Механизмы развития и оценка степени тяжести при воспалительных заболеваниях легких (стр. 2 )

Перекисное (свободнорадикальное) окисление липидов представляет один из путей утилизации кислорода в клетке (,1996; ,1998). Основным субстратом в реакциях ПОЛ выступают ненасыщенные жирнокислотные остатки липидов биологических мембран. Рассмотрению химизма этих реакций, природы инициирующих их радикалов, механизмов их активации в условиях in vitro и in vivo, регуляции, роли в условиях физиологии и патологии, связи с развитием различных болезней посвящены многочисленные монографии (,1975, ,1989; Comporti,1993; Girotti, 1998). Для нас важно ответить на вопросы - почему активацию ПОЛ можно рассматривать в качестве общего биохимического механизма возникновения эндотоксикоза и как она связана с развитием воспалительных заболеваний легких?

ПОЛ представляет универсальный механизм разборки липидных компонентов клетки. Продукты ПОЛ - органические пероксиды и гидропероксиды, являются неустойчивыми и высокореакционноспособными соединениями, обладающими выраженными токсическими свойствами (Halliwell,1993). Однако, в силу особенностей локализации в клетке, токсичное действие могут оказывать и многие другие окислительно модифицированные производные липидов, например, содержащие гидрокси-группы, которые обычно не рассматриваются в качестве токсичных соединений. Для понимания механизма токсичного действия полярных продуктов ПОЛ необходимо в самом общем виде рассмотреть современные представления о структуре и функциях биологических мембран.

Биомембраны это липопротеидные образования, которым принадлежит исключительно важная роль в процессах жизнедеятельности клетки. Основа строения мембраны - двойной молекулярный слой липидов, в который встроены молекулы белков, выполняющие роль ферментов, переносчиков, ионных каналов и рецепторов (Singer,1972). Именно липидный бислой обеспечивает барьерную функцию мембран. Обращенные друг к другу длинные углеводородные цепи жирнокислотных остатков фосфолипидов, образуют гидрофобную область, плохо проницаемую для ионов, воды и водорастворимых веществ. С барьерной функцией мембран связаны метаболическая специализация отдельных клеточных органелл, активный и пассивный транспорт веществ и ионов, возникновение на мембранах ионных градиентов (Skulachev,1992). На плазматической мембране осуществляются процессы рецепции сигналов, управляющих поведением клеток. В мембранах локализованы важнейшие ферментные системы: аденилат - и гуанилатциклазные (Edmunds,1994), аденозинтрифосфатазные (Levenson,1994; Lingrel et al.,1994), дыхательная цепь митохондрий, монооксигеназная система эндоплазматического ретикулума (,1975), ферменты биосинтеза белка и многие другие. Повреждение структуры мембран и нарушение их функций в результате активации ПОЛ приводят к тяжелым нарушениям жизнедеятельности клеток, которые, в свою очередь, сопровождаются развитием патологических состояний на уровне целого организма (,1989; Borodin et al,1987;Cheeseman,1993; Halliwell et al.,1993).

В основе повреждающего действия ПОЛ на биологические мембраны лежит окислительная модификация ненасыщенных жирнокислотных остатков мембранных фосфолипидов ( и соавт.,1972; ,1990), которая сопровождается появлением полярных групп - спиртовых, карбонильных, эпоксидных, гидроперексидных и др., выполняющих роль "гидрофильных пор" в толще гидрофобного бислоя, резко увеличивающих его проницаемость. Увеличение пассивной проницаемости мембран создает дополнительные нагрузки для клеток, вынужденных затрачивать значительно большие количества АТФ на активный транспорт ионов и поддержание их градиентов на поврежденных мембранах (Kourie,1998). При более глубоко зашедшем процессе образуются лизо-формы липидов, обладающие сильным детергентным действием. Дефицит макроэргов приводит к постепенному исчезновению градиента ионов на клеточных мембранах. Повреждения приобретают необратимый характер, и в конечном итоге происходит фрагментация мембран и гибель клеток ( и соавт.,1987; ,1989). Весьма грозными мутагенными эффектами оборачивается окислительная модификация нуклеиновых кислот (Burcham,1998; Moller et al., 1998).

Таким образом, активация ПОЛ вводит клетку в порочный круг нарушения ионного гомеостаза и биоэнергетики, который, если его не разорвать, неумолимо ведет клетку к гибели (,1989). В физиологических условиях активации ПОЛ препятствует мощная АОС тканей ( и соавт.,1993; Gutteridge,1994; Ketterer,1998; Robinson,1998). В условиях патологии нарушение соотношения между продукцией в клетке свободных радикалов и "буферной емкостью" АОС приводит к неконтролируемому радикалообразованию и активации ПОЛ (,1998; Perichon et al.,1998).

