Методические рекомендации для студентов «Особенности онкологических заболеваний у детей» (стр. 3 )

У детей, преимущественно во втором десятилетии жизни встречаются злокачественные новообразования собственно костной ткани - остеосаркома, а также опухоли, исходящие из костного мозга - саркома Юинга и ретикулосаркома.

Диагностика злокачественных опухолей костей основывается на клинических данных, из которых наиболее характерными являются боль в покое, припухлость, местное повышение температуры кожи, а также нарушение функции сустава вблизи опухоли. Важную информацию получают с помощью рентгеновского исследования, окончательный диагноз устанавливается на основании результатов трепанобиопсии.

Костные саркомы составляют около 10% всех злокачественных новообразований у детей. Ведущий лечебный метод - оперативный (ампутация). Используется комбинированное лечение с предоперационным облучением очага в дозе 60-70 Гр. Химиотерапия применяется (адриамицин, метотрексат), но результаты лекарственного лечения пока пеутешительны. В целом прогноз при костных саркомах у детей, так же как у взрослых, крайне неблагоприятный, средняя продолжительность жизни не превышает 2-3 лет. Для остеогенной саркомы характерно возникновение в ранние сроки метастазов в легкие, которые являются первым этапом метастазирования данной опухоли. В связи с этим разработана методика адъювантного облучения легких при остеосаркоме, позволившая увеличить показатели двухлетней выживаемости с 28 де 43%.

Саркома Юинга и ретикулосаркома, в отличие от остеогенной саркомы, обладают высокой радиочувствительностью, что определяет лечебную тактику. Поскольку опухоль распространяется по костномозговому каналу и не имеет четких границ, в зону радиационного воздействия необходимо включать всю кость с мягкотканным компонентом. Кроме того, частое метастазирование этих опухолей в регионарные лимфатические узлы, кости и легкие определяет необходимость дополнительного применения цитостатиков. У больных с локализованными формами опухоли проводят облучение до дозы 50-55 Гр с одновременной химиотерапией (винкристин с циклофосфаном). При генерализованных формах используют более агрессивные схемы химитерапии, содержащие адриабластин или дактиномицип. В тех случаях, когда после двух-трех курсов химиотерапии происходит стойкая стабилизация процесса, целесообразно провести облучение первичного очага в радикальной дозе, а следующие курсы химиотерапии чередовать с облучением зон метастазирования.

При лечении метастазов Саркомы Юинга лучевую терапию начинают с облучения всего пораженного органа, а затем поля облучения уменьшаются, и облучается клинически определяемый метастаз. ПО окончании лучевого и лекарственного лечения у 90% больных достигается полная ремиссия метастазов, у 40% ремиссия длится до трех лет. Химиолучевое лечение локализованных форм опухолей позволяет достигать пятилетней выживаемости у 55-65% больных.

Саркомы мягких тканей также составляют заметную часть онкологической патологии у детей. Около половины сарком мягких тканей относятся к рабдомиосаркомам, которые чаще всего локализуются в области головы, и шеи (50%), в мочеполовой системе (влагалище, яички, мочевой пузырь, предстательная железа) - 20- 25%, реже поражаются конечности, глазница, туловище (примерно по

10%).

Гистологически различают эмбриональную и полиморфно-клеточную формы сарком.

Эмбриональные редко и поздно метастазируют, но обладают инвазивным ростом и рецидивируют.

Полиморфно-клеточная саркома очень злокачественна, дает как лимфогенные, так и гематогенные метастазы.

Диагностика заболевания комплексная и основана на клинических, лабораторных, рентгенологических, ультразвуковых и морфологических данных.

Лечение рабдомиосаркомы комплексное. При локализованных формах опухоли выполняется хирургическое иссечение опухоли с соблюдением принципов зональности и футлярности. В послеоперационном периоде проводят облучение до дозы 35-40 Гр, в зону облучения включаются ложе опухоли и регионарные лимфатические узлы. При более местно-распространенных опухолях целесообразным является предоперационное облучение одновременно или последовательно с химиотерапией (винкристин, дактиномицин). Лучевая терапия при генерализованной рабдомиосаркоме носит паллиативный характер, ее проводят после химиотерапии, которая является основным методом, или одновременно с ней. При локализованных формах сарком мягких тканей показатели двухлетней выживаемости достигают 80-        90%. В случаях

генерализации процесса средняя продолжительность жизни редко превышает 12 мес.

Злокачественные опухоли других локализаций встречаются крайне редко, не имеют каких-либо особенностей по сравнению с таковыми у взрослых и подлежат лечению по тем же принципам, что и у взрослых.

Ретинобластома — злокачественная опухоль сетчатки глаза у детей; из 200 ежегодно диагностируемых случаев заболевания этой опухолью около 100 являются наследственно детерминированными формами.

