ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ
И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
МЯЗИН РОМАН ГЕННАДИЕВИЧ
МОНОГРАФИЯ:
ПРИМЕНЕНИЕ ГИПОХЛОРИТА НАТРИЯ
ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ДИФФУЗНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ
2006
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список сокращений…………………………………………………………..4
Введение….…………………………………………………………………...5
Глава 1. Образование гипохлорита натрия в организме человека и его химический синтез………………………………………………………………..6
1.1. Генерация и механизм действия активированных форм кислорода в
организме человека………………………………………………………6
1.2. Образование гипохлорита натрия нейтрофильными лейкоцитами......9
1.3. Способы химического синтеза гипохлорита натрия……..……..........11
Глава 2. Применение гипохлорита натрия у больных хроническими диффузными заболеваниями печени…………………………………………...15
2.1. Описание метода непрямой электрохимической детоксикации с
использованием гипохлорита натрия у больных ХДЗП…………….16
2.2. Клиническая характеристика больных…………………………….....19
2.3. Лабораторные и инструментальные методы исследования…….......25
2.4. Обоснование использования способа лечения гипохлоритом натрия
различных нозологических форм ХДЗП по разработанным нами
схемам…….…………………………………………………………….27
Глава 3. Эффективность терапии гипохлоритом натрия у больных
хроническими вирусными гепатитами В и С…………………………………32
3.1 .Влияние терапии гипохлоритом натрия на клинические данные и
лабораторные показатели – перекисное окисление липидов, антиоксидантную систему, цитолитический, мезенхимально-воспалительный синдромы, пигментный обмен у больных хроническими вирусными гепатитами В и С………………………..32
3.2. Противовирусный эффект монотерапии гипохлоритом натрия у
больных хроническими вирусными гепатитами В и С.…………….38
3.3. Отдаленные результаты лечения больных хроническими вирусными
гепатитами В и С гипохлоритом натрия……………………………..44
Глава 4. Эффективность терапии гипохлоритом натрия у больных
хроническими гепатитами невирусной этиологии……………………….........61
4.1. Влияние терапии гипохлоритом натрия на клинические данные и лабораторные показатели – перекисное окисление липидов, антиоксидантную систему, цитолитический, мезенхимально-воспалительный синдромы, пигментный обмен у больных хроническими гепатитами невирусной этиологии………………….61
4.2. Отдаленные результаты лечения больных хроническими гепатитами невирусной этиологии гипохлоритом натрия……………………….67
Глава 5. Эффективность терапии гипохлоритом натрия у больных
циррозами печени………………………………………………………………..76
5.1. Влияние терапии гипохлоритом натрия на клинические данные и лабораторные показатели – перекисное окисление липидов, антиоксидантную систему, цитолитический, мезенхимально-воспалительный синдромы, пигментный обмен у больных циррозами печени……………………………………………………..76
5.2. Отдаленные результаты лечения больных циррозами печени гипохлоритом натрия………………………………………………….82
Выводы и практические рекомендации…………………………………..92
Заключение…………………………………………………………………94
Литература………………………………………………………………….96
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АЛТ - аланинаминотрансфераза
АОЗ - антиоксидантная защита
АСТ - аспартатаминотрансфераза
АФК - активированные формы кислорода
ГП - глутатионпероксидаза
ГХН - гипохлорит натрия
ДК - диеновые конъюгаты
ИФА - иммуно-ферментный анализ
Кат - каталаза
МДА - малоновый диальдегид
МПО - миелопероксидаза
НАГ - N-ацетил-бета-Д-глюкозаминидаза
НЭХД - непрямая электрохимическая детоксикация
ОЦК - объем циркулирующей крови
ПОЛ - перекисное окисление липидов
ПЦР - полимеразная цепная реакция
СГ - сывороточная гистидаза
СДГ - сериндегидратаза
СОД - супероксиддисмутаза
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
СУ - сывороточная уроканиназа
ТДГ - треониндегидратаза
ФГС - фиброгастроскопия
ХГ - хронический гепатит
ХВГ - хронический вирусный гепатит
ХДЗП - хронические диффузные заболевания печени
ЦП - цирроз печени
ЦПл - церулоплазмин
ВВЕДЕНИЕ
В последние годы, по данным Всемирной Организации Здравоохранения, во всем мире наблюдается рост числа больных хроническими диффузными заболеваниями печени (ХДЗП) – обширной группы заболеваний, включающей в себя хронические гепатиты и циррозы печени различной этиологии. От 15 до 30% человечества страдает от данных заболеваний и нуждается в медицинской помощи (15). Затяжное течение вирусных и токсических поражений печени с высоким уровнем их хронизации, длительной потерей трудоспособности больных и возможностью летального исхода ставят ХДЗП в ряд социально значимых заболеваний. Сложность патогенеза и полиморфный характер течения ХДЗП затрудняют их лечение. Из лекарственных средств для лечения ХДЗП сегодня применяется этиотропная терапия (рекомбинантные интерфероны, аналоги нуклеозидов), которая для ряда пациентов остается дорогой и малодоступной (, 1998; , 2002; Sherlock Sh., 20,150,187) и препараты метаболического действия, эффективность которых не превышает 70-80% (40,59,83,119,151,163). В связи с этим поиск новых эффективных и недорогих способов лечения ХДЗП сегодня особенно актуален. Одним из таких способов является терапия гипохлоритом натрия.