Об активации процессов ПОЛ при острых и хронических воспалительных и инфекционно-аллергических заболеваниях органов дыхания свидетельствуют результаты многих исследований. В них выявлены увеличение содержания продуктов ПОЛ и изменения в содержании компонентов АОС в крови (,1993; , 1994) и конденсатах выдыхаемого воздуха (,1995; ,1998). Важность роли процессов свободнорадикального окисления в развитии патологии легких подчеркивается выделением специальной секции по этой проблеме на 8-ом Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1998). В представленных на секции сообщения подтверждается положение об активации ПОЛ и снижении мощности АОС у больных ХБ (и соавт.; ; ; Я,1998), пневмониями ( и соавт.,1998), абсцессами легких ( и соавт., 1998), бронхиальной астмой (,1998), туберкулезом легких ( и соавт.,1998).

В частности, в крови (,1998) и БАЛ ( и соавт.,1998) у больных ХБ были установлены особенности хемилюминисценции, которые обусловлены микробицидными свойствами лейкоцитов при необструктивном и обструктивном ХБ. По мнению авторов, это позволит выявлять признаки хронизации и прогрессирования воспалительного процесса и осуществлять дифференцированный подход к лечению различных форм ХБ. Показано большее содержание МДА и снижение активности СОД у коренного населения Карелии по отношению к жителям более южных регионов, а также дополнительное увеличение содержания МДА и снижение активности СОД у больных ХБ, пропорциональное тяжести течения болезни ( и соавт.,1998). Результаты исследования содержания в крови гидроперекисей липидов и МДА, активности каталазы, СОД, глутатионредуктазы, содержания восстановленного глутатиона в крови детей первого года жизни, страдающих обструктивным бронхитом, позволили авторам сделать заключение об активации ПОЛ в остром периоде заболевания (,1998). Снижение активности СОД в эритроцитах установлено у больных обструктивным ХБ, бронхиальной астмой и хроническим гайморитом ( и соавт.,1998). У больных ХБ, связанным с кишечным дисбактериозом, нарастание проявлений дисбактериоза коррелирует с увеличением содержания в крови диеновых конъюгатов и липофусцинподобного пигмента, возрастанием активности каталазы, глутатионредуктазы, Гл-6-Ф ДГ и снижением активности СОД ( и соавт.,1998). Содержание конъюгированных диенов и диенкетонов увеличено в крови больных ХБ, бронхиальной астмой и пневмониями, причем степень увеличения зависит от влияния индивидуальных конституционных и средовых факторов (,1998). В крови и БАЛ больных с острыми экзогенными отравлениями, осложненными нарушениями со стороны легких (пневмонии, бронхиты, ателектазы), увеличено содержание диеновых конъюгатов и МДА, а активность каталазы повышена в крови и снижена в БАЛ ( и соавт.,1998). На основании исследования содержания ТБК-реактивных продуктов, окисляемости и АОА, а также активности СОД и каталазы в крови больных пневмонией, развившейся самостоятельно и на фоне ХБ, выявлена более выраженная активация ПОЛ во второй группе больных ( и соавт.,1998). Накопление первичных, вторичных и конечных продуктов ПОЛ и снижение устойчивости эритроцитов к перекисному гемолизу на фоне снижения активности каталазы и глутатион-S-трансферазы характерны для больных острыми абсцессами легких и острыми эмпиемами плевры ( и соавт.,1998). И и соавт. (1993) исследовали содержания гидроперекисей, активности СОД, каталазы и ксантиноксидазы, а также содержания отдельных изоформ гаптоглобина, антитрипсина и трансферина в крови здоровых детей и детей с неспецифическими воспалительными заболеваниями легких. Полученные результаты позволили авторам заключить, что снижение мощности АОС и активация ПОЛ у детей с преобладанием изоформ гаптоглобина 1-1 и антитрипсина М3М3 предрасполагают к развитию хронических заболеваний легких в детском возрасте. Повышенный уровень продуктов ПОЛ в крови характерен для больных туберкулезом, вне зависимости от клинической формы болезни. Альвеолярные макрофаги весьма чувствительны к действию оксидантов, попадающих в легкие с вдыхаемым воздухом (Hoyal et al.,1998). Действие радикальных форм кислорода приводит к развитию утомления дыхательных мышц, имеющему непосредственное отношение к недостаточности дыхания (Supinski,1998).

