Состояние пищевого статуса и адипокино-цитокинового гомеостаза у больных с хроническими заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса (стр. 1 )

На правах рукописи

Новоселя НАТАЛЬЯ ВАСИЛЬЕВНА

Состояние пищевого статуса и адипокино-цитокинового гомеостаза у больных с хроническими заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса

14.00.05 – Внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Владикавказ -2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и в ФГУ «Российский центр функциональной хирургической гастроэнтерологии Росздрава» МЗ Российской Федерации

Научный консультант:	доктор медицинских наук, профессор
Официальные оппоненты:	доктор медицинских наук, профессор
	доктор медицинских наук, профессор
	доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: ГОУ Дополнительного профессионального образования Российская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится « 27 » ноября 2009 г. в 14 час. на заседании

диссертационного совета Д 208.095.01 при государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» ( 0)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан «_____» ______________ 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, д. м.н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Кислотозависимые заболевания относятся к числу наиболее распространенных среди гастроэнтерологической патологии (, 2002; , 1997, 2000). Несмотря на значительные успехи в лечении таких пациентов, заболеваниями гастродуоденального комплекса продолжает страдать большая часть трудоспособного населения.

Одно из лидирующих положений среди этих заболеваний занимают язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБ ДПК) и неразрывно связанное с ней поражение поджелудочной железы (ПЖ) – хронический панкреатит (ХП) (, 1998; , , 1998). Распространённость ХП в Европе, по некоторым оценкам, может достигать 25 случаев на 100 тысяч населения. В Герма­нии ХП страдают более 20 тысяч, а в России — более 60 тысяч больных ( M., 1998). За последние 30 лет в мире отмечен двукратный рост числа больных острым и хроническим панкреа­титом ( и соавт., 1999), а первичная инвалидизация таких пациентов может достигать 15% (Jaakkola M. et al., 1993).

ЯБ ДПК поражает чаще молодое и трудоспособное население, вызывает снижение трудоспособности. В целом по России более 8% взрослых граждан страдает этим заболеванием (, , 1997). При тяжелом течении ЯБ может приводить к инвалидности и даже смерти. Кроме того, возникнув однажды, она имеет рецидивирующий характер течения (, 2008) и в большей части случаев сопровождает человека длительный период жизни, обусловливая необходимость в диетических ограничениях, постоянном наблюдении врачей. Парадокс ЯБ заключается в ее мнимой легкой курабельности. Еще (1970) писал, что «язва заживает без лечения, при лечении и вопреки лечению». Большая часть заболеваний гастропанкреатодуоденального комплекса сопровождается нарушениями процесса ассимиляции энергии и питательных веществ в организме.

Открытые в последние десятилетия механизмы регуляции аппетита и адипостаза изменили наши представления о регуляции процессов накопления и утилизации энергетических запасов в организме. Среди веществ, в значительной мере регулирующих указанные механизмы, выделяются адипокины (гормоны, вырабатываемые в жировой ткани) и гастроинтестинальные пептиды. В настоящее время жировая ткань рассматривается как орган (Ahima R. S., Flier J. S., 2000), продуцирующий широкий спектр гормонов, к числу которых относятся: лептин, ангиотензиноген, адипонектин (Matsuda М. еt а1., 2002), резистин (Beltowski J., 2003), регулирующие многие процессы в организме (такие, как уровень артериального давления, углеводный и липидный обмен, моторику гастропанкреатодуоденального конвейера). Ряд авторов высказывает мнение, что в жировых депо при их большом объеме могут синтезироваться различные гормоны и цитокины, потенцирующие воспалительные процессы в организме. При этом ожирение рассматривается как эквивалент хронической воспалительной реакции (Martin S. S. et al., 2008; Shah A. et al., 2008).

