Методические рекомендации для студентов «Особенности онкологических заболеваний у детей» (стр. 4 )

Медуллярный рак щитовидной железы. Наследственный медуллярный РЩЖ составляет около 30% всех случаев этого рака и является компонентом множественных эндокринных неоплазий 2-го типа (МЭН2). На основе сочетания клинических признаков МЭН2 были распределены на три типа: МЭН2А, МЭН2Б и семейный медуллярный РЩЖ. Синдромы МЭН2 встречаются нечасто, однако их изучение является важным для понимания канцерогенеза медуллярного РЩЖ, ранней диагностики этого заболевания, индивидуального подхода к его лечению, профилактики и для генетического консультирования.

Этиология. Мутации в гене RET являются этиологическим фактором наследственных вариантов МЭН2. Ген RET (RE-arranged during Transfection) обнаружен в центромерном районе хромосомы 10qll.2 в 1987 г. Он состоит из 21 экзона и кодирует тирозинкиназы рецепторного типа (полипептиды, состоящие из 1072-1114 аминокислот), которые участвуют в контроле пролиферации, миграции и/или дифференцировке клеток разных органов, включая клетки неврального гребня. Молекула RET-белка состоит из экстраклеточной части с лиганд-связывающим доменом, трансмембранного и цитоплазматического доменов с тирозинкиназной активностью. Экстраклеточный домен RET-белка содержит цистеин-обогащенную область в непосредственной близости от трансмембранного домена. Ген RET экспрессируется в нормальных и опухолевых тканях нейроэндокринной дифференцировки, таких как С-клетки щитовидной железы, предшественниках медуллярного РЩЖ и мозговом слое надпочечников. Продукты гена RET обладают конститутивной тирозинкиназной активностью и повышенной способностью к фосфорилированию. Мутации превращают нормальный протоонкоген RET в доминантный трансформирующий онкоген, и в отличие от генов-супрессоров для развития рака достаточно мутации в одном аллеле (гетерозиготной мутации) этого протоонкогена.

Характеристика заболевания. МЭН2 являются синдромами с аутосомно - доминантным типом наследования и имеют высокую пенетрантность развития медуллярного РЩЖ. Классический синдром МЭН2А (или синдром Сиппла) ассоциируется с мультифокальным медуллярным РЩЖ, опухолью мозгового вещества надпочечников (феохромоцитомой), которая встречается у 10-60% больных. В половине случаев поражаются оба надпочечника, реже наблюдается вненадпочечниковая локализация феохромоцитомы, чаще всего является доброкачественной. Гиперплазия паращитовидных желез или одиночная аденома при этом синдроме диагностируется в 10-20% случаев заболевания. Медуллярный рак при МЭН2А чаще всего манифестирует первым и развивается между 5-25 годами. Этот синдром изредка сочетается с болезнью Гиршпрунга и кожным амилоидозом. Наиболее частые мутации, приводящие к развитию МЭН2А, представляют собой замену цистеина на другую аминокислоту в одном из кодонов: 609,611,618,620 (экзон 10) и 634 (экзон 11) в экстраклеточном домене протоонкогена RET, которые идентифицированы более чем у 98 % семей с этим синдромом.

Синдром МЭН2Б (или синдром неврином слизистых оболочек) является наиболее агрессивной формой и составляет 2-10% от всех случаев МЭН2. Симптомы те же, что и для МЭН2А, но отсутствует гиперплазия паращитовидных желез, и медуллярный РЩЖ течет более агрессивно. Этот синдром включает пороки развития скелета, невриномы конъюнктивы, слизистых оболочек губ и щек, ганглионейроматоз пищеварительного и урогенитального трактов. Такие признаки, как долихосигма, марфаноподобное телосложение и невриномы при МЭН2Б встречаются уже в первый год жизни больного. Большинство герминальных мутаций при синдроме МЭН2Б возникает de novo. Точковая мутация в кодоне 918 (экзон 16) обнаружена более чем в 95 % семей с МЭН2Б. Эта мутация (ATG>ACG) приводит к замене метионина на треонин в цитоплазматическом тирозинкиназном домене RET-белка. Другие более редкие мутации, приводящие к изменению структуры внутриклеточного домена гена RET, локализованы в кодоне 883 (экзон 15).

При семейном медуллярном РЩЖ единственным проявлением заболевания служит медуллярный РЩЖ, как правило, двусторонний и имеющий мультицентрический характер роста. Пролиферация С-клеток щитовидной железы в рамках этого синдрома расценивается как изменение, предшествующее развитию медуллярного РЩЖ. Диагноз семейного медуллярного РЩЖ включает наличие четырех и более членов одной семьи с медуллярным РЩЖ без поражения других эндокринных органов стации заболевания. Семейный медуллярный РЩЖ составляет 35 -40% всех случаев МЭН2, и медуллярный РЩЖ при этом синдроме имеет более благоприятное течение. Герминальные мутации при семейном медуллярном РЩЖ распределены по всей длине гена и аккумулируются в кодонах 768, 790, 791 (экзон 13) и 804,844 (экзон 14). Еще в половине случаев семейного медуллярного РЩЖ мутации локализуются в одном из кодонов экзонов 10 (кодон 618 и 620) и 15 (кодон 891), кодирующих структуру внутриклеточного домена рецептора тирозинкиназы.

