка, повышенной жесткости аорты, атеросклероза сонной и периферических артерий, низкого клиренса креатинина.

Исходя из выявленных пороговых значений ПД, ассоциированных с риском поражения органов-мишеней, определить целевые уровни для его снижения.

Выявлять при анализе суточных данных АД типы кратковременных подъемов АД, свидетельствующие о риске множественного повреждения органов-мишеней.

Использовать данные о динамике ПД в активной ортостатической пробе для дополнительной оценки сердечно-сосудистого риска. Применять результаты активной ортостатической пробы для диагностики нарушений суточного ритма АД и повышенной жесткости аорты.

Считать целесообразным определение у больных АГ сосудистой жесткости по каротидно-феморальной и каротидно-радиальной скорости распространения пульсовой волны, так как ее увеличение может указывать на множественный характер поражения органов-мишеней.

Использовать амлодипин в составе медикаментозного лечения АГ как препарат, который снижает ПД при курсовом приеме.

Сделать вывод о незначительном риске прогностически неблагоприятного повышения ПД при адекватном контроле АГ в условиях длительного амбулаторного наблюдения и лечения.

Внедрение результатов работы Материалы работы включены в пособие для врачей (в соавторстве с ) «Артериальная гипертония: современная классификация, диагностика, принципы и методы лечения», утвержденное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов России. Результаты исследования и практические рекомендации внедрены и используются в работе терапевтических и кардиологических отделений, кабинетов артериальной гипертонии и функциональной диагностики, участковых врачей-терапевтов, кардиологов лечебно-профилактических учреждений и учреждений социальной защиты населения г. Иркутска (НУЗ Дорожная клиническая больница , МУЗ Госпиталь ветеранов войн, Марковский геронтологический центр, Ново-Ленинский дом-интернат для престарелых и инвалидов) и г. Ангарска (МУЗ Больница скорой медицинской помощи, МАНО Лечебно-диагностический центр). Основные положения и выводы диссертации включены в учебные материалы, предназначенные для слушателей кафедры терапии и кардиологии ГОУ ДПО Иркутского государственного института усовершенствования врачей Росздрава. Получены решения о выдаче патентов на изобретения «Способ оценки ночного снижения систолического артериального давления у больных изолированной систолической артериальной гипертонией старших возрастных групп» (приоритет от 01.01.2001 № ) и «Способ оценки жесткости аорты у больных эссенциальной артериальной гипертонией пожилого и старческого возраста» (приоритет от 01.01.2001 № ).

Апробация работы Материалы диссертации доложены и обсуждены на 17 и 18 Конференциях Европейского общества по артериальной гипертензии (Милан, 2007; Берлин, 2008), 21 Конференции Международного общества по артериальной гипертензии (Фукуока, 2006), Международной конференции Artery 7 (Прага, 2007), Международного Конгресса «Гипертензия: от Короткова до настоящего времени» (Санкт-Петербург, 2005), Российских национальных Конгрессах кардиологов (Москва, 2006, 2007), II и IV Всероссийских конференциях по артериальной гипертензии (Москва, 2006, 2008), научно-практической конференции «Современная кардиология: наука и практика» (Санкт-Петербург, 2007), 9-го Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2007» (Москва, 2007), II съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 2007), Сибирских научно-практических конференциях по проблемам артериальной гипертонии (Иркутск, 2005; Томск, 2006) и геронтологии (Иркутск, 2006), Всероссийской конференции молодых ученых-кардиологов (Москва, 2005), межрегиональной конференции молодых ученых (Иркутск, 2006), заседании Ассоциации терапевтов Иркутской области (Иркутск, 2007), городской конференции по артериальной гипертонии (Улан-Удэ, 2007).

Публикации По теме диссертации опубликовано 45 работ, из них – 7 статей в журналах, рекомендуемых ВАК России, 30 публикаций в центральной и зарубежной печати, монография и учебное пособие.

Структура и объем Диссертация изложена на 252 страницах. Текстовая часть – 222 страницы – состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и приложения. Работа проиллюстрирована 30 рисунками и 84 таблицами. Указатель литературы содержит 67 работ отечественных и 228 - зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту

1.  Высокое периферическое пульсовое АД является независимым от систолического АД гемодинамическим фактором риска развития гипертрофии и дилатации левого желудочка сердца, атеросклероза магистральных и периферических артерий и почечной дисфункции у больных АГ.

