Монография: Применение гипохлорита натрия для лечения больных хроническими диффузными заболеваниями печени (стр. 2 )

Таблица 2.

Распределение по полу, возрасту и длительности заболевания

в группах больных ХДЗП, проходивших лечение гипохлоритом натрия

	Группа 1: больные хроническими вирусными гепатитами	Группа 2: больные хроническими гепатитами невирусной этиологии	Группа 3: больные циррозами печени
Всего больных в группе	50	55	45
Мужчины	34	32	25
Женщины	16	23	20
Средний возраст (лет)	36,7±3,0	43,9±3,6	52,7±2,0
Средняя длительность заболевания (лет)	2,5±0,9	4,8±1,7	8,9±2,2

Перед курсом лечения гипохлоритом натрия и после него все больные проходили обязательный клинический осмотр с выявлением жалоб и анамнеза заболевания.

Наиболее частыми причинами развития хронических вирусных гепатитов у больных первой группы были инъекционное употребление наркотических средств (у 32% больных). В остальных случаях путь заражения достоверно выяснить не представлялось возможным. У оставшихся 68% больных наиболее вероятными путями заражения, по литературным данным, могли быть половой путь, гемотрансфузии, а также экстракция зуба на стоматологическом приеме при использовании некачественно стерилизованного медицинского инструментария (59,140,177).

У 41% больных хроническими вирусными гепатитами при клиническом осмотре и по данным УЗИ наблюдалось увеличение размеров печени, у 35% больных нижний край печени выступал из-под края реберной дуги на 1-3 см, у 6% – на 3-5 см. Селезенка была увеличена у 11% больных.

У больных хроническими гепатитами невирусной этиологии основными причинами развития заболевания были длительная интоксикация печени алкоголем (45% больных), летучими химическими веществами на производстве (14%), лекарственными препаратами (9% больных). У 12% больных неспецифический реактивный гепатит развился на фоне хронического холецистита, у 5% на фоне язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, у 4% явился следствием постхолецистэктомического синдрома.

В этой группе у 74% больных наблюдалось увеличение печени, у 57% она выступала из-под края реберной дуги на 1-3 см, у 17% – на 3-5 см. Селезенка была увеличена у 19% больных.

Среди больных циррозами печени у 31% пациентов имелись указания на перенесенный в прошлом вирусный гепатит. Увеличение печени наблюдалось у 93% больных. У 24% она выступала из-под края реберной дуги на 1-3 см, у 52% – на 3-5 см. Гепатомегалия при пальпации нижнего края печени ниже уровня правой реберной дуги на 6-13 см наблюдалась у 17% больных. Спленомегалия отмечалась у 57% больных.

Частота наблюдаемых нами клинических симптомов в группах больных ХДЗП, проходивших лечение гипохлоритом натрия, отражена в таблице 3.

Таблица 3.

Частота клинических симптомов в группах больных ХДЗП,

проходивших лечение гипохлоритом натрия

	Процентное отношение (%) к общему числу больных в группе
Группа 1: больные хроническими вирусными гепатитами	Группа 2: больные хроническими гепатитами невирусной этиологии	Группа 3: больные циррозами печени
Астеновегетативные расстройства	68	50	64
Похудание	35	42	38
Диспепсические явления	52	57	44
Внепеченочные знаки	4	9	51
Боли в правом подреберье	36	68	73
Увеличение печени	41	34	93
Увеличение селезенки	11	8	57
Желтушность склер и кожных покровов	26	29	68
Кожный зуд	18	23	67
Отеки	–	4	21
Асцит	–	–	28

Мы рассмотрели также три группы сравнения согласно нозологии заболевания, в которые вошли 90 больных ХДЗП, из них 46 мужчин и 44 женщины. Средний возраст пациентов из групп сравнения составил 41,4±4,5 года, средняя длительность заболевания составила 5,2±1,9 года. Им проводилась «традиционная» медикаментозная терапия гепатопротекторами по стандартам, утвержденным Министерством Здравоохранения России в 2002 году. Пациенты, которым проводилась терапия гепатопротекторами, по этиологическому признаку были разделены нами на 3 группы: 22 больных хроническими вирусными гепатитами В, С (группа сравнения 1), 36 больных хроническими гепатитами невирусной этиологии (группа сравнения 2), 32 больных циррозами печени (группа сравнения 3).

