Механизмы развития и оценка степени тяжести при воспалительных заболеваниях легких (стр. 1 )

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ

АМУРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

Дальневосточный научный центр

физиологии и патологии дыхания со рамн

Биохимия эндотоксикоза.

Механизмы развития

и оценка степени тяжести

при воспалительных заболеваниях легких

Благовещенск 2003

УДК

Е. А. БОРОДИН, , В. П. САМСОНОВ

Биохимия эндотоксикоза. Механизмы развития

и оценка степени тяжести при воспалительных заболеваниях легких

-Благовещенск. – АГМА. – 20C.

Монография посвящена расмотрению биохимических механизмов развития эндотоксикоза и методов его лабораторной диагностики. Опираясь на результаты собственных исследований состояния процессов протеолиза, перекисного окисления липидов, выраженности биохимических и гематологических проявлений воспалительного процесса и интоксикации у больных хроническим необструктивным бронхитом, острой пневмонией и острыми абсцессами легких и используя различные статистические методы их обработки, авторы предлагают диагностические критерии степени выраженности эндотоксикоза при неспецифических воспалительных болезнях легких. Предлагаемые критерии основаны на использовании достаточно простых и доступных для большинства клинико-диагностических лабораторий биохимических и гематологических методов. Выражаем надежду, что настоящая монография привлечет внимание практических врачей и научных сотрудников.

Монография содержит 15 рисунков, 17 таблиц, библиография – 217 источников.

Издание рассчитано на биохимиков, патофизиологов, врачей-лаборантов, пульмонологов, терапевтов, хирургов, всех клиницистов и научных исследователей, интересующихся проблемами развития, диагностики и коррекции эндотоксикоза.

© АГМА, 2003

©

Е. А. borodin, Е. V.Egorshina, V. P.Samsonov

biochemistry of endotoxemia. pathogenic mechanisms

and the estimation of the degree of severity at the inflammatory lung diseases.

-Blagoveshchensk. – АSMA. – 20P.

This book is devoted to the biochemical mechanisms of the development of endotoxemia and to the methods of its laboratory diagnostics. On the basis of the results of their own investigations of the processes of proteolysis, lipid peroxidation, biochemical and hematological indexes of the inflammation and endotoxemia in patients with chronic nonobstructive bronchitis, acute pneumonia and acute lung abscesses and exploiting the various statistical methods of processing of the obtained results, the authors offer diagnostic criteria of a degree of severity of endotoxemia in patients with unspecific inflammatory lung diseases. The offered criteria are based on the use of simple enough and accessible to the majority of laboratories biochemical and hematological methods. We express hope that the present book will attract attention of practical physicians and researches.

The book contains 15 figures, 17 tables, bibliography – 217 references.

The edition is designed for the biochemists, pathologists, specialists of laboratory diagnostics, pulmonologists, therapeutists, surgeons, all physicians and scientific researchers interested in the problems of development, diagnostics and correction of endotoxemia.