В основе прогрессирования ХДЗП лежит механизм повреждения клеточных мембран (3,88). Целостность гепатоцита зависит от состояния мембранных фосфолипидов, деградация которых усиливается под влиянием свободных радикалов (17,82). В крови больных ХДЗП отмечается усиление процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Гепатотоксическое действие свободных радикалов приводит к развитию воспалительно-некротического процесса с синдромом цитолиза, мезенхимального воспаления и патологией пигментного обмена (12-15). Кроме того, при ХДЗП вследствие нарушения процесса энзимной инактивации супероксидных радикалов происходят изменения в системе ферментов антиоксидантной защиты печени (АОЗ) (95).
Мы поставили перед собой задачу улучшить результаты лечения больных ХДЗП с помощью применения у них гипохлорита натрия. В связи с этим нами проведены исследования эффективности монотерапии гипохлоритом натрия на синдром цитолиза, мезенхимального воспаления, пигметный обмен, уровень ПОЛ и активность ферментов АОЗ у больных ХДЗП, изучена противовирусная активность гипохлорита натрия в отношении вирусов гепатита В и С, разработаны и обоснованы оптимальные методики лечения гипохлоритом натрия различных нозологических форм ХДЗП.
Глава 1. ОБРАЗОВАНИЕ ГИПОХЛОРИТА НАТРИЯ В ОРГАНИЗМЕ
ЧЕЛОВЕКА И ЕГО ХИМИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ
1.1. Генерация и механизм действия активированных форм кислорода в организме человека
В настоящее время известно, что патогенез целого ряда заболеваний и острых состояний связан с нарушением метаболизма клетки вследствие недостаточного ее снабжения кислородом. Однако в процессе метаболизма кислорода в организме происходит образование различных его производных. Рассмотрим подробнее пути синтеза производных кислорода.
В нормальных условиях жизнедеятельности в организме человека основная часть молекулярного кислорода подвергается тетравалентному восстановлению в цитохромной системе без образования стабильных промежуточных продуктов:
O2 + 4eˉ + 4H+ → 2H2O
Полное восстановление кислорода до воды происходит в биологическом процессе, сопряженном с генерацией АТФ. Этот процесс максимально эффективен с биологической точки зрения, известен как аэробный гликолиз и является первичным источником энергии для функционирования клетки.
Однако в ходе метаболических процессов 1-2% от общего количества потребляемого кислорода подвергается последовательному одновалентному восстановлению с образованием так называемых свободнорадикальных соединений, имеющих неспаренный электрон:
eˉ eˉ+ 2H+ eˉ + H+ eˉ + H+
O2 → O2ˉ –––––→ H2O2 –––––→ OH ˉ–––––→ H2O
└→ H2O
В этом процессе молекулярный кислород восстанавливается сначала в супероксидный анион-радикал O2ˉ, который затем может превращаться в перекись водорода H2O2. Последующее одновалентное восстановление перекиси водорода приводит к образованию гидроксильного радикала OH ˉ и воды. На заключительном этапе последовательного одновалентного восстановления кислорода гидроксильный радикал присоединяет протон и превращается в воду.