Пациенты групп сравнения, получавшие гепатопротекторы, и пациенты, проходившие лечение гипохлоритом натрия, достоверно не различались по полу, возрасту, длительности и активности заболевания. Средний возраст пациентов из групп сравнения составил 41,4±4,5 года, средняя длительность заболевания составила 5,2±1,9 года. Лечение гепатопротекторами продолжалось у них от 1 до 3 месяцев. Чаще всего в терапии использовались эссенциальные фосфолипиды. Пациенты проходили лечение эссенциале Н сначала в виде внутривенных инъекций по 5 мл в течение 10 дней, а затем принимали эссенциале-форте Н внутрь по 2 капсулы три раза в день. Часть больных принимала растительные гепатопротекторы – гепабене, гепатофальк-планта по 1-2 капсуле внутрь трижды в день. Как правило, терапия начиналась в стационаре и затем продолжалась амбулаторно.

Для определения лабораторных стандартов нами были исследованы 30 здоровых лиц – 25 мужчин и 5 женщин, у которых не наблюдалось клинических и лабораторных признаков хронических заболеваний (контрольная группа), и, в частности, патологии печени. Средний возраст их составлял 21,63±1,00 года. Их лабораторные показатели не отличались от нормы. В связи с этим мы использовали лабораторные данные здоровых лиц в качестве эталона для сравнения с показателями больных ХДЗП до и после лечения гипохлоритом натрия и базисной терапии гепатопротекторами (106).

2.3. Лабораторные и инструментальные методы исследования

Всем больным до начала курса лечения гипохлоритом натрия и после его окончания проводился обязательный комплекс лабораторных и инструментальных исследований для оценки функционального состояния печени.

Для оценки активности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) нами проводилось определение содержания малонового диальдегида (МДА) и диеновых конъюгатов (ДК) в плазме крови.

Для оценки состояния системы антиоксидантной защиты печени нами проводилось определение общей активности каталазы (Кат), супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы (ГП) в плазме крови.

Для оценки функционального состояния печени нами проводилось исследование печеночно-специфических ферментов.

Оценка показателей цитолиза проводилось по уровню сывороточной уроканиназы (СУ) и сывороточной гистидазы (СГ), уровню трансаминаз – аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), а также N-ацетил-бета-Д-глюкозаминидазы (НАГ), L-сериндегидратазы (СДГ) и L-треониндегидратазы (ТДГ) в плазме крови.

Показатели мезенхимально-воспалительного синдрома оценивались нами по уровню тимоловой пробы и церулоплазмина (ЦПл) в плазме крови.

Пигментный обмен в печени оценивался нами по уровню общего билирубина в плазме крови.

Всем больным проводились также стандартные общеклинические пробы – общий анализ крови с временем свертывания, глюкоза крови, общий белок с белковыми фракциями, коагулограмма.

При подозрении на вирусную этиологию заболевания печени больные проходили развернутую диагностику на вирусные гепатиты. Простым и количественным методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) проводилось исследование крови на наличие вируса гепатита В (ДНК HBV) и вируса гепатита С (РНК HCV), а также уровня вирусной нагрузки сыворотки крови (в млн. копий). У больных вирусным гепатитом В проводилось исследование на выявление дельта-агента, у больных вирусным гепатитом С определялся генотип (1, 2 или 3) вируса гепатита С. Методом иммуноферментного анализа (ИФА) проводилось исследование крови на наличие специфических антител к вирусу гепатита В (HBsAg, HBeAg, анти-HBeAg, анти-HBcor Ig M и др.) и вирусу гепатита С (NS3, NS4, NS5, анти-HCV Ig M и др.), суммарного титра антител и коэффициентов позитивности.

Из инструментальных методов исследования всем больным проводилось обязательное ультразвуковое исследование (УЗИ) печени, сцинтиграфия печени, по показаниям – рентгенологическое исследование контрастированного пищевода, фиброгастроскопия (ФГС), реогепатография.

С целью подтверждения клинического диагноза у 20 больных ХДЗП выполнена лапароскопия с прицельной биопсией печени (4,79,150,164,198).