В лечении заболеваний легких, особенно сопровождающихся развитием эндотоксикоза, находят применение антиоксиданты ( и соавт.1994; и соавт.,1994), а также физиотерапевтические методы, оказывающие антиокислительное действие ( и соавт.,1994). Описан положительный эффект совместного эндолимфатического введения токоферола, унитиола и антибиотиков широкого спектра действия у детей с эндотоксикозом в критических состояниях. Антиоксиданты ( и соавт., 1994) и ультрафиолетовое облучение крови эффективны при лечении ОП.

Положение об активации процессов ПОЛ у больных с болезнями органов дыхания подтверждается результатами экспериментальных исследований, в которых установлена связь развития патологических процессов в легких с активацией ПОЛ (Chitano et al.,1995; Iguchi et al.,1993).

В обзоре Chitano и соавт. (1995) обобщены результаты исследования влияния на респираторный тракт двух прооксидантов - NO2 и О3. Активация ПОЛ при вдыхании обоих газов оказывает повреждающее действие на легочную ткань, зависящее от концентрации газов в атмосфере и продолжительности воздействия. В высоких концентрациях оба газа вызывают летальный исход вследствие развития отека легких. Воздействие меньших доз NO2 и О3. приводит к функциональным нарушениям - ограничению газообмена и гиперчувствительности воздухоносных путей к бронхоконстрикторным стимулам. Эти обратимые нарушения обусловлены повреждением эпителия, умеренным отеком и развитием воспалительной реакции. Наиболее характерные изменения эпителия сводятся к потере ресничек и некрозу альвеолоцитов. Возникающее воспаление характеризуется ранней нейтрофильной инфильтрацией с последующим увеличением числа мононуклеарных клеток, главным образом, альвеолярных макрофагов. При длительном воздействии NO2 развивается преимущественно эмфизема, а в случае О3 - фиброз (Chitano et al.,1995). Воздействие асбеста на культуру фибробластов легких in vitro сопровождается увеличением содержания ТБК-реактивных продуктов и активности ЛДГ в окружающей клетки среде, отражая активацию ПОЛ, повреждение плазматической мембраны и разрушение клеток (Iguchi et al.,1993).

Действие токсинов микроорганизмов.

В развитии эндотоксикоза большая роль отводится токсинам микроорганизмов, представляющим продукты жизнедеятельности микробных клеток Bojic I., 1993, Brun-Buisson et al., 1995, Hanasawa K et al., 1998). Описано и выделено в относительно чистом виде около 80 микробных токсинов. Большинство из них являются пептидами (холерный, столбнячный и др.). Известны токсины - производные нуклеотидов, стероидные соединения (токсины грибов, афлатоксины), простые и сложные белки (гемолизин, лейкоцидин, энтеротоксин стафилококка), липополисахариды (токсины грамотрицательных бактерий) (, 1987).

По происхождению токсины микроорганизмов подразделяют на три класса:

·  экзотоксины - продукты, выделяемые микроорганизмами наружу в ходе жизнедеятельности;

·  эндотоксины - вещества прочно связанные со стромой микробных клеток и освобождающиеся только после гибели микробной популяции;

·  мезотоксины - токсические вещества, непрочно связанные со стромой микробной клетки и в определенных условиях выделяющиеся в окружающую среду при сохранении жизнеспособности клетки (, 1980).

По функциональной активности выделяют мембранотоксины, способные лизировать мембраны клеток (лейкоцидины, гемолизины, фосфолипаза А2), цитотоксины, функциональные блокаторы (нейро - и энтеротоксины), эксфолиатины - эритрогенины (обнаруживаются в стафилококках и стрептококках, обладают пирогенным действием, вызывают слущивание поверхностных слоев эпителия кожи), модуляторы реакций клеток на эндогенные медиаторы (, 1980). К факторам патогенности бактерий относятся не только продуцируемые ими токсины, но и некоторые другие вещества. Так например, у пневмококка патогенностью обладают полисахаридная капсула, нейраминидаза, гиалуронидаза, гемолизин, протеаза против IgA, протеин М (, 1980).

В развитии деструктивных процессов легких стафилококковой этиологии важная роль принадлежит некротоксину и гиалуронидазе, под действием которых в легочной ткани быстро возникают очаги некроза, формируются полости распада - "стафилококковые булы" и создаются условия для распространения процесса на плевру (, 1983).

Среди различных токсинов микроорганизмов наибольшее внимание исследователей привлекает эндотоксин (Burgmann H., 1995, Zivot J. B. et al., 1995). Выяснена его химическая природа (Rietschel E. T. et al., 1994, Ogawa T., 1994, Kirikae T., 1994), интенсивно исследуются трехмерная пространственная структура, механизмы действия на клетки-мишени, идентифицируются рецепторы и медиаторы, образующиеся в клетках мишенях и опосредующие его действие (Manthous C. A. et al., 1993, Watson R. W. et al., 1994), разрабатываются антиэндотоксиновые лекарственные средства (Opal S. M. et al., 1994, Kirikae T., 1994).