Образующиеся в процессе одновалентного восстановления радикальные (O2ˉ; OH ˉ) и нерадикальные (H2O2) соединения представляют собой реакционноспособные активированные формы кислорода (АФК), обладающие значительно большей химической активностью по сравнению с исходной молекулой O2. Это происходит потому, что в своем основном состоянии молекула O2 является бирадикалом, то есть соединением, содержащем два неспаренных электрона. В то же время подавляющее большинство биомолекул представляют собой нерадикальные соединения, содержащие на своих орбиталях только спаренные электроны. Реакции молекулы O2 в основном состоянии с нерадикальными соединениями, приводящие к образованию нерадикальных продуктов, относятся к так называемым «спинозапрещенным» и в условиях живой клетки не протекают.
Для превращения O2 в реакционно-активную форму необходимо его активировать. Активация, приводящая к снятию спинового запрета, может осуществляться двумя путями: перемещением неспаренного электрона на другую орбиталь с образованием формы с измененной электронной конфигурацией или акцептированием молекулой O2 дополнительных электронов. Первый путь требует больших затрат энергии и в клетке протекает редко. При втором пути активации – акцептировании молекулой O2 дополнительных электронов и происходят вышеупомянутые процессы последовательного одноэлектронного восстановления. Образующиеся при этом АФК обладают высокой реакционной способностью и оказывают многогранное биологическое действие. Сегодня описаны различные ферментные и неферментные пути генерации АФК в организме человека:
а) активация нейтрофильных лейкоцитов в процессе фагоцитоза;
б) реакции превращения гипоксантина и ксантина, катализируемые ферментом ксантиноксидазой;
в) синтез простагландинов и лейкотриенов;
г) образование гидроксильного радикала в присутствии ионов металлов переменной валентности (реакции Хабера-Вейса и Фентона).
Первый путь генерации АФК, то есть активация нейтрофилов в процессе фагоцитоза привлекает к себе самое пристальное внимание клиницистов. Нейтрофильные лейкоциты и другие клетки, осуществляющие фагоцитоз (моноциты, макрофаги, эозинофильные гранулоциты), содержат в клеточной мембране фермент NADPH-оксидазу, который катализирует процесс восстановления O2 до O2ˉ, используя в качестве донора электрона NADPH:
NADPH-оксидаза
O2 + NADPH ––––––––––––––→ O2ˉ + NADP+ + H+
В обычном состоянии этот фермент находится в неактивной форме, но при адгезии лейкоцитов к бактериям или другим субстратам, подвергающимся фагоцитозу, происходит его активация. В процессе фагоцитоза в лейкоцитах происходит серия метаболических реакций, называемых «респираторным взрывом». При этом наблюдается увеличение потребления O2, не связанное с продукцией энергии. Установлено, что O2 используется для образования O2ˉ. Образующийся супероксидный анион-радикал переходит в фагосому, формирующуюся при инвагинации мембраны фагоцитирующей клетки, и воздействует на субстрат (бактерию, вирус и т. д.).
Следовательно, образование АФК в организме человека имеет крайне важное физиологическое значение. Установлено, что АФК являются одним из обязательных компонентов реакций синтеза катехоламинов и простагландинов. Как уже было указано выше, их образование происходит при активации лейкоцитов в процессе воспаления, являющегося защитной реакцией организма. Однако при ряде заболеваний и патологических состояний воспаление из защитной реакции превращается в патологический процесс, при котором происходит избыточное образование АФК с активацией процессов ПОЛ, что может привести к функциональным и структурным нарушениям клетки (5,11,29,30,89).
1.2. Образование гипохлорита натрия нейтрофильными лейкоцитами
Гипохлорит натрия (NaClO) является водным раствором натриевой соли хлорноватистой (гипохлорной) кислоты с относительной молекулярной массой 74 г/л. Гипохлорит натрия постоянно присутствует в организме человека и является одним из главных естественных факторов дезинтеграции инфекционного агента в лейкоците, поскольку в осуществлении бактерицидного действия нейтрофильных лейкоцитов основная роль принадлежит гипохлорной кислоте (HClO) и гипохлорит-аниону (ClOˉ), вырабатываемых фагоцитирующими клетками – нейтрофилами и моноцитами-макрофагами (86,105,200,242,244,257).