2.4.  Обоснование использования способа лечения гипохлоритом натрия различных нозологических форм ХДЗП по разработанным нами схемам

Главным показанием для назначения курсовой терапии гипохлоритом натрия у больных ХДЗП явилась неэффективность и высокая стоимость проводимого «традиционного» лечения по стандартам.

Нами разработан способ лечения хронических диффузных заболеваний печени применением курса внутривенных инфузий электрохимического гипохлорита натрия с концентрацией растворов гипохлорита натрия от 150 до 600 мг/л в зависимости от нозологии заболевания в виде различных лечебных схем, обеспечивающих максимальный терапевтический эффект при отсутствии побочных эффектов (Патент РФ № 000 от 01.01.2001 «Способ лечения хронических диффузных заболеваний печени применением внутривенных инфузий растворов гипохлорита натрия», автор и патентообладатель – ) (107).

Данный способ расширяет арсенал лекарственных средств терапии хронических вирусных гепатитов В, С, алкогольной болезни печени, токсических, лекарственных гепатитов, вирусного, алкогольного, первичного билиарного циррозов печени, обеспечивает у таких больных достоверные положительные эффекты, устраняет распространенные осложнения и побочные явления, сокращает сроки лечения, экономичен. Все это дает повод рассматривать гипохлорит натрия в качестве эффективного способа терапии широкого круга хронических диффузных заболеваний печени.

По данным литературы (85,86), безопасными и рекомендованными для внутривенного введения Фармкомитетом РФ являются концентрации гипохлорита натрия до 0,06% (600 мг/л). Введение раствора гипохлорита натрия в концентрации до 0,06% осуществляют через катетер в одну из центральных вен, в концентрации до 0,03% – в периферические вены.

Так как гипохлорит натрия является высокоактивным химическим соединением, его введение сразу с первой процедуры в концентрации, превышающей 300 мг/л, по литературным данным, нередко вызывает флебиты периферических вен, в которые вводится препарат. Развивается воспалительный процесс эндотелия вены, протекающий по типу локального химического ожога в месте постановки иглы, что вынуждает проводить ответственную процедуру постановки катетера в центральную (подключичную) вену, имеющую больший диаметр и большую скорость кровотока в ней. За катетером необходимо осуществлять постоянный уход и наблюдение (10,31,35,38,85).

Нами у больных хроническими вирусными гепатитами для лечения использовался раствор гипохлорита натрия в стандартной концентрации 300 мг/л, вводимый в крупную периферическую (чаще локтевую) вену, либо, при хорошей переносимости, проводилось динамическое повышение концентрации раствора гипохлорита натрия до максимальной терапевтической концентрации (600 мг/л или 0,06%), что обычно не сопровождалось развитием флебитов, и позволяло избежать постановки подключичного катетера. У таких больных на первой процедуре гипохлорит натрия вводился в концентрации 300 мг/л, а затем концентрация раствора постепенно повышалась за 3 процедуры до верхней границы терапевтической концентрации в 600 мг/л, и далее до конца курса вводилась концентрация раствора гипохлорита натрия 600 мг/л.

Постепенный подъем концентрации раствора гипохлорита натрия с 300 мг/л до 600 мг/л стимулирует факторы защиты организма от локального ожога эндотелия вены, обеспечивая эндотелию периферической вены время для адаптации к постепенному возрастанию концентрации раствора гипохлорита натрия, и устраняет тем самым возможность развития флебитов. Это особенно важно при лечении больных хроническими вирусными гепатитами В и С, поскольку при этих заболеваниях для достижения вирусэлиминирующего эффекта необходимо применение гипохлорита натрия в максимальной терапевтической концентрации (0,06% - 600 мг/л). У больных вирусными гепатитами из-за необходимости использования высоких концентраций растворов гипохлорита натрия с целью снижения риска развития флебитов периферических вен инфузии больным проводились через день.

В группе больных хроническими гепатитами невирусной этиологии и группе больных циррозами печени нами применялось внутривенное введение раствора гипохлорита натрия в периферические вены в стандартных концентрациях до 300 мг/л.

Для повышения эффекта от лечения у больных во всех группах использовались только свежеприготовленные растворы гипохлорита натрия.