2.  Изолированная систолическая АГ, установленная по предложенным параметрам динамики пульсового АД при суточном его мониторировании, в отличие от систоло-диастолической, характеризуется повышенной вариабельностью систолического АД, меньшей степенью урежения пульса в ночной период, бóльшей частотой и выраженностью бессимптомного поражения сердца, почек и сосудов сетчатки глаза.

3.  Повышение частоты кратковременных экстремальных подъемов АД с совпадением пиковых значений пульсового и систолического давления, а также возникающих в период утренней активности, ассоциировано с поражением органов-мишеней АГ: ремоделированием миокарда левого желудочка, магистральных артерий и ретинальных микрососудов, наличием в анамнезе инфаркта миокарда и ишемического инсульта. Прирост пульсового давления в активной ортостатической пробе может рассматриваться как один из дополнительных маркеров повышенного сердечно-сосудистого риска.

4.  Различные группы гипотензивных препаратов неодинаково влияют на пульсовое АД: амлодипин, по сравнению с карведилолом, оказывает более выраженное депрессорное воздействие на его уровень. Повышение пульсового АД при длительном амбулаторном наблюдении и лечении АГ обусловлено, преимущественно, отсутствием контроля над уровнем систолического АД и редко встречается при его снижении.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

По своей структуре это аналитическое одномоментное (поперечное) исследование. Сравнительная оценка влияния лекарственной гипотензивной терапии на уровень ПД проводилась по плану параллельных групп. Для выявления закономерностей долгосрочной динамики ПД использовалось ретроспективное исследование «случай-контроль».

Обследовано 260 больных АГ. Критерии включения в исследование: мужчины и женщины старше 60 лет с АГ I-III стадии, диагностированной в соответствии с Рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению АГ (ВНОК, 2004). Мужчин было 105, женщин – 155. Средний возраст составил 75,0(68-79) лет, средняя длительность АГ - 11,0(5-24) лет. Диагноз ИСАГ (n=150) устанавливали при офисном САД≥140 и ДАД<90 мм рт. ст., СДАГ (n=110) – при офисном САД/ДАД³ 140/90 мм рт. ст. В исследование не включали больных симптоматической АГ, сахарным диабетом, острым инфарктом миокарда (ИМ) и мозговым инсультом в предшествующие 6 месяцев, нестабильной стенокардией, мерцательной аритмией, хронической сердечной недостаточностью (ХСН) IIб и III стадии, дисфункцией щитовидной железы, обменной и воспалительной нефропатией, уровнями креатинина сыворотки ≥177 мкмоль/л или скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин.

Контрольную группу 1 без признаков АГ, сопоставимую по возрасту (в среднем 74,5(68-77)) и полу (мужчин/женщин – 14/16), составили 30 человек. Для сравнительной оценки кратковременных подъемов АД дополнительно обследовали 12 здоровых молодых лиц в возрасте 24,0(23-24) года (контрольная группа 2). Для проверки работоспособности моделей, полученных при дискриминантном анализе, использовали выборку из 50 суточных записей АД у больных АГ, не вошедших в основную группу. В общей сложности, в исследование включено 352 человека.

У всех обследуемых проводили СМАД. Анализировали индивидуальные суточные записи АД. Выделяли кратковременные подъемы АД. Комплексно изучали факторы риска (ФР) АГ и морфо-функциональное состояние органов-мишеней: сердца, сосудов, почек и глазного дна. Оценивали ассоциации указанных параметров с уровнем ПД. Осуществляли активную ортостатическую пробу. Исследовали динамику ПД на фоне гипотензивной терапии и при десятилетнем амбулаторном наблюдении. Сопоставляли полученные данные при ИСАГ и СДАГ. Общая схема исследования представлена на рис. 1.

Методика проведения СМАД

СМАД проводили по общепринятой методике с использованием бифункциональных мониторов CardioTens-01 и Card(X)plore («Meditech», Венгрия) не ранее, чем через 3 суток после отмены плановой гипотензивной терапии. Изучали стандартные параметры СМАД. Дополнительно рассчитывали отношение средненочного к среднедневному ПД и степень урежения частоты пульса в ночной период. Одновременно со СМАД осуществляли холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ ЭКГ). Анализировали изменения сегмента ST.