Эндотоксин представляет липополисахарид клеточной стенки грамотрицательных и возможно некоторых грамположительных бактерий (Mayeux P. R., 1997). В отличие от экзотоксинов эндотоксин прочно связан с клеточной стенкой, не секретируется микроорганизмами в окружающую среду и высвобождается при лизисе микробных клеток. Липосахарид состоит из трех частей –

1)  олигосахаридной сердцевины;

2)  специфичной цепи;

3)  липидного компонента, получившего название липид А.

Именно липид А обладает основными биологическими свойствами эндотоксина, а углеводный фрагмент определяет его антигенные свойства (Rietschel E. T. et al., 1994, Ogawa T., 1994, Kirikae T. et al., 1994).

Выяснена первичная структура липида А ряда микроорганизмов и осуществлен химический синтез липида А Е. Coli (Rietschel E. T. et al., 1994). Для связывания липида А макрофагами важное значение имеет гидрофильный бифосфорилированный остаток гексозамина, в то время как активация клеток и продукция ими провоспалительных цитокинов (ФНО и ИЛ-6) определяются свойствами гидрофобной области (Kirikae T. et al., 1994).

На наружной поверхности плазматической мембраны чувствительных к эндотоксину клеток имеется специфичный к нему рецептор, представляющий белок массой 14 кД (Ulevitch R. J. et al., Watson R. W. et al., 1994). Связывание эндотоксина сопровождается экспрессией генов, кодирующих цитокины, адгезивные белки и ферменты, ответственные за образование низкомолекулярных провоспалительных медиаторов (Hack C. E. et al., 1997). Совместное действие указанных белков обеспечивает защиту организма от бактериальной инфекции, но в определенных условиях эти же белки приводят к развитию осложнений - септического шока у человека (Matsuura M., 1997, Manthous C. A. et al., 1993, Sriskandan S. Et al., 1995, Watson R. W. et al., 1994) или резко выраженной системной воспалительной реакции у экспериментальных животных (Corriveau C. C. et al., 1993). Очищенный липополисахарид вызывает множество патологических реакций, таких как лихорадка, гипотензия, шок и ДВС-синдром, активирует свертывание крови, фибринолиз и систему комплемента, стимулирует образование эйкозаноидов, активирует полиморфонуклеарные клетки, лейкоциты и макрофаги (Lynn W. A. et al., 1995).

В роли провоспалительных медиаторов, образующихся в чувствительных к эндотоксину клетках и опосредующих его действие на клетки различных тканей, выступают ФНО (Rietschel E. T. et al., 1994, Conroy D. M. et al., 1995), интерлейкины (Berg T. et al., 1995, Martin M. C. et al., 1995, Gomez-Jimenez J. Et al., 1995, Pruitt J. H. et al., 1995) и оксид азота (NO) (Parratt J. R., 1997, Parratt J. R., 1998, Shah N. S. et al., 1998, Wolfe T. A. et al., 1995, Zidek et al., 1998). Роль вторичных медиаторов, ответственных за возникновение септического шока у человека, выполняют простагландины, тромбоксаны, тромбоциты активирующий фактор, брадикинин, интестинальные пептиды, гистамин, серотонин, компоненты системы комплемента ( и соавт., 1998., Hanasawa K. Et al., 1998).

ФНО, вне сомнения, участвует в реализации патогенного действия эндотоксина, поскольку связывающий его белок в значительной мере уменьшает выход клеток в бронхоальвеолярных лаважах при интратрахеальном введении морским свинкам эндотоксина (Conroy D. M. et al., 1995). ИЛ-1 усиленно образуется в организме при инфекционных заболеваниях, сепсисе и синдроме системного воспалительного ответа. Роль его связана с инициированием воспалительного ответа организма-хозяина и интеграцией неспецифического иммунитета. Многие из биологических эффектов ИЛ-1 полезны организму и помогают бороться с инфекционным началом. Однако, когда этот медиатор образуется в повышенных количествах, он может оказывать крайне неблагоприятное для организма действие и даже способствовать летальному исходу в результате развития гипотензии, шока и полиорганной недостаточности (Pruitt J. H. et al., 1995). ИЛ-8 выполняет роль хемоатрактанта и активатора нейтрофилов и самым непосредственным образом связан с развитием острого воспаления, реперфузионного повреждения головного мозга и сопутствующего эндотоксемии респираторного дистресс-синдрома (Matsumoto T. et al., 1997).