При «респираторном взрыве» до 28% от общего количества кислорода, потребляемого нейтрофилами, расходуется на образование гипохлорной (хлорноватистой) кислоты – HClO (Foote et al, 1983). Образование натрия гипохлорита в нейтрофилах происходит из перекиси водорода и хлорида. Катализатором этой реакции выступает миелопероксидаза (МПО):
МПО
H2O2 + Cl ˉ –––––→ HClO + OH ˉ
Из всех соединений хлора наиболее сильно окислительные свойства выражены у хлорноватистой кислоты, хотя она слабая и неустойчивая, поскольку сила кислот и их окислительные свойства – различные понятия. Натрия гипохлорит как соль хлорноватистой (гипохлорной) кислоты также является сильным окислителем и неустойчивым соединением. Для их водного раствора характерны равновесия (реакции диссоциации):
HClO ↔ H+ + ClO ˉ
HClO ↔ HCl + O ˉ
NaClO ↔ Na+ + ClO ˉ
NaClO ↔ NaCl + O ˉ
Образующиеся в результате этого процесса атомарный кислород и гипохлорит-анион являются мощными окислителями и дезинфицирующими агентами. Скорость и направление распада HClO и гипохлорита натрия в водных растворах зависят от pH среды, температуры, концентрации, наличия примесей и освещения. При pH 3,0–7,5 идет автокаталитический процесс:
2HClO ↔ O2 + 2HCl
2NaClO ↔ O2 + 2NaCl
Освещение ускоряет эту реакцию, причем видимый свет оказывает более сильное влияние, чем ультрафиолетовый. При pH 6,0–8,0, когда в растворе присутствуют HClO и ClOˉ в соизмеримых количествах, идет диспропорционирование:
2HClO + ClO ˉ → ClO3ˉ + 2H+ + 2Cl ˉ
Однако при t º тела человека +36-+37°С вклад этой реакции очень невелик.
Образующиеся при распаде гипохлорита натрия кислород и гипохлорит-анион реагируют с огромным количеством субстратов, находящихся в биологических жидкостях, на мембранах клеток и внутри них. В результате окисления либо хлорирования этих субстратов проявляется полинаправленное действие гипохлорита натрия на органы и системы организма больного человека (10,16,85,124,134).
1.3. Способы химического синтеза гипохлорита натрия
Для получения гипохлорита натрия химическим путем необходимо растворить 1 массовую часть едкого натра (NaOH) в 3 массовых частях воды. Раствор охлаждают до –10°С и пропускают через него ток хлора, пока масса раствора не увеличится на 1/5. Полученный таким образом раствор гипохлорита натрия фильтруют и хранят в темноте в прохладном месте.
Формула получения гипохлорита натрия:
4NaOH + 2Cl2 → 2NaClO + 2NaCl + 2H2O
С 1915 года получаемый таким способом гипохлорит натрия используется в качестве антисептика широкого спектра действия в медицинской практике. В разных странах концентрация свободного хлора в растворе NaClO различается: в Англии – 1% (Milton), в Германии – 8%, в США – 5% (Chlorox). Отметим, что за рубежом используются антисептические растворы гипохлорита натрия, получаемые в основном химическим путем.
В 1975 году Yao S. J. and Walfson S. K. был запатентован метод прямого электрохимического окисления токсических субстанций крови, суть которого заключалась в установке платиновых электродов в крупную вену или в ячейку с кровью. На аноде в результате электрохимического процесса образовывался NaClO, участвующий в окислении токсинов и других чужеродных агентов (Clark R. A., 1975, 1976, 1979; Klebanoff S. J., 1978; Thomas E. L., 1979). Однако данный метод не нашел клинического применения и остался в рамках эксперимента, так как при прямом контакте крови с электродами возникает тромбообразование, блокада электродов белками крови, повреждение форменных элементов крови. Избежать этих отрицательных эффектов позволил разработанный в России метод непрямой электрохимической детоксикации организма с использованием раствора гипохлорита натрия (НЭХД).