All rihgts reserved

© Е. А. Borodin

Содержание

Введение…… …………………………………………………………….5

Сокращения ………………………………………...…………………..7

Глава 1. Общие биохимические механизмы развития

эндотоксикоза……..…………………………………………8

Активация протеолиза. Связь с воспалительными

заболеваниями легких …………………………………………..8

ПОЛ в биологических мембранах и развитие эндотоксикоза

при заболеваниях легких. ……………………………………...15

Действие токсинов микроорганизмов………………………..19

Особенности эндотоксикоза при неспецифических

воспалительных заболеваниях органов дыхания.………...26

Глава 2. Методы диагностики эндотоксикоза………… 33

Глава 3. Диагностика эндотоксикоза у больных

хроническим необструктивным бронхитом 39

Глава 4. Диагностика эндотоксикоза у больных

острой пневмонией……… …………………………….50

Глава 5. Диагностика эндотоксикоза у больных с

острыми абсцессами легких…………………… 63

Глава 6. Корреляционный анализ изменений

Показателей воспаления и эндотоксикоза

в контрольной группе и группах больных

хроническим необструктивным бронхитом,

острой пневмонией и острыми абсцессами

легких…………………………………………………………….73

Глава 7.Расчет верхнего и нижнего

Дискриминационных уровней значений

показателей воспаления и эндотоксикоза

в контрольной группе и группах больных

хроническим НЕОбструктивным бронхитом,

острой пневмонией и острыми абсцессами

легких...… ……………………….……………………………99

Лабораторно-диагностические критерии степени тяжести эндотоксикоза у больных неспецифическими воспалительными заболеваниями легких………………108

некоторые Выводы, которые могут сформулировать авторы на основании результатов проведенных исследований……………………………………………………….113

Литература…...……………………………………………………….115

Введение

Общеизвестно, что многие заболевания сопровождаются развитием интоксикации, отягощающей клиническую картину болезни и в случае резкой выраженности даже способной представить угрозу для жизни больного. Один из ведущих отечественных патофизиологов определяет эндотоксикоз как «самоотравления организма токсичными продуктами обмена веществ, образующимися как в самом макроорганизме, так и продуцируемыми бактериями» (, ,1975). Синдром эндогенной интоксикации, в большей или меньшей степени, сопутствует любому соматическому, инфекционному, хирургическому и другим заболеваниям (, ,1995, ,1994). В 1994г. на международном симпозиуме в Санкт-Петербурге было дано определение эндотоксикоза как «клинического синдрома с проявлениями симптомов интоксикации при патологических состояниях, неоднородных по этиологии и обусловленных накоплением в тканях и биологических жидкостях организма продуктов патологического обмена веществ, метаболитов, деструкции клеточных и тканевых структур, разрушения белковых молекул и т. д.» (, , 1994).

Благодаря интенсивному выяснению в последние десятилетия общих биохимических механизмов повреждения клеток сегодня мы знаем важнейшие биохимические механизмы развития эндотоксикоза. К числу последних следует отнести активацию тканевого протеолиза с накоплением токсичных молекул средней массы (Kos J., Lah T., 1998), активацию свободнорадикального окисления липидов биологических мембран (,1998), а также действие бактериальных токсинов (Brun-Buisson C., Roupie E.,1995; Hanasawa K., Kodama M., 1998). Значительно хуже обстоит ситуация с лабораторной оценкой степени тяжести эндогенной интоксикации. С одной стороны, арсенал используемых методов достаточно широк. Лабораторная диагностика эндотоксикоза включает биохимические (,1997, и соавт..1998), биофизические ( и соавт., 1998) и гематологические ( и соавт.,1987, ,1998) методы, а также постановку различных биологических проб (,1983, и соавт., 1998). С другой стороны, получаемые с помощью различных методов данные трудно сопоставимы. Многие из предложенных методов лишь косвенно отражают уровень интоксикации. Большинство биологических методов не могут выполняться в условиях клинико-диагностических лабораторий. Поэтому проблема разработки достаточно простых и приемлемых в условиях большинства лечебно-профилактических учреждений методов количественной оценки степени тяжести эндотоксикоза является на сегодняшний день весьма актуальной.