Нами применялись следующие схемы лечения больных ХДЗП гипохлоритом натрия:

При хронических вирусных гепатитах В, С в стадии репликации и интеграции вируса раствор гипохлорита натрия вводился в крупную периферическую (преимущественно локтевую) вену в концентрации 300 мг/л со скоростью 30 капель в минуту по 200-400 мл через день, с общим количеством процедур от 7 до 10. При хорошей переносимости препарата проводилось динамическое повышение концентрации раствора за 3 процедуры от 300 до 600 мг/л, по 200-400 мл через день, с общим количеством процедур от 7 до 10.

Гипохлорит натрия, вводимый по данной схеме, осуществляет воздействие на вирусные частицы гепатита В и С, циркулирующие в крови, поскольку из данных литературы известно о том, что гипохлорит натрия обладает вирусостатическим действием в отношении различных вирусов в концентрации от 300 мг/л и вирусэлиминирующим действием в концентрации 600 мг/л и выше (84,106,107,109,114,116,134,153). Кроме того, данная методика лечения направлена на наиболее эффективное устранение интоксикационного синдрома у больных вирусными гепатитами (106-108,110,115,118), а также обладает иммуномодулирующим действием (52,56,63,131,152,161,171,190).

При гепатитах невирусной этиологии (алкогольный гепатит, токсическое поражение печени с холестазом, неспецифический реактивный гепатит) раствор гипохлорита натрия вводился в периферическую вену в концентрации 300 мг/л со скоростью 30 капель в минуту, по 200-400 мл ежедневно, общее количество процедур от 3 до 7.

Данная схема лечения, в первую очередь, направлена на достижение быстрого дезинтоксикационного эффекта с восстановлением нормального метаболизма в печени. Эффективность внутривенных инфузий гипохлорита натрия у больных с острым отравлением суррогатами алкоголя, а также с хирургической патологией печени подтверждена многочисленными исследованиями (31,54,67,71,74,85,87,106-108,117,118,134,174,176).

При циррозах печени (алкогольный цирроз печени, цирроз печени вирусной этиологии, первичный билиарный цирроз) раствор гипохлорита натрия вводился в периферическую вену в концентрации раствора 150 мг/л со скоростью 30 капель в минуту, по 200 мл ежедневно с общим числом процедур от 3 до 7.

При циррозах печени назначение терапии гипохлоритом натрия зависело от картины осложнений: степени варикозного расширения вен пищевода, выраженности асцита и отеков при синдроме портальной гипертензии. Применение растворов гипохлорита натрия, вводимого в небольших объемах и невысоких концентрациях, способствует устранению интоксикационного синдрома, не вызывая при этом риска развития опасной для этих больных гипокоагуляции (38,85,106-108,111,112,118,134). Также в ряде случаев отпадала необходимость назначения мочегонных препаратов для «прикрытия» инфузий гипохлорита натрия.

Перечисленные схемы лечения обеспечивали значительную позитивную клинико-лабораторную динамику у больных ХДЗП, не вызывали развития осложнений, а также значительно сокращали сроки лечения. Длительность курса лечения больных вирусными гепатитами В и С составляла от 14 до 20 дней, больных невирусными гепатитами и циррозами печени – от 3 до 7 дней (106,107).

Спустя 3 и 6 месяцев после окончания курса лечения гипохлоритом натрия 102 пациентам из всех трех групп проведен повторный клинический осмотр и необходимый комплекс лабораторных и инструментальных исследований. У всех 50 пациентов из группы вирусных гепатитов на протяжение одного года после окончания курса монотерапии гипохлоритом натрия дополнительно проводился комплекс вирусологических исследований.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с использованием пакетов статистических программ ARCADA, Microsoft Excel ХР и Statistica for Windows 6.0. Исследование количественных признаков проводилось методом сравнения средних значений двух выборочных совокупностей с определением критерия Стьюдента и уровня значимости (p). Статистически достоверными считались различия, уровень значимости которых соответствовал p<0,05.