Диагностика. Медико-генетическое консультирование с применением молекулярного тестирования гена RET необходимо проводить всем пациентам с выявленным медуллярным РЩЖ и невриномами слизистых оболочек для своевременной диагностики наследственной предрасположенности к МЭН2. ДНК-диагностику следует начинать с пораженного члена семьи, в случае выявления специфической мутации тестированию подвергаются все члены семьи. Выявление бессимптомных носителей RET-мутаций среди родственников является основой для формирования «групп риска» с целью выявления потенциальных больных до появления у них клинических и биохимических признаков развития медуллярного РЩЖ, а также с целью диагностики симптомов феохромоцитомы и гиперплазии паращитовидных желез. Определение уровня кальцитонина является чувствительным методом диагностики патологии С-клеток и при обследовании лиц, отобранных при генетическом скрининге, оказывается положительным в 20% случаев в возрасте 10 лет и в 50% случаев с 13 лет. Пациенты с выявленной мутацией в гене RET должны быть информированы о заболевании, методах лечения, возможностях дородовой диагностики. Важной особенностью синдромов МЭН2 является существование определенной зависимости фенотипа от генотипа, что отражается в агрессивности течения медуллярного РЩЖ, возраста его манифестации, наличии других эндокринных опухолей. Наличие генотип-фенотип корреляции стало основой для распределения типов мутации на три уровня риска и позволило составить кодон-специфический прогноз ведения пациентов. Пациенты с уровнем риска 1 (мутации в кодонах 609, 768, 790,791,804 и 891) имеют высокий риск развития медуллярного РЩЖ. Пациенты с уровнем риска 2 (мутации в кодонах 611, 618, 620 и 634) имеют очень высокий риск, и пациенты с уровнем риска 3 (мутации в кодонах 883 и 918) имеют самый высокий риск, как для раннего развития, так и для метастазирования медуллярного РЩЖ.

Профилактика. Методом профилактики медуллярного РЩЖ является ти - реоидэктомия. Кодон-специфический прогноз позволяет давать рекомендации в отношении возраста профилактической тиреоидэктомии носителям патологической мутации. У пациентов с очень высоким уровнем риска (уровень 2) тиреоидэктомию рекомендуется проводить в возрасте до 5 лет, а для пациентов с самым высоким уровнем риска (уровень 3) тиреоидэктомию рекомендуется проводить как можно раньше (предпочтительно в первый год после рождения). Для пациентов с уровнем риска 1 для возраста профилактической хирургии имеются разные рекомендации: возраст до 5 лет, до у 10 лет и проведение тиреоидэктомии на основании патологических результатов биохимического исследования уровня кальцитонина, который проводится ежегодно, начиная с б-летнего возраста. На момент первого выявления патологических результатов пентагастринового теста уже обнаруживаются микроскопические очаги медуллярного РЩЖ примерно у половины детей. Согласно типу наследования синдромов МЭН2 вероятность развития аналогичного заболевания у потомков больных составляет 50%. Выявленная мутация в гене RET открывает возможность пренатальной диагностики носительства этой мутации у плода на ранних сроках беременности в семьях с МЭН2, что позволяет родителям планировать деторождение. В случае продолжения беременности и рождения ребенка с герминальной мутацией он включается в «группу риска» и при подтверждении диагноза разрабатывается тактика его ведения в соответствии с типом выявленной герминальной мутации.

ВОПРОСЫ ИТОГОВОГО КОНТРОЛЯ:

Эпидемиология и этиология злокачественных опухолей у детей. Классификация опухолей по группам. Нозологическая структура опухоли. Особенности течения онкологических заболеваний у детей. Наиболее часто встречающиеся опухоли в разных возрастных группах. Принципы диагностики онкологических заболеваний у детей. Принципы лечения онкологических заболеваний у детей. Лейкемии (ОЛЛ, ОнеЛЛ., ХМЛ) Опухоли ЦНС (Эпендимома, астроцитома, медуллобластома)). Нейробластома.

11.  Опухоли почек(опухоль Вильмса-нефробластома).

12.  Злокачественные новообразования собственно костной ткани (остеогенная саркома).

13.  3локачественные новообразования, исходящие из костного мозга (ретикулосаркома, саркома Юинга).

14.  Саркомы мягких тканей(рабдомиосаркома, фибросаркома).

15.  3локачественные лимфомы(Болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы).

Герминогенные опухоли Редкие опухоли (опухоли печени, меланома, рак и др.)

ПОДВЕДЕНИЕ ИТОГОВ ЗАНЯТИЯ:

В конце занятия в учебной комнате проводится итоговый контроль: цель его - выяснить, как усвоили студенты отработанные вопросы темы. Контроль осуществ­ляется через решение ситуационных задач 3-4 уровня.

Для этого студенту задается 2-3 задачи. Задачи решаются в письменном виде. Преподаватель проверяет решение задач и обязательно выставляет оценку по пятибалльной системе. Студенты, показавшие недостаточные знания, к занятиям допускаются, но с условием последующей отработки тестовых задач во внеучебное время.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ: Основная:

1. «Педиатрия» том 2 национальное руководство под редакцией 2009год

Дополнительная:

, «курс онкологии» 1999г. «Детская онкология» руководство для врачей под редакцией , Санкт-Петербург.,2002 год. , - Детская онкология. Национальное руководство 2012г.