Противовоспалительное действие при бактериальной инфекции может оказывать ИЛ-10 - иммуносупрессор, подавляющий функции моноцитов и макрофагов. При исследовании содержания ИЛ-10, а также медиаторов, ответственных за развитие опосредованной моноцитами и макрофагами воспалительной реакции - ФНО, ИЛ-1, 6, 8, неоптерина и самого эндотоксина у больных с септическим шоком и пациентов, находящихся в критических состояниях, установлено, что активация моноцитов и макрофагов у этих больных сопровождается массивной секрецией ИЛ-10, но этого недостаточно для сдерживания секреции провоспалительных медиаторов при септическом шоке (Gomez-Jimenez J. et al., 1995). ИЛ-10 является важнейшим компонентом защиты организма от действия эндотоксина и проявляет свое действие, блокируя синтез или эффекты ранних провоспалительных медиаторов (ФНО), но не влияет на образование или действие поздних медиаторов (NO) (Berg T. et al., 1995).

В самое последнее время в качестве одного из ключевых медиаторов септического шока широко обсуждается роль NO (Parratt J. R., 1997, Goode H. F. et al., 1995, Parratt J. R., 1997, Shah N. S. et al., 1998, Wolfe T. A. et al., 1995, Zidek Z. et al., 1998). В физиологических условиях NO, образуемый из L-аргинина специфичной синтетазой в нейронах и эндотелиальных клетках, участвует в нейротрансмиссии и вазодилятации, препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов. Гиперпродукция NO в самых различных тканях индуцируемой формой синтетазы в условиях септического шока, обусловленного грамотрицательной флорой, сопровождается усиленным лизисом бактерий активированными макрофагами, падением артериального давления и угнетением функциональной активности миокарда - характерными проявлениями гиподинамической стадии септического шока (Parrat J. R., 1997, Parrat J. R., 1998, Wolfe T. A. et al., 1995). NO также является одним из медиаторов в развитии респираторного дистресс-синдрома взрослых (Defraigne J. O. et al., 1995). В результате реакции между NO и супероксидным анион-радикалом образуется пероксинитрит, выполняющий роль цитокина при различных патологических процессах и болезнях (Demiryurek A. T. et al., 1998). Ингибиторы синтетазы NO оказались эффективными в лечении эндотоксемии и предупреждении при этом расстройств гемодинамики в эксперименте и клинике (Booke M. et al., 1995).

Весьма интересна роль NO, образующегося в печени. Хорошо известно, что функции печени страдают в условиях эндотоксемии (, 1990), сопровождающейся усиленным образованием NO в печеночных клетках в результате индукции NO-синтетазы провоспалительными медиаторами - ФНО, ИЛ-1 и др. (Alexander B., 1998, Taylor R. et al., 1988). NO в этих условиях оказывает защитное действие на ткань печени, поскольку ингибиторы NO-синтетазы усиливают повреждение печени при эндотоксемии (Taylor R. et al., 1988). С другой стороны, NO образует комплекс с гемовым железом цитохрома Р-450 и инактивирует этот ключевой фермент монооксигеназной системы, объясняя резкое уменьшение содержания цитохрома Р-450 в печени в условиях экспериментальной эндотоксемии (Minamiyama Y. et al., 1998).

Рассмотренные выше провоспалительные медиаторы оказывают действие на чувствительные к ним клетки-мишени, в которых в ответ на связывание медиатора образуются внутриклеточные посредники. Имеются указания, что роль посредника ФНО и ИЛ выполняет церамид (Wright S. D. et al., 1995).

Стрептококки относятся к грамположительным микроорганизмам, которые согласно общепринятым представлениям не содержат типичного для грамотрицательных микроорганизмов эндотоксина. В этой связи представляет интерес состояние, называемое в зарубежной литературе "синдромом стрептококкового токсического шока" и характеризующееся высоким содержанием в крови провоспалительных цитокинов. В частности, при исследовании в плазме крови больных с синдромом токсического шока, связанного со стрептококковой инфекцией, содержания эндотоксина, ФНО, ИЛ-1, 6, и 8, а также нитритов и нитратов, как стабильных метаболитов NO, установлено увеличенное содержание указанных медиаторов воспаления, в то время как сам эндотоксин не обнаруживался (Martin M. C. et al., 1995). Предполагается, что образование медиаторов воспаления инициируется "суперантигенами" стрептококков. Исследование методом иммуноферментного анализа связи между появлением "суперантигенов", уровнем в плазме крови провоспалительных цитокинов и клиническим состоянием 25 больных с синдромом стрептококкового токсического шока выявило повышенное содержание в плазме крови этих больных ФНО и ИЛ-6. В то же время, содержание ИЛ-1 и 8 не было изменено (Norrby-Teglung A. et al., 1995). В случае септического шока, вызванного грамположительными микроорганизмами, развитие шока также связывается с совместным действием двух компонентов клеточной стенки грамположительных бактерий - пептидогликана и липотейхоевой кислоты (De Kimpe S. J. et al., 1995).