Анализ индивидуальных суточных записей АД

По данным суточных записей АД выделяли значения АД, соответствующие критериям АГ (САД≥140 и/или ДАД≥90 мм рт. ст.). Уровни АД<140/90 мм рт. ст., относили к периодам нормотонии. Рассчитывали средние арифметические САД и ПД раздельно для эпизодов АГ и нормотонии. Вычисляли следующие показатели: разность среднего ПД при АГ и нормотонии (DсрПД) и разность отношений среднего ПД к среднему САД при повышенных и нормальных уровнях АД (DсрПД/срСАД). Для выявления закономерностей распределения данных в зависимости от DсрПД и DсрПД/срСАД применяли кластерный анализ по методу k средних.

В полученных суточных кривых АД также выделяли экстремальные кратковременные подъемы САД и ДАД (КЭПАД). Критерием такого подъема было одновременное наличие двух признаков: 1) максимум АД выше индивидуального

среднедневного или средненочного значения АД на 2 и более стандартных отклонения; 2) максимум САД³140 и/или максимум ДАД³90 мм рт. ст.

Амплитудную структуру КЭПАД оценивали путем выделения следующих вариантов: 1) изолированный систолический подъем АД – при наличии в эпизоде только экстремального повышения САД; 2) систоло-диастолический подъем АД – при пиковых значениях САД и ДАД, превышающих пороговый уровень; 3) изолированный диастолический подъем АД – при превышении порогового уровня только ДАД.

Фазовую структуру изучали посредством выделения следующих вариантов КЭПАД: 1) с синхронным повышением САД и ДАД; 2) с синхронным повышением САД и ПД; 3) с синхронным повышением САД, ДАД и ПД; 4) с совпадением максимумов САД, ДАД и ЧСС; 5) с асинхронным положением во времени пиков САД, ДАД и ЧСС. Выделяли периоды максимальной частоты и выраженности КЭПАД в течение суток мониторирования. Рассчитывали и сравнивали медианы пиковых значений САД, ДАД, ПД и ЧСС.

Наличие эффекта «белого халата» устанавливали в случаях превышения офисного САД над среднедневным более, чем на 20 мм рт. ст. и/или офисного ДАД – на 10 мм рт. ст. (P. Amado, 1999). Определяли варианты феномена в зависимости от соотношения САД и ДАД: с изолированным повышением САД, систоло-диастолическим подъемом и изолированным повышением ДАД.

Выявление факторов риска неблагоприятного прогноза АГ

Офисное АД измеряли по методу с одновременным подсчетом ЧСС. Определяли ПД как разницу САД и ДАД и среднее гемодинамическое АД, равное ДАД+ПД/3. Учитывали долю активных курильщиков (%). Уровни липидов сыворотки крови - общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой (ХС ЛПНП) и высокой плотности, а также триглицеридов - определяли ферментативным методом. Абдоминальное ожирение диагностировали при объеме талии у мужчин ≥102 и у женщин ≥88 см. Вычисляли индекс массы тела (ИМТ) как отношение веса (кг) к росту (м2). Рассчитывали риск фатальных сердечно-сосудистых осложнений по SCORE (ESC, 2003).

Исследование морфо-функционального состояния сердца

Использовали методы эхокардиографии (ЭхоКГ) (LogiqBook ХР, «General Electrics», США) и ЭКГ (Schiller AT-10 Plus, «Schiller», Швейцария). По общепринятым методикам определяли следующие параметры: индексы массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) по Penn-convention, относительной толщины стенок и сферичности ЛЖ, ударный и минутный объемы сердца, фракции выброса (ФВ) и укорочения волокон ЛЖ (FS), отношение пиковых скоростей раннего (E) и позднего (А) наполнения ЛЖ, время замедления пиковой скорости раннего наполнения (DT), время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT), размер левого предсердия, вольтажный индекс Соколова-Лайона и Корнелльское произведение. За ЭхоКГ критерии ГЛЖ принимали значения индекса ≥125 г/м2 для мужчин и ≥110 г/м2 для женщин, за ЭКГ-критерии - индекс Соколова-Лайона >38 мм, а Корнелльское произведение >2440 мм×мс. Определяли типы ремоделирования ЛЖ по A. Ganau (1992): концентрическую и эксцентрическую гипертрофию, а также концентрическое ремоделирование ЛЖ.

ИБС устанавливали на основании клинических и инструментальных данных. Диагноз верифицировали при велоэргометрии и/или по результатам ХМ ЭКГ. Учитывали наличие ИМ в анамнезе. При постановке диагноза ХСН использовали критерии Рекомендаций ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (2006). Функциональный статус ХСН определяли при помощи теста шестиминутной ходьбы. Рассчитывали произведенную во время теста работу как произведение пройденного расстояния в метрах на массу тела в кг (, 1981).