Идея метода непрямого электрохимического окисления, при котором кровь не вступает в непосредственный контакт с электрохимической системой, впервые была изложена в работе Fletcher D. в 1982 году (218). В России исследования по непрямому электрохимическому окислению метаболитов крови тесно связаны с именами академиков и Лопухина основы метода НЭДХ были разработаны в Институте электрохимии им. (ИЭЛ РАН) и Институте физико-химической медицины (НИИФХИ) в рамках совместной комплексной программы Академии наук СССР и Академии медицинских наук СССР «Фундаментальные науки в медицине» ( и соавт., 1985; , 1991).
Известно, что основные реакции детоксикации происходят в монооксигеназной системе печени на цитохроме Р-450. Этот фермент считается главной детоксицирующей системой печени, в которой происходит окисление ксенобиотиков из гидрофобного состояния в гидрофильное с последующим их выведением (, 1974). В 70-80 годы ХХ века происходил интенсивный поиск простых каталитических систем, близких по своей эффективности окислительным, функционирующим с участием цитохрома Р-450 с использованием различных переносчиков кислорода. В 1983 году , и в НИИ физико-химической медицины Минздрава РФ создали электрохимическую модель монооксигеназной детоксикационной функции печени на цитохроме Р-450 и ферменте нейтрофильных лейкоцитов – миелопероксидазе (5,37,85,86,174).
Экспериментальными исследованиями было установлено, что наиболее удобным переносчиком активного кислорода является подвергнутый электролизу физиологический раствор натрия хлорида, в процессе которого происходит накопление активного кислорода и гипохлорит-аниона в составе гипохлорита натрия (NaClO) на платиновых и платиново-титановых электродах. Затем полученный электрохимически раствор гипохлорита натрия с лечебной целью вводится в полости или сосудистое русло больного. В 1985 году метод защищен авторским свидетельством № 000. В 1991 году разработана технология производства гипохлорита натрия путем электролиза из физиологического раствора на аппарате электрохимической детоксикации организма (ЭДО-4). Постановлением Фармакологического комитета Министерства Здравоохранения РФ от 09.07.92 г. (протокол №12) препарат гипохлорит натрия 0,06%, получаемый на аппарате ЭДО-4, был разрешен для медицинского применения и метод НЭХД стал использоваться в клинической практике (37-39,174).
Аппарат ЭДО-4 для производства электрохимического гипохлорита натрия в медицинских целях разработан региональным центром научно-технических исследований «РЕГНАТИС» (Москва, регистрационное удостоверение Министерства Здравоохранения РФ № 92/135-180). Электрохимический гипохлорит натрия получают на нем путем электролиза изотоническго раствора хлорида натрия (0,89% NaCl) в соответствии с паспортом по применению аппарата ЭДО-4 (128).
В настоящее время в России гипохлорит натрия в виде лекарственного препарата получают на аппарате ДЭО-01-Медэк, производимого (Москва, разрешение Министерства Здравоохранения РФ – ФС от 01.01.2001). Реализуя свое действие в растворах различных концентраций, гипохлорит натрия может вводиться внутривенно в концентрации до 600 мг/л (до 0,06%) согласно разрешению Фармакологического комитета Министерства Здравоохранения СССР № 000 от 01.01.2001 года и регистрационному удостоверению Министерства Здравоохранения и Медицинской Промышленности РФ № 95/178/10 (состав ВФС ).
По данным литературы, исходя из изученных свойств растворов гипохлорита натрия для внутривенного введения, известны следующие основные эффекты гипохлорита натрия в организме человека:
- окисление и инактивирование в крови и тканях эндо - и экзотоксинов путем трансформирования гидрофобных токсичных соединений в гидрофильные, активно выводимые выделительными органами;
- инактивирование в крови различных ферментов (в частности, АЛТ, АСТ), повышенных концентраций билирубина, мочевины, креатинина, спиртов, комплекса «средних молекул», продуктов деградации фибрина, производных барбитуровой кислоты и т. д.;
- прямое антикоагулянтное и непрямое антиагрегантное действие, способствующее дезагрегации тромбоцитов, улучшающее реологические свойства крови и микроциркуляцию;
- торможение процессов перекисного окисления липидов;
- стабилизация системы антиоксидантной защиты печени;
- бактерицидный и бактериостатический эффекты как в отношении аэробных, так и анаэробных бактерий, обеспечивающие снижение резистентности микрофлоры к антибиотикам;
- противовирусное (вирулицидное и вирусостатическое) действие;
- антимикотическое действие;
- иммуномодулирующее действие;
- окисление глюкозы и веществ, содержащих SH-группы;
- обеспечение снижения резистентности тканей к инсулину.