Часть агентов, регулирующих аппетит и, соответственно, массу тела, вырабатывается непосредственно на протяжении кишечной трубки (грелин и целый ряд инкретинов). Их синтез напрямую зависит от состояния желудочно-кишечного тракта. Все это обусловливает наш интерес к влиянию пептидов, контролирующих адипостаз, на течение гастроэнтерологических заболеваний, которые могут сопровождаться как дистрофией, так и ожирением, что может создавать дополнительные трудности в диагностике, лечении и ухудшать прогноз заболеваний.

Интересен факт, что избыточный вес, как правило, не является проблемой у лиц, страдающих ЯБ ДПК. Большинство из них худеют во время обострения, хотя не теряют аппетит и имеют голодные боли, в связи с чем часто принимают пищу. Изучение гормонального профиля адипокинов таких пациентов может, во-первых, пролить свет на регуляцию массы тела в целом, а во-вторых, диетические рекомендации и регуляция веса способны предотвратить у них часто неминуемое рецидивирование болезни.

Изучение пищевого статуса и адипоцитокинового гомеостаза поможет выявить патогенетические механизмы, регулирующие патологические процессы в гастропанкреатодуоденальном комплексе, обусловливающие вовлекаемость в сочетанную патологию и онкотрансформацию такие заболевания, как гастродуоденит (ГД), ЯБ ДПК, ХП, а также создать новое направление в лечении этой сложной патологии.

Таким образом, изучение адипокинового профиля, цитокинового и пищевого статусов при изолированном течении ЯБ ДПК и ХП и их сочетании, а также при ГД представляется чрезвычайно актуальным.

Цель исследования:

Выявить особенности течения заболеваний, обусловленных патологией гастропанкреатодуоденального комплекса, с учетом роли адипокино-цитокинового гомеостаза, состояния пищевого статуса и композиции организма.

Задачи исследования:

1.  Изучить особенности композиции организма и статуса питания у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса.

2.  Исследовать адипокиновый профиль и его зависимость от особенностей эндоскопической картины у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса.

3.  Оценить состояние желчного пузыря у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса с учетом роли адипокинов, состояния адипостаза и факторов воспаления.

4.  Определить влияние антропометрических параметров и адипокинов на развитие осложнений язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

5.  Изучить особенности адипокинового статуса в условиях онкотрансформации поджелудочной железы и послеоперационного периода после операции на поджелудочной железе в сравнительном аспекте с хроническим панкреатитом.

6.  Оценить взаимосвязь адипокинового статуса с показателями метаболической компенсации у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса.

Научная новизна исследования:

·  Впервые у пациентов с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса выявлены особенности, а также различные характерные нарушения статуса питания и показателей композиционной структуры организма. Так, у больных с изолированным хроническим панкреатитом обнаружены патологические изменения композиционной структуры организма, заключающиеся в центральном типе распределения жировой ткани при высоком относительном содержании жира.

·  Впервые выявлено, что у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с хроническим панкреатитом и изолированным хроническим панкреатитом, в сравнении с больными с гастродуоденитом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, отмечается более высокий уровень резистина, который имеет положительную корреляцию с содержанием амилазы, что подтверждает связь этого адипокина с острым воспалением и дает возможность дифференцированного подхода в определении нарушений воспалительного и метаболического характера в поджелудочной железе, а также в оценке степени воспалительного процесса при хроническом панкреатите.

·  Впервые выявлена отрицательная связь между содержанием грелина, гормоном аппетита и уровнем тощаковой гликемии, а также уровнем антител к Helicobacter pylori, что соответствует гипотезе о снижении аппетита на фоне персистенции Helicobacter pylori.

·  Впервые у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса оценена взаимосвязь тестостерона с адипокинами и предложена концепция участия лептино-тестостеронового механизма в патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, что подтверждается её более высокой частотой встречаемости у мужчин, причем с более низкой массой тела. Уровень лептина в крови положительно коррелирует с процентным содержанием жира в организме, уровнем липазы, с показателями систолического артериального давления, уровнем антител к Helicobacter pylori, отрицательно - с уровнем тестостерона в крови.