Исследование морфо-функционального состояния сосудов

Ультразвуковым способом определяли толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) общей сонной артерии (линейный датчик 7,5-8,5 МГц, LogiqBookXP, «General Electrics», США). Признаками атеросклеротического поражения считали ТИМ> 0,9 мм или наличие бляшки (ТИМ>1,3 мм).

Жесткость сосудов эластического и мышечно-эластического типа оценивали по скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), соответственно, на каротидно-феморальном (cf) и каротидно-радиальном (cr) сегментах (PulseTrace PWV, «MicroMedical», Великобритания). Применяли методику R. G. Asmar (1995). За критерий повышенной жесткости аорты принимали значение СРПВcf >12,0 (верхний квартиль) или 13,0 м/c (верхний квинтиль).

Индекс AASI (Ambulatory Arterial Stiffness Index) - суррогатный маркер жесткости сосудов эластического типа - вычисляли по методике Y. Li (2006). За критерий повышенной жесткости аорты принимали значение индекса >0,55 (верхний квартиль).

Функцию эндотелия изучали с помощью вазодилатационной пробы с манжеточной окклюзией по D. S. Celermajer (1992). Также исследовали эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНЗВД) по динамике просвета плечевой артерии до и через 5 минут после сублингвального приема 500 мкг нитроглицерина. Если прирост диаметра сосуда в пробах был <10% или наблюдалась вазоконстрикция, то диагностировали эндотелиальную дисфункцию (ЭД).

Лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) определяли по общепринятой методике (F. Fowkes, 2006). Значение ЛПИ<0,9 расценивали как показатель клинически значимого атеросклероза сосудов нижних конечностей. Цереброваскулярную болезнь (ЦВБ) диагностировали при указаниях в анамнезе на острые или преходящие нарушения мозгового кровообращения.

Данный фрагмент работы выполнялся совместно с .

Исследование функционального состояния почек

Креатинин сыворотки крови и мочи (в утренней порции) определяли по методу Яффе в модификации Поппера (Synchron EL-ISE, «Beckman/Coulter», США). Альбумин в утренней порции мочи исследовали нефелометрическим способом (Array-360, «Beckman/Coulter», США). Вычисляли отношение альбумин/креатинин мочи. Значения последнего в пределах 2,5-25,0 мг/ммоль для мужчин или 3,5-25,0 мг/ммоль для женщин расценивали как микроальбуминурию (МАУ). СКФ рассчитывали по Cocroft-Gault (K/DOQI, 2002). За критерии почечной дисфункции принимали уровень креатинина крови 115-133 мкмоль/л для мужчин или 107-124 мкмоль/л для женщин, значение СКФ<60 мл/мин, наличие МАУ. Критериями почечной недостаточности при АГ считали уровни сывороточного креатинина >133 мкмоль/л у мужчин и >124 мкмоль/л у женщин (Рекомендации ESH-ESC по АГ, 2007).

Исследование ангиоархитектоники сосудов сетчатки глаза

Глазное дно изучали после дилатации зрачка методом прямой офтальмоскопии с ретинофотографией (фундус-камера Canon CF-60UV, «Canon», Япония). Полученные изображения сетчатки переводили в цифровой формат. Дальнейший анализ осуществляли на персональном компьютере с помощью графических редакторов «Adobe Photoshop СS» и «Corel Draw 11».

Выявляли следующие признаки гипертонической ангиопатии сетчатки. Фокальное сужение артериол и наличие артериовенозных перекрестов определяли по методике L. D. Hubbard (1999). Степень генерализованного сужения артериол сетчатки глаза оценивали по отношению CRAE/CRVE (a/v), где CRAE – эквивалент центральной ретинальной артерии (central retinal artery equivalent), CRVE – эквивалент центральной ретинальной вены (central retinal vein equivalent). Последние вычисляли по методу J. C. Parr (1974) в модификации L. D. Hubbard (1999). Измеряли углы бифуркаций микрососудов, среднюю длину сегмента сосуда, оценивали степень извитости и относительный диаметр артериол и венул (N. R. Witt, 2006).

Гипертоническую ретинопатию устанавливали при наличии геморрагий и экссудатов на сетчатке глаза или отека соска зрительного нерва, что соответствует 3-4 стадии по Keith-Wagener-Barker (1939).