Такие эффекты гипохлорита натрия, как торможение процессов перекисного окисления липидов, стабилизация системы антиоксидантной защиты печени, окисление и инактивирование в крови и тканях различных эндо - и экзотоксинов, повышенных концентраций билирубина и цитолитических ферментов, иммуномодулирующие эффекты, улучшение реологических свойств крови и микроциркуляции, а также его противовирусное действие крайне важны в терапии больных ХДЗП.
Глава 2. ПРИМЕНЕНИЕ ГИПОХЛОРИТА НАТРИЯ У БОЛЬНЫХ
ХРОНИЧЕСКИМИ ДИФФУЗНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ
В основу настоящей работы легли проведенные нами исследования и клинические наблюдения по изучению эффективности лечения больных хроническими диффузными заболеваниями печени (ХДЗП) электрохимическим гипохлоритом натрия.
Неудовлетворенность результатами современной терапии диффузных заболеваний печени явилось причиной наших исследований по разработке и внедрению в клиническую практику нового эффективного и недорогого медикаментозного метода лечения ХДЗП – терапии гипохлоритом натрия, которая до настоящего времени не была использована у больных с заболеваниями печени. Эффективность данного способа лечения, примененного нами у обширной группы больных ХДЗП впервые, подтверждена Патентом РФ (107).
Нас интересовали механизмы действия и лечебные эффекты растворов гипохлорита натрия у различных групп больных ХДЗП – при хронических вирусных и невирусных гепатитах, а также при циррозах печени. Сегодня невозможно проводить лекарственную терапию и оценивать ее эффективность, не контролируя состояние печени при помощи функциональных проб. Для нас было важно проследить динамику клинико-лабораторных данных у пациентов с ХДЗП под воздействием внутривенных инфузий растворов гипохлорита натрия, поскольку терапия гипохлоритом натрия у больных ХДЗП является новым методом лечения, и ее влияние на процессы, протекающие в организме больных ХДЗП до настоящего времени не изучалось. В связи с этим нами проведены исследования клинического состояния больных, показателей ПОЛ, АОЗ, цитолитического, мезенхимально-воспалительного синдромов и пигментного обмена у всех больных до и после курса монотерапии гипохлоритом натрия, и у большинства из них в динамике в течение 6-12 месяцев. Затем полученные результаты сравнивались и оценивались.
Вся лечебная и диагностическая работа проводилась в годах в клинике пропедевтики внутренних болезней Волгоградского государственного медицинского университета (ВолГМУ) на базе Волгоградской областной клинической больницы №1 (ВОКБ №1).
2.1. Описание метода непрямой электрохимической детоксикации
с использованием гипохлорита натрия у больных ХДЗП
Сущность метода лечения заключается во внутривенном введении в организм больноых хроническими диффузными заболеваниями печени лекарственного препарата – раствора гипохлорита натрия, получаемого электрохимически из изотонического раствора натрия хлорида. Раствор гипохлорита натрия (NaClO) представляет из себя бесцветную прозрачную жидкость без взвеси и осадка с легким запахом и привкусом хлора, имеет окислительный потенциал – 1.1 В, что сравнимо с аналогичным потенциалом кислорода.
Концентрации электрохимического гипохлорита натрия могут быть различны. Наиболее безопасными и рекомендованными для внутривенного введения Фармакологическим комитетом Министерства Здравоохранения СССР являются концентрации до 0,06% (600 мг/л). Раствор гипохлорита натрия концентрацией до 0,06% (600 мг/л) вводится внутривенно капельно в количестве до 1/10 объема циркулирующей крови за одну инфузию со скоростью введения 50-70 капель в 1 минуту. Введение осуществляют через катетер в одну из центральных вен (яремная, подключичная, бедренная). Раствор гипохлорита натрия концентрацией до 0,03% (300 мг/л) вводится в крупные периферические вены в количестве до 1/6 объема циркулирующей крови за одну инфузию со скоростью введения 20-40 капель в 1 минуту.