Естественными инактиваторами эндотоксина, по-видимому, являются липопротеиды плазмы крови (, 1996). Характерная для инфекционных заболеваний гиперлипидемия представляет механизм защиты организма от бактериальных продуктов. Растворяя в себе токсичные вещества липидной природы и являясь их естественным резервуаром, липопротеиды плазмы крови согласно Feingold и Grunfeld (Feingold K. R. et al., 1992) "играют роль аналогичную активированному углю в детоксикации многих биологических и химических токсинов". Результаты корреляционного анализа показателей эндотоксикоза и липидов плазмы крови у детей с ОП свидетельствуют, что число сильных корреляций между ними тем выше, чем сильнее выражена интоксикация ( и соавт., 1998).

Терапевтические подходы, направленные на ингибирование, нейтрализацию или выведение эндотоксина у больных с септическим шоком, как правило, не приводят к положительным результатам, что можно связать с несовершенством имеющихся антиэндотоксиновых лекарственных средств (Corriveau,1993). Эффективность антибиотиков в лечении септического шока также не очевидна, и известны парадоксальные ситуации, когда начало проведения курса антибиотикотерапии приводит к усиленному высвобождению эндотоксина (Hurley,1995; Morrison,1998). В связи с этим разрабатываются альтернативные методы лечения, направленные на удаление токсинов с помощью сорбции (, 1990) или ультрафильтрации (Malchesky et al.,1995), на использование антитромбина (Okajima,1998), гормональных препаратов (Endochrinol, 1995; Howe,1998), антител к провоспалительным медиаторам (Matsumoto et al.,1997), создание принципиально новых антиэндотоксиновых средств (Opal et al.,1998).

Действие эндотоксина может быть опосредовано активацией ПОЛ (,1998; Dhaunsi et al.,1993; Nowak et al.,1993). Введение эндотоксина Е. coli мышам сопровождается увеличением содержания диеновых конъюгатов, гидроперекисей липидов и МДА, снижением активности пероксидазы в ткани сердца и легких. В селезенке изменения выражены в меньшей степени, а в печени и почках не выявляются (Nowak et al.,1993). В аналогичных экспериментах с овцами содержание конъюгированных диенов и гидроперекисей липидов возрастает в плазме крови, а МДА - в печени и легких (Youn et al.,1993).

В опытах, выполненных на крысах, установлено увеличение содержания ТБК-реактивных продуктов в сыворотке крови и печени после введения эндотоксина, но в легких подобных изменений не выявлено (Giralt et al.,1993). C другой стороны, в работе Romero и Bosch (1993) показана способность эндотоксина активировать ПОЛ в легких и приводить к уменьшению синтеза главного компонента сурфактанта - фосфатидилхолина. Предварительное введение диметилтиомочевины - ловушки гидроксильного радикала, позволяет частично предотвратить вызываемые эндотоксином указанные эффекты, но животные все равно теряют в весе на фоне увеличения массы легких и возрастания в них содержания белка. По-видимому, за последние эффекты ответственны отличные от гидроксильного радикала медиаторы, образование которых не блокируется диметилтиомочевиной. Аминосахара, в частности глюкозамин, обладающие антитоксическими свойствами по отношению к эндотоксину, предупреждают вызываемое эндотоксином увеличение содержания МДА в сыворотке крови и ткани легких при токсическом отеке легких у крыс (,1998).

Уже через 3 часа после введения эндотоксина морским свинкам у животных развивается лейкопения на фоне увеличения количества лейкоцитов, особенно эозинофилов, в бронхоальвеолярных лаважах. В ткани легких выявляются диффузный отек, геморрагии и лейкоцитарная инфильтрация на фоне накопления МДА при одновременном снижении активности супероксиддисмутазы и возрастании активности каталазы. Вызванные введением эндотоксина изменения в значительной степени блокируются одновременным введением метилпреднизолона или фенольного антиоксиданта. Полученные результаты ясно указывают на важную роль активации ПОЛ в повреждении легких, вызываемом введением эндотоксина (Matsuda et al,1995).