Авторами настоящей монографии накоплен определенный опыт оценки тяжести эндогенной интоксикации при неспецифических воспалительных заболеваниях легких, которым нам бы хотелось поделиться с читателем. Клиническая картина течения воспалительных заболеваний органов дыхания со всей очевидностью свидетельствует о развитии выраженного интоксикационного синдрома (, 1990, , и соавт.,1998), обусловленного совместным действием токсинов микроорганизмов (Burgman H., Breyer S.,1995), продуктов деструкции легочной ткани ( и соавт., 1996, и соавт., 1998, , 1995) и некоторых биологически активных веществ, которые накапливаются в организме в результате выпадения детоксицирующей функции легких ( и соавт.,1998, , 1989). Являясь следствием основного заболевания, эндотоксикоз существенно отягощает течение воспалительных заболеваний легких и может приводить к осложнениям вплоть до летального исхода (,1990). Тем не менее, проблема эндогенной интоксикации при заболеваниях легких не получила должного освещения со стороны пульмонологов. На практике к представлениям об эндотоксикозе прибегают лишь реаниматологи, для которых эндотоксикоз - это основополагающий фактор развития полиорганной и полисистемной недостаточности, определяющий в подавляющем числе случаев исход заболевания ( и соавт., 1998). Большинство отечественных публикаций, в которых фигурирует термин эндотоксикоз, приходятся на журнал "Анестезиология и реаниматология" и журналы хирургического профиля. В зарубежных публикациях термин эндотоксикоз, вообще, не встречается. Вместо него иногда используется понятие эндотоксемия, а чаще понятие септический шок, ассоциируемый с эндотоксином грамотрицательных микроорганизмов.

В монографии приведены результаты исследования состояния процессов протеолиза, перекисного окисления липидов, выраженности биохимических и гематологических проявлений воспалительного процесса и интоксикации у больных хроническим необструктивным бронхитом, острой пневмонией и острыми абсцессами легких. Опираясь на полученные результаты и используя различные статистические методы их обработки, авторы предлагают диагностические критерии степени выраженности эндотоксикоза при неспецифических воспалительных болезнях легких. Предлагаемые критерии основаны на использовании достаточно простых и доступных для большинства клинико-диагностических лабораторий биохимических и гематологических методов. Выражаем надежду, что настоящая монография привлечет внимание практических врачей и научных сотрудников.

Сокращения

АЛАТ	- аланинаминотрансфераза
Альфа-1-АТ	- альфа-1-антитрипсин
Альфа-2-МГ	- альфа-2-макроглобулин
АОА	- антиокислительная активность
АОС	- антиокислительная система
АСАТ	- аспартатаминотрасфераза
АТФ	- аденозинтрифосфорная кислота
БАВ	- биологически активные вещества
БАЛ	- бронхо-альвеолярный лаваж
БАЭЭ	- N-бензоил-L-аргинин этиловый эфир
БАЭЭ-ЭА	- БАЭЭ-эстеразная (общая протеолитическая) активность сыворотки крови
ГГТП	- гамма-глутамилтранспептидаза
Гл-6-Ф ДГ	- глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа
ДНК	- дезоксирибонуклеиновая кислота
ИЛ	- интерлейкин
ИФА	- иммуноферментный анализ
ИЯС	- индекс ядерного сдвига
ЛИИ	- лейкоцитарный индекс интоксикации
МДА	- малоновый диальдегид
МСМ	- молекулы средней массы
НАДФ+	- никотинамидадениндинуклеотид фосфат окисленный
НАДФН	- никотинамидадениндинуклеотид фосфат восстановленный
Н2О2	- пероксид водорода
NO	- оксид азота
ОП	- острая пневмония
ПОЛ	- перекисное окисление липидов
СОД	- супероксиддисмутаза
СРБ	- С-реактивный белок
ТБК	- тиобарбитуровая кислота
Усл. ед.	- условные единицы
ХБ	- хронический бронхит
ХНБ	- хронический необструктивный бронхит
ЩФ	- щелочная фосфатаза
ФНО	- фактор некроза опухолей

Глава I. Биохимические механизмы развития

эндотоксикоза

Круг веществ, способных вызвать самоотравление организма, достаточно широк. В известном смысле понятие "эндотоксина" условно, поскольку любой нормальный метаболит при чрезмерном накоплении в организме начинает проявлять токсические свойства. В то же время, реальное практическое значение в качестве "эндотоксинов" имеет ограниченный круг веществ. К их числу относятся:

1.  продукты распада тканевых белков - "средние молекулы" (,1984),

2.  низкомолекулярные токсины (мочевина, креатинин, билирубин и др.),

3.  пероксиды и другие продукты свободнорадикального окисления (,1998; Kelly et al,1998),

4.  токсины микроорганизмов (Manthous et al, 1993; Brun-Buisson,1995),

5.  биологически активные амины - гистамин, серотонин, брадикинин и др. (,1983),

6.  продукты гниения белков в кишечнике (индол, фенол, скатол) (West, 1990).