·  Впервые у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса изучено взаимодействие адипокинов и грелина с интерлейкином 1-β и интерлейкином 1RA и показано, что содержание резистина положительно коррелирует с уровнем интерлейкина 1-b, а содержание интерлейкина 1RA отрицательно с грелином.

·  Впервые выявлена взаимосвязь адипокинов с площадью язвенного дефекта у больных с индексом массы тела до 30 кг/м2, показана отрицательная корреляция между размером язвенного дефекта в двенадцатиперстной кишке и уровнем лептина и резистина (меньший размер язвенного дефекта при более высоком уровне указанных пептидов).

·  Отмечено, что у больных с патологией гастропанкреатодуоденального комплекса и желчнокаменной болезнью - в отличие от других состояний желчного пузыря - наблюдается высокий уровень лептина и триглицеридов на фоне высокой процентной относительной доли жировой массы тела с распределением жировых депо по абдоминальному типу.

·  Впервые показано, что у больных с раком поджелудочной железы - в отличие от пациентов с хроническим панкреатитом - отмечаются более низкая концентрация лептина крови, а также относительное преобладание количества интерлейкина 1-β над ИЛ 1 RA.

По материалам работы получен диплом на открытие № 000 «Закономерность взаимоотношения гормонов, регулирующих адипостаз организма человека» (Российская академия естественных наук, Москва).

Научно-практическая значимость работы

В результате проведенных исследований показана необходимость выявления у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса (ГД, ЯБ ДПК, ХП) различных нарушений пищевого статуса, которые следует учитывать при лечении больных, назначении диетотерапии и энтерального питания.

Выявлена высокая частота изменений поджелудочной железы у больных ГД и изолированной ЯБ ДПК, а также признаков сопутствующего поражения печени у пациентов с сочетанием ЯБ ДПК и ХП, которые необходимо принимать во внимание при определении плана обследования и тактики лечения таких пациентов.

Показана возможность использования определения уровня лептина и резистина у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с целью прогнозирования течения язвенной болезни и оценки его тяжести.

Продемонстрирована целесообразность использования определения уровня лептина, резистина и цитокина ИЛ 1-β в качестве дополнительного прогностического критерия злокачественной трансформации изменений поджелудочной железы.

Основные положения, выносимые на защиту

1.  Адипокино-цитокиновая система (в частности, такие ее представители, как лептин, резистин и грелин) участвует в компенсаторно - метаболической адаптации, взаимосвязана с пищевым статусом, композиционной структурой организма, а также с особенностями течения хронических заболеваний гастропанкреатодуоденального комплекса.

2.  При хронических заболеваниях гастропанкреатодуоденального комплекса каждый из исследованных адипокинов участвует в механизмах регуляции патологических процессов, а именно лептин - в процессах ожирения, грелин - в регуляции аппетита, а резистин - отражает реакцию организма на различные патологические состояния. При различных заболеваниях они проявляют себя по-разному, в частности, поражение двенадцатиперстной кишки при обострении ГД и ЯБ ДПК проявляется изменением соотношений лептина, резистина, а также про - и противовоспалительных цитокинов – ИЛ 1-b и его рецепторного антагониста ИЛ 1RA.

3.  Активация патологического процесса в поджелудочной железе при ХП приводит к развитию адаптационных изменений в системе гормонов, контролирующих массу тела, и пищевом статусе, которые проявляются повышением уровня лептина, резистина и снижением грелина.

4.  Персистенция инфекции Helicobacter pylori в организме способствует снижению пищевого статуса у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса, влияя на уровень грелина и лептина.

5.  Выявленные изменения в системе адипокино-цитокинового гомеостаза с участием грелина (в частности, изменения соотношения таких адипокинов, как лептин и резистин, а также цитокинового и пищевого статуса) позволяют объяснить клинические проявления и особенности течения хронических заболеваний гастропанкреатодуоденального комплекса (например, известный факт потери веса тела при обострении ГД и ЯБ ДПК).