Этиология. Причина развития ретинобластомы обусловлена мутацией гена RB1. Ген RB1 первым из класса онкосупрессорных генов клонирован в 1986 г. Этот ген локализуется на длинном плече хромосомы 13(13ql4.2) и кодирует ядерный фосфопротеин (pl05-Rb). Он состоит из 27 экзонов, относится к группе «хранителей клеточного цикла» и является ключевым компонентом негативного контроля клеточного деления. Мутации гена разнообразны (делении, миссенс-мутации, нонсенс-мутации, сдвиг рамки считывания и др.) и наиболее часто встречаются в экзонах 3, 8, 18 и 20. Большой размер геномной копии гена RB1 делает трудоемким тестирование этого гена как молекулярного маркера ретинобластомной опухоли. В наследственных случаях наличие гаметической гетерозиготной мутации гена RB1 предрасполагает к мутации его неповрежденного аллеля в одной или нескольких клетках сетчатки глаза ребенка, поэтому эта форма ретинобластомы возникает в более раннем возрасте и мультифокально. У детей с герминальной мутацией гена RB1 его мутации могут возникать в других соматических клетках, поэтому имеется высокий риск развития вторых первичных опухолей. Нарушения функции гена RB1 обнаруживают во многих других опухолях, но уже как вторичные, являющиеся признаком дестабилизации генома опухолевой клетки. В ненаследственных случаях ретинобластомы обе мутации гена RB1 соматические. Такой гомозиготный характер мутации гена RB1 обнаруживается только в клетках опухолевой ткани.

Характеристика заболевания. Ретинобластома с генетической точки зрения имеет наследственную и ненаследственную формы. Наиболее часто выявляемыми симптомами являются лейкокория, косоглазие, гетерохромия радужки. Клинически выявляемая ретинобластома в 10% случаев встречается в сочетании с врожденными аномалиями. Частота семейных случаев при этой опухоли составляет 10-12%. Герминальная мутация гена RB1 присутствует практически у всех пациентов с билатеральной ретинобластомой. Односторонняя ретинобластома в 15% случаев также может иметь наследственную природу. В целом наследственные случаи составляют около 50%, среди них большую часть представляют мутации, возникшие de novo. Тип наследования — аутосомно-доминантный с варьирующей экспрессивностью и 90% пенетрантностью. Это означает, что у 90 % носителей мутации этого гена может возникнуть заболевание. Риск передачи наследственной ретинобластомы составляет 50%, а в случае унилатеральной, унифокальной и несемейной ретинобластомы риск развития заболевания у потомков достигает  2-5%.

Особенностью клинического проявления наследственных форм ретинобластомы является ранний возраст заболевания, билатеральное поражение, характер роста опухоли, как правило, мультицентрический (67%) с преобладанием экзофитных и смешанных форм, наличие аналогичной опухоли в семье, а также обнаружение хромосомных и молекулярных аномалий гена ретинобластомы, что требует постоянного наблюдения и необходимости обследования членов таких семей. Сюда же относится «трилатеральная ретинобластома», включающая помимо билатерального поражения глаз опухоль в шишковидной железе (эпифизе), которая может возникать одновременно или спустя месяц и даже годы после диагностики ретинобластомы глаз. Пациенты с наследственной ретинобластомой склонны к развитию других опухолей, таких как остеосаркома и другие типы сарком, опухоли мозга, легкого, меланомы, опухоли молочной железы, лимфолейкоза и т. д., которые могут развиваться после лечения ретинобластомы в течение 1 года и до 40 и более лет жизни. Риск развития вторых опухолей приближается к 26%, а к 50 годам — к 36 %, поэтому важным является информировать больного ретинобластомой о наличии такого риска.

Диагностика. Медико-генетическое консультирование направлено на идентификацию наследственных форм опухоли, прогноз течения заболевания, прогноз заболевания у родственников больного и его потомства, формирование групп генетического риска и их клинико-генетический мониторинг с целью ранней диагностики и профилактики ретинобластомы. Применение цитогенетического анализа (хромосомных изменений — делений участка хромосомы 13ql4.2) позволяет выявлять наследственный характер ретинобластомы у детей в 6-10% спорадических случаев заболевания. Молекулярно-генетическое тестирование позволяет выявлять носителей герминальных мутаций гена RB1 в 95% случаев семейных вариантов опухоли и в 30% спорадических случаев ретинобластомы. Комплексное обследование детей с ретинобластомой, включающее клинико-генетический, синдромологический, цитогенетический и молекулярно-генетический методы диагностики, является основой для ранней диагностики, индивидуального планирования лечения, определения прогноза заболевания и рекомендаций по планированию семьи родителям больного ребенка.

Профилактика. Методы ДНК-диагностики мутаций гена RB1 открывают возможность пренатальной (дородовой) диагностики на ранних сроках беременности в семьях с высоким риском развития заболевания. Возможность выявления герминальной мутации гена RB1 у плода, которая с высокой вероятностью (90%) приведет к развитию ретинобластомы, позволяет родителям планировать деторождение. В случае продолжения беременности и рождения ребенка с герминальной мутацией гена RB1 он включается в «группу риска», и при подтверждении диагноза лечение начинается на самой ранней стадии заболевания, что предполагает возможность органосохраняющего лечения. Преимплантационная диагностка мутаций гена RB1 в настоящее время уже проводится при экстракорпоральном оплодотворении.