7.  при ряде состояний, связанных с дефицитом глюкозы в тканях, токсические свойства начинают проявлять накапливающиеся в организме нормальные метаболиты - ацетон, ацетоуксусная и бета-оксимасляная кислоты, известные как кетоновые тела (Taylor et al, 1988).

Можно выделить несколько важнейших биохимических механизмов развития эндотоксикоза:

1.  активация тканевого протеолиза;

2.  активация процессов свободнорадикального окисления;

3.  действие бактериальных токсинов.

С рассмотрения этих механизмов мы и начнем свою книгу, уделяя особое внимание их вкладу в развитие эндогенной интоксикации при воспалительных заболеваниях легких.

Активация протеолиза. Связь с воспалительными

заболеваниями легких.

Активация протеолиза - гидролитического распада белков, осуществляемого тканевыми протеазами (катепсинами), представляет одни из наиболее общих молекулярных механизмов повреждения тканей в условиях патологии (, 1988, Kos et al, 1998). Различают несколько классов катепсинов - B, D, E, G, H, K, L, O и S. Все они имеют оптимум рН в кислой области в пределах 4,0-6,0 (Berg et al, 1995) и сохраняются в клетке в неактивном состоянии в лизосомах, будучи стерически изолированы от контакта с цитоплазматическими белками лизосомальной мембраной (Knop et al, 1993). Наряду с катепсинами, в распаде тканевых белков принимают участие и некоторые другие протеазы, в частности, эластаза нейтрофилов, атакующая фибриллярные белки соединительной ткани легких (,1984).

Химии протеолиза, классификации и механизму действия протеиназ, регуляции их активности посвящены многочисленные обзоры (Koeppel,1993, , 1994). С учетом цели и задач настоящей работы представляется оправданным ограничиться рассмотрением роли протеолиза в условиях физиологии и патологии, его регуляции и связи с развитием заболеваний легких. В условиях физиологии посредством протеолиза подвергаются посттрансляционным модификациям вновь синтезированные полипептидные цепи белков, обновляются тканевые структуры (,1995), перевариваются в желудочно-кишечном тракте пищевые белки (,1994), функционирует система гемостаза (, 1981, Amiral,1995), образуются биологически активные пептиды (,1992), активируются неактивные предшественники биологически активных белков.

Активация протеолиза представляет важнейший биохимический механизм развития фундаментального патологического процесса - воспаления (Jochum et al, 1993). Смещение реакции среды в очаге воспаления в кислую сторону способствует лабилизации мембран лизосом, выходу в цитоплазму протеаз, их активации и протеолитической деструкции вовлеченной в процесс ткани (Knop et al, 1993). В результате действия протеаз микробных клеток и клеток макроорганизма активируются бактериальные токсины (Gordon et al, 1994). С помощью катепсинов патогенные простейшие, например Entamoeba histolytica, разрушают клетки, в которых паразитируют (Horstmann et al, 1992), а клетки злокачественных опухолей проникают в ткани в ходе метастазирования (Schwartz, 1995). Поэтому катепсины рассматривают как прогностические маркеры рака, увеличение которых указывает на высокую вероятность метастазирования (Lah et al, 1998). В частности, катепсин D - маркер рака груди, катепсин В - поджелудочной железы и толстого кишечника, катепсины B и L - желудка (Herszenyi et al, 1995).