6.  Исследование и анализ показателей адипокино-цитокинового гомеостаза, пищевого статуса и композиционной структуры организма дают возможность прогнозировать развитие осложнений при хронических заболеваниях гастропанкреатодуоденального комплекса, с новых позиций патогенетически обосновывать диетические, профилактические и реабилитационные мероприятия, а также стимулировать разработку новых фармакологических подходов при лечении этих заболеваний.

Апробация диссертационной работы

Материалы диссертации доложены на Тринадцатой и Четырнадцатой Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2007, 2008), региональной секции конгресса «Человек и лекарство» (Краснодар, 2008) и заседании Краснодарского общества гастроэнтерологов. С использованием материалов работы опубликована монография «Хронический панкреатит, клиника, диагностика, лечение».

Внедрение результатов работы

Результаты внедрены в практику стационаров г. Краснодара. Они также используются при обучении слушателей факультета постдипломной подготовки специалистов Кубанского государственного медицинского университета. По материалам работы оформлено методическое пособие для врачей, получено решение о выдаче патента на изобретение «Способ прогнозирования гастропатий, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов», заявка № от 01.01.2001, и на изобретение «Способ прогнозирования нарушений углеводного обмена в послеоперационном периоде у больных, подвергшихся панкреатодуоденальной резекции», заявка № от 01.01.2001.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 40 работ.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 42 таблицы, 12 рисунков. Список литературы содержит 240 наименований, в том числе 52 отечественных и 188 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования

В работе использовались лабораторные и инструментальные методы исследования, рекомендованные в стандартах (протоколах) диагностики и лечения органов пищеварения, утвержденных приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 000 от 17.04.98 г. Диагноз устанавливался на основании данных анамнеза, клинических проявлений и подтверждался с помощью физикальных, биохимических, эндоскопических, ультразвуковых методов исследования. Для работы использовалась международная классификация болезней десятого пересмотра (МКБ 10).

Биохимические исследования (определение общего белка, амилазы, липазы, щелочной фосфатазы, АЛТ, АСТ, ГГТ, билирубина, холестерина, триглицеридов, глюкозы крови) проводились с помощью ферментативных методов с использованием соответствующих наборов Thermo Scientific, все перечисленные тесты выполнялись на автоматическом биохимическом анализаторе «Konelab 20» фирмы «Thermo Elektrone», Финляндия.

Уровень резистина в крови определяли с помощью иммуноферментного тест-набора Human Resistin ELISA кат № RD BioVendor Medicine, Inc., производства Чешской республики. Содержание лептина в крови определяли с помощью иммуноферментного тест-набора, изготовленного Diagnostics Biochem Canada Inc. Кат. № CAN-L-4260, содержание грелина в сыворотке определяли с помощью иммуноферментного тест-набора, изготовленного Diagnostic Systems Laboratories, Inc. Кат. № DSL.

Уровень ИЛ 1-b и его рецепторного антагониста ИЛ 1Ra в крови определяли с помощью иммуноферментного тест-набора, изготовленного , Санкт-Петербург. Все анализы выполнялись на автоматическом анализаторе для ИФА в сертифицированной лаборатории.

Содержание тестостерона в крови определяли с помощью хемилюминисцентного иммуноанализа на микрочастицах, используя тест - систему ARCHITEST (кат. №6С28) производства Abbott Laboratories USA. Количественное определение содержания антител IgG, специфичных к Helicobacter pylori (Нр), в сыворотке проводили с помощью иммуноферментного сертифицированного тест-набора BCM Diagnostics BIOMERICA Кат. N производства USA. Выявление инфицированности Hр также оценивалось с помощью инвазивного гистологического исследования. Для верификации рака поджелудочной железы проводилось гистологическое исследование операционного материала.