Глава 3. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ ГИПОХЛОРИТОМ НАТРИЯ У

БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

В и С

3.1. Положительное влияние терапии гипохлоритом натрия на

клинические данные и лабораторные показатели – перекисное

окисление липидов, антиоксидантную систему, цитолитический,

мезенхимально-воспалительный синдромы, пигментный обмен у

больных хроническими вирусными гепатитами В и С

Гипохлорит натрия в виде монотерапии использован нами для лечения группы из 50 пациентов с лабораторно подтвержденным диагнозом вирусного гепатита с парентеральным путем передачи. Эту группу составили 10 больных хроническим вирусным гепатитом В (HBV с дельта-агентом, HBV без дельта-агента) и 40 больных хроническим вирусным гепатитом С (1, 2 и 3 генотипами вируса). Средний возраст пациентов составил 36,7±3,0 года. У большинства больных (86%) наблюдалась высокая активность воспалительного процесса в печени, продолжительность болезни на основании анамнестических и лабораторных данных составляла от 1 года до 10 лет.

Часть больных вирусными гепатитами В и С до курса лечения гипохлоритом натрия отмечала периодически возникающие боли в правом подреберье, у них отмечалась иктеричность склер, желтушность кожи, увеличение размеров печени и селезенки. Субъективное состояние больных было нарушено за счет ухудшения у них аппетита и сна.

До курса терапии гипохлоритом натрия у больных хроническими вирусными гепатитами наблюдалось выраженное усиление ПОЛ, проявляющееся накоплением как его первичных, так и конечных продуктов. Концентрации МДА и ДК в плазме крови превышали нормальные значения на 152,8% (р<0,05) и 61,1% (p<0,05) соответственно. Это сопровождалось некоторым снижением активности СОД на 32,3% (р<0,05). Однако наряду с этими процессами у больных наблюдалось компенсаторное увеличение активности остальных ферментов АОЗ – Кат (на 11,4%) (р>0,05) и ГП (на 84,2%) (р<0,05), что указывало на наличие резервных механизмов антиоксидантной защиты печени от избыточного накопления гидроперекисей липидов.

Для оценки выраженности синдрома цитолиза нами проводилось исследование уровней органоспецифических ферментов печени – СУ и СГ, НАГ, СДГ и ТДГ, а также трансаминаз сыворотки крови. У больных хроническими вирусными гепатитами исходно были обнаружены выраженные признаки цитолитического синдрома, проявившиеся значительным повышением активности трансаминаз и органоспецифических ферментов. Наиболее чувствительным показателем цитолиза традиционно явилась АЛТ, активность которой превысила показа­тели группы контроля на 1011% – в 10,1 раза (р<0,05), и два с половиной раза превысила верхнюю границу нормы для этого фермента (0,42 мккат/л), подтверждая высокую степень активности процесса (р<0,05). Уровень АСТ превысил показатели нормы на 327% (р<0,05). Было отмечено достоверное повышение активности всех исследованных органоспецифических ферментов: СУ до 1,86+0,53 ед., СГ до 1,71+0,47 ед., НАГ на 59%, СДГ и ТДГ на 45-46% (р<0,05).

У больных хроническими вирусными гепатитами исходно обнаружены выраженные проявления мезенхимально-воспалительного синдрома, выражающиеся в значительном достоверном повышении осадочных проб. Уровень церулоплазмина на 30% превышал нормальные значения (р<0,05), величина тимоловой пробы у больных хроническими вирусными гепатитами была на 187% выше таковой в контрольной группе (р<0,05).

Исходно у больных хроническими вирусными гепатитами обнаружены и выраженные нарушения пигментного обмена, проявившиеся в значительном повышении уровня общего билирубина, который был в среднем на 137% выше, чем тот же показатель здоровых лиц контрольной группы (р<0,05).

После проведения всестороннего клинико-лабораторного обследования больных нами проведено курсовое лечение гипохлоритом натрия по вышеизложенной схеме. Во время лечения никому из больных вирусными гепатитами не проводилось дополнительной терапии гепатопротекторами и не назначалось лечение противовирусными препаратами, способными оказать влияние на вирусы гепатита В и С. После окончания курса монотерапии гипохлоритом натрия мы повторно исследовали весь комплекс лабораторных данных пациентов. Затем нами проводилось сравнение исходных показателей больных и этих же показателей после курса лечения.

Динамика лабораторных данных больных хроническими вирусными гепатитами до и после курса лечения гипохлоритом натрия представлена в сводной таблице 4. Данные представлены в виде М+m, где М – средняя арифметическая, а m – стандартная ошибка.