В 1965г. Scribner установил, что за развитие уремической интоксикации ответственны вещества, проникающие через брюшину при перитонеальном диализе, но задерживаемые целлофановыми мембранами, т. е. обладающие средней молекулярной массой - от 300 до 5000 дальтон ( и соавт, 1984). В последующем была подтверждена роль МСМ как уремических токсинов ( и соавт.,1990). Постепенно стало очевидным, что МСМ имеют самое непосредственное отношение к патогенезу интоксикационного шока (Galanos et al, 1993), острой ожоговой токсемии (,1979), инфаркта миокарда (,1983), абсцессов легких (,1998), онкологических заболеваний ( и соавт.,1980), воспалительных болезней легких ( и соавт.,1994). Они выполняют роль неспецифических маркеров интоксикации.

Приводимая ниже схема отражает современные представления о природе МСМ, накоплении их в организме при ряде заболеваний, механизмах токсического действия и последствиях этого действия, регуляции содержания в организме.

МСМ (молекулы средней массы - от 300 до 5000 а. е.м.) – вещества преимущественно пептидной природы, образующиеся в тканях в результате протеолитического распада белков и вызывающие состояние интоксикации в организме.

МСМ выполняют роль неспецифических маркеров интоксикации при:

·  почечной недостаточности

·  острой ожоговой токсемии

·  инфаркте миокарда

·  абсцессах легких

·  злокачественных новообразованиях

В состав МСМ входят около 30 биологически-активных пептидов, среди них: вазопрессин, окситоцин, глюкагон, кальциотонин, а также полиамины, многоатомные спирты, углеводы.

Токсический эффект МСМ обусловлен суммарным влиянием всех входящих в их состав соединений вследствие развития эффектов потенцирования и синергизма

Механизмы токсического действия МСМ:

·  суммарное действие высокоспецифических естественных пептидных биорегуляторов, присутствующих в аномально высоких количествах.

·  Блокирование рецепторов естественных пептидных биорегуляторов пептидами из группы МСМ, имеющими схожее строение

·  Неспецифическая модификация пептидами МСМ структурно-функциональных свойств клеточных мембран - мембранотропное действие

·  Связывание пептидов группы МСМ с транспортными белками с вытеснением переносимых метаболитов.

Биологические последствия действия МСМ:

·  Нарушение микроциркуляции и гемолиз эритроцитов

·  Угнетение эриторопоэза

·  Развитие вторичной иммунодепрессии

·  Угнетение синтеза белка

·  Нарушения энергетики клеток.

Стационарная концентрация МСМ в крови определяется:

·  Образованием в тканях

·  Разрушением в крови под действием пептидаз

·  Выведением из организма почками

По химической природе группа МСМ неоднородна. В их состав входят около 30 биологически-активных пептидов, среди них вазопрессин, окситоцин, глюкагон, кальциотонин, а также полиамины, многоатомные спирты ( и соавт.,1985), углеводы (,1997). Установлена химическая структура многих индивидуальных представителей МСМ, получены их синтетические аналоги и доказано наличие у них токсических свойств ( и соавт.,1983).

Трудности в оценке токсического действия индивидуальных компонентов МСМ связаны с тем, что каждый из них, взятый в отдельности, не проявляет токсические свойства. Токсический эффект обусловлен суммарным влиянием всех компонентов МСМ вследствие развития эффектов потенцирования и синергизма. Совместное действие мочевины, креатинина, метилгуанидина и гуанидинсукцината приводит к уменьшению ударного объема и потребления кислорода изолированным сердцем. В отдельности эти вещества не оказывают подобного эффекта в аналогичных концентрациях (,1997).

, (1984) выделяет четыре механизма, объясняющих токсические свойства пептидов группы МСМ:

1. Суммарное действие высокоспецифических естественных пептидных биорегуляторов, присутствующих в аномально высоких количествах.

2. Блокирование рецепторов естественных пептидных биорегуляторов пептидами из группы МСМ, имеющими схожее строение.

3. Неспецифическая модификация пептидами МСМ структурно-функциональных свойств клеточных мембран - мембранотропное действие.

4. Связывание пептидов группы МСМ с транспортными белками с вытеснением переносимых метаболитов.