Активные формы кислорода рассматриваются в качестве медиаторов сепсиса или вызванного эндотоксином респираторного дистресс-синдрома взрослых. Синтетический низкомолекулярный селен-магниевый комплекс, проявляющий в условиях in vitro активность, подобную СОД и каталазе, в условиях in vivo нивелирует многие проявления повреждения легких при респираторном дистресс-синдроме у свиней, вызываемом введением эндотоксина - уменьшает степень артериальной гипоксемии и легочной гипертензии, отек легких и содержание в них МДА. В то же время, этот препарат не влияет на содержание в крови ФНО, тромбоксана В2 и простагландина F1. Авторы исследования заключают, что препарат предупреждает многие проявления вызываемого введением эндотоксина респираторного дистресс-синдрома у свиней, но не влияет на высвобождение медиаторов воспаления (Gonzalez et al,1995).

Степень выраженности окислительного стресса, обусловленного действием эндотоксина, определяется состоянием АОС тканей. В условиях эндотоксемии АОС печени претерпевает адаптивные изменения затрагивающие, прежде всего, эндотелиальные клетки синусоидов, в которых происходит индукция синтеза Гл-6-Ф ДГ - ключевого фермента пентозного цикла окисления глюкозы. Образующийся в пентозном цикле НАДФН необходим для разрушения перекисей, суперокисного анион-радикала и других активных форм кислорода. В купферовских клетках действие эндотоксина сопровождается, главным образом, усиленной генерацией супероксиного аниона, пероксида водорода и NO. Таким образом, в печени существует определенный баланс между прооксидантными фагоцитирующими купферовскими клетками и антиоксидантными эндотелиальными. Поддержание этого баланса представляет важный механизм защиты паренхимы печени от окислительного стресса в условиях эндотоксемии (Spolarics,1998). Введение эндотоксина приводит к индукции синтеза и к двухкратному возрастанию активности СОД и глутатионпероксидазы в пероксисомах печени. Возрастание активности пероксидазы компенсирует развивающуюся параллельно инактивацию каталазы, и предотвращает накопление пероксида водорода (Dhaunsi et al,1993).

Winnefeld и соавт. в 1995 году установлено накопление МДА, уменьшение содержания селена и снижение активности глутатионпероксидазы в крови больных при септическом шоке и терминальных стадиях почечной недостаточности и обоснована целесообразность антиоксидантной терапии. Goode и соавт. в 1995 году показано резкое снижение в крови больных сепсисом концентрации антиоксидантных витаминов - токоферола, ретинола, бета-каротинов и липокинов при одновременном увеличении содержания ТБК-реактивных продуктов. В обзоре и соавт.1994 г., подробно рассматривается роль активации ПОЛ в развитии эндотоксикоза у тяжелых хирургических больных.

Особенности эндотоксикоза при неспецифических

воспалительных заболеваниях органов дыхания.

Для авторов настоящей книги наибольший интерес представляет вопрос о возникновении эндотоксикоза при неспецифических воспалительных заболеваниях органов дыхания. Эти болезни чрезвычайно широко распространенны в мире (,1995), и в частности, в России в регионах Дальнего Востока, Забайкалья и Восточной Сибири ( и соавт.,1992). Какие же структурно-функциональные особенности легких предопределяют возникновение эндогенной интоксикации при их патологии?

Легкие содержат уникальную систему сурфактанта - монослой фосфолипидов, выстилающий поверхность альвеол. В связи с необходимостью синтеза липидов для образования сурфактанта легкие интенсивно поглощают липиды из притекающей крови (, ,1989). Большое содержание липидов, находящихся в непосредственном контакте с кислородом вдыхаемого воздуха, наличие в этом воздухе различных прооксидантов предопределяют высокую вероятность развития в легких процессов свободнорадикального окисления липидов. Для сдерживания этого процесса легкие располагают мощной АОС, включающей СОД, каталазу, церулоплазмин и другие факторы. Нарушение баланса между образованием свободных радикалов и мощностью АОС неизбежно будет приводить к активации ПОЛ, накоплению его продуктов в легочной ткани и выходу их в кровь с последующим токсичным действием на весь организм. Дополнительным источником активных форм кислорода в легких являются фагоцитирующие нейтрофилы и макрофаги, убивающие с помощью радикалов кислорода захваченные микроорганизмы (,,1989).

Нейтрофильные лейкоциты и макрофаги секретируют в просвет бронхов протеолитические ферменты - эластазу и коллагеназу. Последние выполняют защитную роль, улучшая реологические свойства трахеобронхиального секрета за счет переваривания макромолекулярных белковых комплексов и оказывая микробицидное действие. Однако, при чрезмерном образовании или в результате недостаточного содержания их ингибиторов протеазы могут повреждать ткань легких, а сопутствующее активации протеолиза накопление МСМ будет вносить вклад в развитие эндотоксикоза (,,1989).