Объем вводимого раствора гипохлорита натрия в течение суток определяется в зависимости от осмотического состояния плазмы крови. При этом руководствуются суточной потребностью организма в натрии, хлоре, а также воде, создавая, по возможности, максимальный электролитный поток.
Раствор гипохлорита натрия для внутривенного введения в лечебных дозах нетоксичен, легко выводится из организма. Кумулятивными, кожно-резорбтивными свойствами не обладает. Аллергических реакций не вызывает.
Противопоказаний для внутривенных инфузий растворов гипохлорита натрия немного. К абсолютным противопоказаниям относятся паренхиматозные и другие кровотечения, гипокоагуляционный синдром и индивидуальная непереносимость хлорсодержащих препаратов. К относительным – гипогликемия, гиповолемия, гипопротеинемия, беременность, предменструальный и менструальный период. В этих случаях терапия гипохлоритом натрия нами не назначалась.
В целях безопасности и для получения наиболее выраженного клинического эффекта не рекомендуется смешивать в одном флаконе или вводить одновременно натрия гипохлорит с другими медикаментозными средствами. Это обусловлено возможным окислением лекарственных средств гипохлоритом натрия, что может снизить или исказить их лечебный эффект.
Побочные эффекты при лечении гипохлоритом натрия иногда могут возникать при несоблюдении правил его использования. Введение раствора гипохлорита натрия в периферические вены в концентрациях, превышающих 0,03% (300 мг/л) со скоростью свыше 40 капель в минуту, при недостаточной скорости кровотока в вене и при введении его в ткани вне вены может привести к развитию флебита и образованию паравенозного инфильтрата.
Для получения надежного клинического эффекта и во избежание возможных осложнений во время лечения мы соблюдали несколько условий. Во-первых, это обеспеченность достаточного венозного кровотока. Несоблюдение этого условия у 5 больных вирусными гепатитами (3,3% от всех пролеченных гипохлоритом натрия больных) в конце курса лечения высокими концентрациями растворов гипохлорита натрия (600 мг/л) вызвало флебит периферических вен, в связи с чем нами был проведен комплекс лечебных мероприятий. Переносимость курса внутривенных инфузий растворов гипохлорита натрия концентрацией до 300 мг/л у всех больных ХДЗП была хорошей, без развития у них побочных явлений. Во-вторых, при необходимости, мы проводили контроль гипопротеинемии и обеспечение нормоволемии у больных, так как отсутствие этого условия изредка может приводить к нежелательной травме форменных элементов. Но ни у кого из больных, прошедших лечение гипохлоритом натрия, данный побочный эффект не был отмечен. В-третьих, мы проводили контроль и коррекцию гликемии, поскольку многократные инфузии гипохлорита натрия, особенно в концентрациях свыше 300 мг/л, иногда вызывают гипогликемию. Однако ни у кого из больных не было отмечено уменьшение уровня глюкозы крови. В-четвертых, мы проводили контроль гемостаза и агрегатного состояния крови, поскольку в концентрациях свыше 300 мг/л гипохлорит натрия проявляет антикоагулянтные, анти - и дезагрегационные свойства. Ни у кого из пациентов после курса лечения гипохлоритом натрия не было отмечено снижения числа тромбоцитов ниже цифр 210Х109/л и повышения времени свертывания крови свыше 5 мин. 30 сек.
Раствор гипохлорита натрия для внутривенных инфузий мы получали методом электролиза на аппарате электрохимической детоксикации организма (ЭДО-4, РЕГНАТИС) из официнального изотонического (0,89%) раствора хлорида натрия. Аппарат ЭДО-4 позволяет получать стерильные растворы гипохлорита натрия в диапазонах концентраций от 190 мг/л до 1330 мг/л в зависимости от заданного режима электролиза по времени (6 мин. или 30 мин.) и силы тока (3А или 5А). Исходным (маточным) раствором для приготовления растворов гипохлорита натрия, применяемых нами для внутривенного введения, являлся свежеприготовленный стерильный раствор с концентрацией гипохлорита натрия 600 мг/л (0,06%). При разведении его изотоническим (0,89%) физиологическим раствором в определенной пропорции, мы могли получать растворы гипохлорита натрия для внутривенного введения любой концентрации ниже 600 мг/л. Перед внутривенными инфузиями растворов гипохлорита натрия в каждой приготовленной партии нами обязательно проводился выборочный контроль на соответствие концентрации полученных растворов гипохлорита натрия методом объемного оксидометрического титрования (85). Флаконы с растворами гипохлорита натрия маркировались нами с указанием даты изготовления и концентрации раствора.