Биологические последствия действия МСМ весьма драматичны - нарушение микроциркуляции и гемолиз эритроцитов, угнетение эриторопоэза, развитие вторичной иммунодепрессии, угнетение синтеза белка, замедление тканевого дыхания и синтеза АТФ, сопровождающееся нарушениями активного транспорта ионов, исчезновением ионных градиентов на клеточных мембранах и активацией процессов деструкции клеток (,1991).

Среди МСМ особый интерес представляют пептиды - продукты деградации фибрина. Высокий уровень МСМ часто обусловлен интенсивными процессами тромбообразования и тромболизиса. Образующиеся при этом фибринопептиды А и Б ингибируют действие тромбина на фибриноген, оказывают сильный вазоконстрикторный эффект. В составе МСМ обнаружен аналог энкефалина - пентапептид из бета-цепи фибриногена. В протромбине найден фрагмент, эквивалентный молекуле ангиотензина ( и соавт.,1984).

Результаты ряда исследований указывают на неравномерное распределение МСМ между плазмой кровью и эритроцитами с преобладанием МСМ в последних ( и соавт.,1993). Но это положение не подтверждается другими авторами ( и соавт.,1995) и может быть обусловлено причинами методического характера.

Стационарная концентрация МСМ в крови определяется тремя факторами: 1) образованием в тканях; 2) разрушением в крови под действием экзопептидаз; 3) выведением почками.

В физиологических условиях 95% МСМ удаляется почками путем гломерулярной фильтрации. Внутри проксимальных тубул почек основная масса пептидов полностью или частично разрушается и освободившиеся аминокислоты реабсорбируются ( и соавт.,1984). В условиях патологии накопление МСМ в крови развивается на фоне повышенной активности тканевых протеаз и не связано с нарушением экскреции МСМ почками. При этом активность экзопептидаз, осуществляющих расщепление пептидов в крови, оказывается недостаточной для их оперативного удаления (, 1997). Определенная роль в удалении из кровотока МСМ принадлежит легким. Уровень МСМ в артериальной крови ниже чем в венозной, т. е. существует шунт в содержании МСМ в крови притекающей к легким и оттекающей от них. Следовательно, легкие, удаляя из кровотока МСМ, выполняют детоксицирующую функцию, особенно важную в условиях эндотоксемии ( и соавт.,1994).

Активации протеолиза препятствуют антипротеазы - вещества белковой природы, образующие комплексы с протеазами, в составе которых последние утрачивают свою активность (Koeppel et al, 1993). Чрезвычайно широкое распространение антипротеаз в природе и обнаружение их практически во всех тканях животных и растений (,1998) косвенно указывает на их важную биологическую роль. Сегодня антипротеазы рассматриваются как вещества, препятствующие развитию некоторых форм злокачественных новообразований (Kennedy,1998), атеросклероза (Potter,1995), гипертонической болезни (Okamoto et al,1995) и ряда других заболеваний (Messina,1995).

К важнейшим антипротеазам человека относятся ингибиторы сериновых протеаз альфа-1-АТ, альфа-1-антихимотрипсин и альфа-2-МГ, циркулирующие в плазме крови и тканевой жидкости, а также расположенные в цитоплазме клеток (Van Steenbergen,1993). В антипротеазную активность ткани легких вносят вклад секретируемые лейкоцитами низкомолекулярные ингибиторы протеаз, отличные от альфа-1-АТ (Nadziejko et al, 1995).

Важнейшая физиологическая роль альфа-1-АТ связана с защитой ткани легких от протеолитического разрушения эластазой нейтрофилов. Специфичность альфа-1-АТ к эластазе определяется остатком метионина в положении 358. Альфа-1-АТ синтезируется преимущественно клетками паренхимы печени и секретируется в кровь (Van Steenbergen,1993).