Композиционная структура организма определялась с помощью измерения биоэлектрического импеданса. Состояние статуса питания оценивали в соответствии с нормативами, приведенными в приказе МЗ РФ № 000 от 5 августа 2003 г.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости проводилось двухмерным методом с помощью сканера «Aloka» 4000 Pro Sound» (Japan). Эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки осуществлялось на основе общепринятой методики эндоскопами "Olimpus" Exera (CIF160).

Статистическую обработку материала проводили с помощью программы «STATISTICA 6.0 for Windows». Анализ соответствия вида распределения признака закону нормального распределения определяли по Шапиро-Уилку. При сравнении трех и более независимых групп по количественному признаку использовали медианный тест или ранговый анализ вариаций по Краскелу - Уоллису (ANOVA) с уровнем значимости р < 0,05. При проведении парного сравнения групп анализ выполнялся с использованием непараметрического теста Манна-Уитни. Корреляционные зависимости определяли по Спирмену с уровнем достоверности р < 0,05. Данные в работе представлены в виде Медианы (Ме) и интерквартильного размаха (25-ого; 75-ого перцентиля).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В процессе выполнения работы было обследовано 226 пациентов с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса, из которых далее отобраны больные, отвечающие критериям включения в исследование. В настоящем исследовании представлены результаты комплексного клинико-функционального обследования 162 пациентов, которые были распределены на 6 групп. Первую группу составили 28 больных ГД, вторую - 38 пациентов с ЯБ ДПК, третью - 32 пациента с сочетанием ЯБ ДПК и ХП, четвертую - 42 больных с изолированным ХП. В пятую группу вошли больные с раком головки поджелудочной железы (12 человек), которым ранее не выполнялись операции на поджелудочной железе и у которых на момент забора крови не было повышения уровня билирубина. Шестую группу составили 10 больных, находившихся в послеоперационном периоде после выполнения панкреатодуоденальной резекции по поводу рака поджелудочной железы.

При анализе пищевого статуса было отмечено, что больные, включенные в исследование, статистически значимо не различались по индексу массы тела (ИМТ) (р=0,6). Таким образом, все описанные ниже различия между группами по уровню гормонов, контролирующих массу тела, связаны с другими факторами, нежели повышенный или сниженный ИМТ.

Таблица 1

Общая характеристика пищевого статуса у обследованных больных

Признак	Me	25-й %	75-й %	Kruskal-Wallis
	ГД, 1-я группа
Масса тела, кг	65,50	56,90	83,50	0,57
ИМТ, кг/м2	22,74	19,97	24,61	0,6
	ЯБ ДПК, 2-я группа
Масса тела, кг	70,00	63,00	75,00
ИМТ, кг/м2	23,66	20,82	28,41
	ЯБ ДПК и ХП, 3-я группа
Масса тела, кг	68,85	67,00	83,50
ИМТ, кг/м2	25,44	23,00	27,83
	ХП, 4-я группа
Масса тела, кг	60,00	57,00	81,70
ИМТ, кг/м2	23,12	20,18	31,91
	Рак ПЖ, 5-я группа
Масса тела, кг	75,35	56,0	83,35
ИМТ, кг/м2	23,60	20,93	25,54
	Послеоперационный период, 6-я группа
Масса тела, кг	67,9	54,8	69,0
ИМТ, кг/м2	21,30	17,89	24,9

Медиана ИМТ во всех группах была нормальной. Больные, страдавшие ГД, имели ИМТ, равный 22,74 кг/м2 (19,97; 24,61); немного больший ИМТ имели пациенты с ЯБ ДПК - 23,66 кг/м2 (20,82; 28,41). Наиболее высокий ИМТ был отмечен у больных 3-й группы (ЯБ ДПК в сочетании с ХП) - 25,44 кг/м2 (23,00; 27,83). При изолированном течении ХП (4-я группа больных) медиана ИМТ была несколько меньше и составила 23,12 кг/м2 (20,18; 31,91).