Известно, что при комнатной температуре содержание активных ионов-окислителей в растворах гипохлорита натрия быстро снижается, уменьшая их лечебные свойства (28). Для продления срока эффективного лечебного действия растворов гипохлорита натрия до 35 суток, флаконы с ними хранили в холодильнике при t +4°-+6°C (85).
Концентрация и объем вводимого гипохлорита натрия подбирались нами индивидуально для каждого больного согласно разработанным методикам лечения в зависимости от нозологии заболевания печени, а также их клинических и лабораторных данных.
2.2. Клиническая характеристика больных
Лечение внутривенными инфузиями растворов гипохлорита натрия проведено нами у 150 больных хроническими диффузными заболеваниями печени (ХДЗП). Среди них был 91 мужчина и 59 женщин. Средний возраст пациентов составил 44,4±3,1 года, средняя длительность заболевания – 5,4±1,6 года. Все больные, которым проводилась терапия гипохлоритом натрия, по этиологии заболевания были разделены нами на 3 группы.
В первую группу вошли 50 пациентов с лабораторно подтвержденным диагнозом вирусного гепатита. Эту группу составили больные хроническим вирусным гепатитом В (хронический вирусный гепатит В с дельта-агентом, хронический вирусный гепатит В без дельта-агента) и больные хроническим вирусным гепатитом С (1, 2 и 3 генотипов). У пациентов первой группы наблюдалась высокая активность воспалительного процесса в печени, время болезни, основываясь на анамнестических и лабораторных данных, составляло от 1 года до 10 лет.
Во вторую группу вошли 55 больных с хроническими гепатитами невирусной этиологии (алкогольный гепатит, токсическое поражение печени с холестазом, неспецифический реактивный гепатит). У этих больных не обнаруживались маркеры вирусного поражения печени, но по данным анамнеза зачастую четко прослеживалась взаимосвязь заболевания с хронической интоксикацией печени алкоголем, лекарственной интоксикацией, или отравлением гепатотоксическими ядами. Время болезни составляло от 3 до 12 лет. У этой группы пациентов, как правило, наблюдалась умеренная активность воспалительного процесса в печени.
В третью группу вошли 45 больных с циррозами печени (алкогольный цирроз печени, цирроз печени вирусной этиологии, первичный билиарный цирроз). Эта группа больных по анамнестическим и клинико-лабораторным данным характеризовалась длительным, в течение многих лет постепенно прогрессирующим воспалительным процессом в печени, с развитием на момент лечения различных осложнений основного заболевания.
При установлении нозологической формы заболевания руководствовались Лос-Анджелесской клинико-морфологической классификацией 1994 г. и диагностическими критериями, описанными , , Sherlock Sh. согласно классификации, предложенной в МКБ–10. Данные по нозологии заболевания у пациентов, проходивших лечение гипохлоритом натрия, отражены в таблице 1.
Таблица 1.
Распределение по этиологическому признаку заболевания в трех группах больных ХДЗП, проходивших лечение гипохлоритом натрия
Группа 1: больные хроническими вирусными гепатитами | Вирусный гепатит В (без дельта- агента) 7 | Вирусный гепатит В (с дельта-агентом) 3 | Вирусный гепатит С (1b, 2, 3a генотипы) 40 | Всего больных в группе (человек) 50 |
Группа 2: больные хроническими гепатитами невирусной этиологии | Алкогольный гепатит 38 | Токсическое поражение печени с холестазом 11 | Неспецифический реактивный гепатит 6 | Всего больных в группе (человек) 55 |
Группа 3: больные циррозами печени | Алкогольный цирроз печени 21 | Вирусный цирроз печени 15 | Первичный билиарный цирроз 9 | Всего больных в группе (человек) 45 |
Во всех трех группах больных ХДЗП (n=150), проходивших лечение гипохлоритом натрия, нами проведено распределение пациентов по полу, возрасту и длительности заболевания. Полученные данные представлены в таблице 2.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 |