Врожденный дефицит альфа-1-АТ, при котором синтезируется его нормальный М-тип, но в недостаточных количествах, является наиболее общей генетической причиной развития эмфиземы легких во взрослом возрасте. Снижение содержания альфа-1-АТ в плазме крови менее 11 нмоль/л (80 мг/дл), что соответствует 35% от нормальных величин, ассоциируется с резким увеличением риска возникновения эмфиземы легких (Knight et al.,1997). С недостаточностью альфа-1-АТ связывается и возникновение бронхиальной астмы (Pina et al.,1997). Синтез патологического Z-мутанта альфа-1-АТ и его накопление в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов сопровождается болезнями печени - от холестаза у новорожденных до цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы у взрослых (Van Steenbergen,1993). На содержание ингибиторов протеаз в крови и тканях заметное влияние оказывают курение и некоторые химические и физические факторы окружающей среды (Lusuardi et al.,1994).

Дисбаланс протеаз и антипротеаз связывается с развитием острого бронхита ( и соавт.,1998), хронической обструктивной болезни легких ( и соавт.,1998), эмфиземы легких (Сardoso et al.,1993), бронхолегочной дисплазии (Watterberg et al.,1994), туберкулеза ( и соавт.,1995), ростом и метастазированием злокачественных опухолей ( и соавт.,1994). В бронхоальвеолярных лаважах больных бронхоэктатической болезнью выявлено пропорциональное тяжести течения заболевания возрастание активности эластазы и катепсина G. У лиц со среднетяжелым и тяжелым течением болезни также была снижена активность антипротеаз вследствие их окислительной или протеолитической модификации (Sepper et al.,1995).

Активация протеолиза сопутствует неспецифическим воспалительным заболеваниям легких ( и соавт.,1998). и (1993) указывают на повышение активности катепсина D при ОП, (1998) на повышение активности катепсинов L и B при ХБ. Выявлены различия антитриптической активности крови у больных ХБ, раком легких и здоровых людей, обусловленные характером патологического процесса и фенотипическими вариантами альфа-1-АТ ( и соавт.,1994).

При исследовании факторов, ответственных за происхождение ХБ у некурящих людей установлено, что общий выход бронхоальвеолярной жидкости и содержание в ней клеток были одинаковы в группах здоровых людей и больных ХБ, но количество нейтрофилов было выше у больных. Общее содержание белка, а также содержание альбуминов, иммуноглобулинов классов G, A, M, C 43 0 и С 44 0, трансферрина и альфа-1-АТ, способность к генерации суперокиси практически не различалось между группами. Активность эластазы в супернатантах также не различалась, но в клеточных элементах была выше в группе больных ХБ. Таким образом, единственные различия заключались в нейтрофилии и, связанной с ней большей эластазной активности в БАЛ больных ХБ. Это характерно и для курильщиков, у которых показана связь между развитием ХБ и изменениями баланса протеазы - антипротеазы и оксиданты - антиоксиданты (Lusuardi et al.,1994).

В развитии повреждений легких при муковисцидозе, проявляющихся хроническим гнойным бронхитом, ведущая роль отводится действию эластазы, освобождаемой нейтрофилами на поверхность эпителия дыхательных путей. При исследовании активности этого фермента, а также специфичной к нему антипротеазы и альфа-1-АТ в смывах с респираторного эпителия у детей с муковисцидозом установлено, что несмотря на нормальное содержание антигенов альфа-1-АТ и секреторного ингибитора протеазы нейтрофилов у 25 из 27 обследованных больных детей, в легких выявлены признаки опосредованного нейтрофилами воспаления. У 20 детей, в том числе двух в возрасте до 1 года, определялась активная эластаза нейтрофилов, большая часть молекул альфа-1-АТ и секреторного ингибитора протеазы нейтрофилов была закомплексирована или разрушена (Birrer et al.,1994).

Активация протеолиза может развиваться на фоне нормального и даже повышенного содержания ингибиторов протеаз. Так уровень МСМ в крови детей с хирургической инфекцией увеличивается при одновременном возрастании протеолитической активности и активности антипротеаз ( и соавт.,1997).

ПОЛ в биологических мембранах и развитие

эндотоксикоза при заболевания легких.