В 1969г. J. Vane ввел понятие "нереспираторных функций легких", под которыми подразумевал способность легких контролировать содержание в крови ряда БАВ. Эта способность получила название "эндогенного легочного фильтра" или "легочного барьера" (, ,1989). Легкие избирательно поглощают из крови и инактивируют биогенные амины (Youdim et al,1980), кинины и первичные простагландины (Eling et al,1981). Поскольку при чрезмерном накоплении в организме эти БАВ оказывают токсическое действие, то разрушение их в легких фактически означает детоксицирующую функцию этого органа, а выпадение этой функции при заболеваниях легких способствует возникновению эндотоксикоза. Легкие синтезируют ряд ключевых факторов системы гемостаза (тромбопластин, факторы VII, VIII, гепарин). При патологии легких происходит сочетанное нарушение процессов свертывания крови, фибринолиза и калликреин-кининовой системы, что также приводит к развитию эндогенной интоксикации (, ,1989).

В происхождении неспецифических воспалительных заболеваниях органов дыхания существенная роль отводится бактериальному воспалительному процессу, развивающемуся при преодолении микробом-возбудителем защитных механизмов дыхательной системы, его адгезии на эпителии слизистой оболочки бронхиального дерева или альвеолоцитах с последующим размножением на поверхности или внутри клеток (,1985). В качестве возбудителя воспалительных и деструктивных процессов в легких чаще всего выступает патогенный золотистый стафилококк, что обусловлено его широким распространением, быстрым привыканием к антибиотикам, появлением антибиотикоустойчивых форм и отсутствием глубоких знаний о патогенезе стафилококковых заболеваний легких (,1983). Возникновение ХБ связывается с пневмококками и гемофильной палочкой, вызывающими нарушение дренажной функции бронхов и мукоцилиарного транспорта с задержкой слизистого секрета. Возбудители пневмонии разнообразны, но ведущая роль отводится Str. pneumonie, St. aureus и гемофильной палочке. Как правило, пневмония возникает при проникновении в дыхательные пути возбудителей, содержащихся в воздухе, или при аспирации ротоглоточной флоры. В результате прорыва защитных барьеров легких возбудители достигают альвеол или оседают в терминальных бронхиолах и при благоприятных условиях интенсивно размножаются (,1990).

Некоторые возбудители (пневмококк, клебсиелла, E. Coli) не выделяют экзотоксины и при попадании в альвеолы вызывают воспалительный отек, служащий им средой для размножения и средством проникновения в соседние альвеолы. Так развивается альвеолярная (крупозная) пневмония. Возбудители, выделяющие экзотоксин (стафилококк), способствуют возникновению реакции, отграничивающей участки воспаления, и вызывают очаговую пневмонию (бронхопневмонию). В случае микоплазменной инфекции экссудативный компонент воспаления выражен слабо, а воспалительная реакция локализуется в межуточной ткани, в стенках бронхиол и в альвеолярных перегородках. Это - интерстициальная пневмония (,1990). Острые деструктивные процессы в легких стафилококковой этиологии обычно возникают при определенных условиях (острые респираторные заболевания, переохлаждение, авитаминозы, хроническая алкогольная интоксикация), способствующих ослаблению защитных иммунобиологических систем организма, или являются осложнениями стафилококковой септикопиемии. Снижение сопротивляемости организма приводит к усилению вирулентности стафилококков-сапрофитов и для развития нагноительного процесса экзогенное заражение может быть необязательным ( и соавт.,1982). При ослаблении защитных сил макроорганизма микробы "прорывают" ретикуло-эндотелиальный барьер легких и начинают усиленно размножаться в легочной ткани. Вещества токсического характера (комплекс гемолизинов, лейкотоксин, энтеротоксины A, B, C, D, E и F, эксфололиатины А и В, летальный токсин, фосфатидазы, коагулаза, гиалуронидаза, лизоцимподобный фермент, фибринолизин, лецитовителлаза), вырабатываемые стафилакокками, способны вызвать быстрый отек, ателектаз, некроз легочной ткани. Ткань легких становится "питательным субстратом" для стафилококков (,1983). В острый период заболевания продукты распада легочной ткани и соединения, выделяемые патогенными микроорганизмами, всасываются богатой капиллярной сетью легкого и вызывают состояние эндотоксикоза различной степени тяжести. Если воспалительный процесс в легком обусловлен микрофлорой, содержащей эндотоксин, последний усугубляет повреждение легочной ткани.