Активная ортостатическая проба (АОП)

Исходно в положении лежа, измеряли САД, ДАД и ПД на плечевой артерии с одновременным подсчетом ЧСС. Через 2 мин. после самостоятельного перехода в ортостаз измерения повторяли (, 2002). Вычисляли сдвиги параметров гемодинамики. Исследовали взаимосвязи динамики ПД в АОП с ФР и признаками поражения органов-мишеней.

Исследование динамики пульсового АД под влиянием гипотензивной медикаментозной терапии

Динамику ПД на фоне гипотензивного лечения изучали в двух подгруппах: антагониста кальция амлодипина (n=30) и комбинированного b-a-адреноблокатора карведилола (n=50). Подгруппы были сопоставимы по полу, возрасту, исходным среднесуточным уровням САД, ДАД, ПД. Пациентам отменяли назначенное ранее лечение на срок не менее, чем пять периодов полувыведения. Проводили исходное СМАД. После рандомизации по методу конвертов назначали амлодипин в стартовой дозе 5 мг/сут или карведилол в стартовой дозе 25мг/сут. Каждые 2 недели осуществляли контроль АД, ЧСС, регистрацию побочных эффектов и нежелательных явлений. В случаях недостижения целевого уровня офисного АД (<140/90 мм рт. ст.) через 2 недели от начала лечения дозы препаратов увеличивали вдвое. Через 4 недели больным, не достигшим целевого уровня АД, к терапии добавляли ретардную форму индапамида в дозе 1,5 мг/сут, после чего лечение продолжали до 8 недель. Осуществляли повторное СМАД. Рассчитывали и сравнивали показатели ПД по СМАД, параметры КЭПАД, полученные исходно и по окончанию курса лечения. Данный фрагмент работы выполнялся совместно с .

Ретроспективный анализ десятилетней динамики ПД

Проанализировано 164 амбулаторные карты пациентов, включенных в основную группу. Началом наблюдения считали 1995 г., окончанием - 2007 г. В интервалах с 1995 по 1999 гг. и с 2005 по 2007 гг. рассчитывали медианы всех значений офисного АД, измеренного врачом за данный период. Определяли частоту назначения той или иной группы препарата и среднее количество групп за один год наблюдения. В целом за 10 лет наблюдения рассчитывали продолжительность лекарственной терапии для каждого из гипотензивных препаратов. Изучали динамику ПД по различиям средних в указанных интервалах во взаимосвязи с интенсивностью и длительностью терапии отдельными классами препаратов.

Методы статистической обработки

Так как распределение признаков отличалось от нормального (гауссова), использовали непараметрические методы статистики. Средние значения отображали в виде Ме (ИИ), где Ме – медиана, ИИ - интерквартильный интервал. Статистическую значимость различий в независимых выборках определяли по Манну-Уитни и Краскелу-Уоллесу (для трех и более групп), зависимых – по Вилкоксону и Фридмену (для трех и более групп). Для сравнения двух и более групп по качественному признаку составляли двумерные таблицы сопряженности. Меру сопряженности признаков оценивали по критерию c2 Пирсона. При обработке результатов применяли корреляционный (по Спирмену), дискриминантный, кластерный (метод k средних) и пошаговый логистический регрессионный анализ. Рассчитывали отношение шансов (ОШ) и соответствующие 95% доверительные интервалы (95%ДИ). Определяли чувствительность и специфичность изучаемых способов. Применяли пакеты прикладных программ «Statistica 6.0» («Statsoft», США) и SPSS 11.5 («SPSS Inc.», США).

Результаты работы и их обсуждение

Закономерности распределения больных АГ в зависимости от динамики ПД при суточном мониторировании

Офисное и среднесуточное САД и ПД в общей группе больных АГ были закономерно выше, чем у здоровых лиц. ДАД преобладало у пациентов с АГ при его офисном измерении (табл. 1).

Таблица 1

Показатели гемодинамики у больных АГ

	АГ, n=260	Контроль, n=30	Р
Me	ИИ	Me	ИИ
Офисное САД	150,0	138	164	120,0	110	138	0,001
Офисное ДАД	86,0	80	90	78,0	72	80	0,001
Офисное ПД	64,5	50	80	42,0	40	59	0,001
САД-24	130,1	120	140	116,9	112	124	0,001
ДАД-24	71,8	67	78	71,0	67	76	0,32
ПД-24	57,6	51	65	47,5	42	51	0,001

Примечание: здесь и ниже все значения АД приведены в мм рт. ст.; САД-24, ДАД-24 и ПД-24 – среднесуточные САД, ДАД и ПД; достоверность различий Р по Манну-Уитни.