Состояние сердечно-сосудистой системы у женщин с первичным гиперпаратиреозом и динамика выявленных нарушений при лечении основного заболевания (стр. 1 )

На правах рукописи

ВОРОНЕНКО

ИРИНА ВЛАДИМИРОВНА

СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У ЖЕНЩИН

С ПЕРВИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ И ДИНАМИКА ВЫЯВЛЕННЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОСНОВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ

14.00.06. кардиология

14.00.03. эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2009

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени и ФГУ Эндокринологическом Научном Центре Росмедтехнологий

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: ФГУ Государственный научно – исследовательский центр профилактической Медицины.

Защита состоится « » 2009 года в часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.05 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке Московской медицинской академии им. Москва, Нахимовский проспект.

Автореферат разослан « » 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета Д.208.040.05 доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В последнее время врачам разных специальностей все чаще приходится сталкиваться с таким эндокринным заболеванием как первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ). Заболеваемость ПГПТ за последние 20 лет увеличилась в пять раз [Potts J. et al, 1992]. В основном это связано с улучшением диагностики этого заболевания, обусловленное как широким распространением скринингового исследования кальция в рамках биохимического анализа крови, так и с выявлением малосимптомных форм ПГПТ, имеющих стертую клиническую картину. В связи с увеличением числа пациентов с малосимптомными формами ПГПТ возник вопрос о возможности применения у них не стандартного хирургического, а консервативного лечения {Bilezican J., 2002]. Кроме того, в настоящее время в данной группе пациентов на первый план стали выходить не классические тяжелые поражения костей и внутренних органов, а нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы {Silverberg S., 2006]. Целый ряд исследований демонстрирует высокую смертность от сердечно-сосудистых заболеваний среди пациентов с ПГПТ, причем как с манифестными, так и с малосимптомными формами [Anderson P. et al, 2004]. За рубежом уже начался поиск возможных причин и механизмов развития патологии сердечно-сосудистой системы у данной группы пациентов, имеются сведения о большей частоте развития артериальной гипертонии, гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), диастолической дисфункции левого желудочка, нарушении липидного обмена. Однако результаты исследований противоречивы, работы проводились в основном на смешанных группах без подразделения на малосимптомный и клинический выраженный ПГПТ, не оценивались изменения на фоне консервативной терапии. В России же подобных исследований на настоящий момент не проводилось. Таким образом, вопрос о значимости сердечно-сосудистых изменений у пациентов с ПГПТ остается открытым, не установлена степень выраженности нарушений работы сердечно-сосудистой системы у пациентов с малосимптомной формой ПГПТ, дискутируется возможность прогрессирования обнаруженных изменений при консервативной тактике ведения пациентов, не выяснена взаимосвязь между достижением ремиссии заболевания и снижением риска сердечно-сосудистой смертности у пациентов с данной нозологией. Выявление среди пациентов с малосимптомным ПГПТ групп высокого риска по развитию нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы и оценка изменений выявленных нарушений при хирургической и консервативной тактике лечения, возможно, помогли бы в выработке дополнительных критериев для решения вопроса о выборе тактики лечения этих пациентов.

Цель исследования:

Оценить состояние сердечно-сосудистой системы у женщин с первичным гиперпаратиреозом и динамику выявленных нарушений на фоне хирургического и консервативного лечения

Задачи исследования:

1. Выявить особенности нарушения сердечно-сосудистой системы у женщин с первичным гиперпаратиреозом

2. Исследовать взаимосвязь между выраженностью нарушений сердечно-сосудистой системы и уровнем паратгормона (ПТГ), показателями фосфорно-кальциевого обмена

3. Оценить и сопоставить изменения сердечно-сосудистой системы у пациенток с малосимптомным и клинически выраженным ПГПТ

4. Сравнить нарушения сердечно-сосудистой системы у пациенток с малосимптомным ПГПТ и в группе контроля

5. Изучить динамику изменений сердечно-сосудистой системы через 9 месяцев после хирургического лечения

6. Оценить динамику сердечно-сосудистых нарушений через 9 месяцев консервативного лечения

Научная новизна.

Впервые в одном исследовании сравнивались группы с клинически выраженным, малосимптомным ПГПТ и группой контроля и проводилась комплексная оценка состояния сердечно-сосудистой системы с учетом артериального давления, наличия ГЛЖ и диастолической дисфункции левого желудочка, нарушения реполяризации левого желудочка, анализа липидного спектра. Также впервые оценивалась динамика нарушений сердечно-сосудистой системы на фоне хирургического и консервативного лечения.

Практическая значимость.

Было установлено, что у пациенток с ПГПТ, по сравнению с группой контроля в 1,73 раза выше относительный риск развития ГЛЖ, в 2,68 раза - диастолической дисфункции левого желудочка, в 11 раз – атровентрикулярной (АВ) блокады I степени, в 3,14 раз - суправентрикулярной тахикардии и суправентрикулярного ритма, в 4,1 раза - нарушений реполяризации левого желудочка. Выраженность изменений сердечно-сосудистой системы коррелирует с уровнем ПТГ и показателей фосфорно-кальциевого обмена. Нарушения сердечно-сосудистой системы претерпевают обратное развитие на фоне хирургического лечения, тогда как консервативное лечение ПГПТ приводит к регрессу нарушений сердечно-сосудистой системы только в случае нормализации показателей фосфорно-кальциевого обмена и только в отношении АВ-блокады I степени и нарушений реполяризации левого желудочка. Полученные данные позволят в дальнейшем оптимизировать алгоритмы диагностики и тактики ведения данной когорты пациентов, уточнить показания к хирургическому лечению

Внедрение результатов в практику.

Предложенные рекомендации внедрены в практику работы ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий и клиники кардиологии ММА им. .

Положения, выносимые на защиту:

1.  У женщин с ПГПТ отмечается большая, по сравнению с группой контроля, частота гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка, нарушений атриовентрикулярной проводимости и суправентрикулярных нарушений ритма, и меньшая длительность корригированного интервала QT (QTc).

2.  Нарушения сердечно-сосудистой системы у женщин с ПГПТ коррелируют с уровнем ПТГ и показателями фосфорно-кальциевого обмена.

3.  Ремиссия заболевания на фоне хирургического лечения сопряжена с регрессом выявленных нарушений сердечно-сосудистой системы. Консервативное лечение не приводит к изменениям сердечно-сосудистой системы у женщин с ПГПТ.

Апробация исследования.

Апробация исследования проведена 12 февраля 2009 года на совместном заседании кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ, отдела кардиологии НИЦ, клиники кардиологии ММА имени и ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий. Материалы диссертации доложены на 7-й международной конференция «Здоровье и образование в 21 веке» (Москва, ноябрь 2007 г.), на 10-м научно-образовательном форуме «Кардиология 2008» (Москва, февраль 2008 г.), на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2008 г.).

Публикации по теме работы.

По материалам исследования опубликовано 6 работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, содержит 35 таблиц и 10 рисунков; состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследований, результатов собственных исследований, обсуждения, описания клинических примеров, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 142 источника (6 отечественных и 136 зарубежных).

Материалы и методы исследования.

В исследование включались пациенты с верифицированным в соответствии с международными стандартами ПГПТ.

В группу с малосимптомным ПГПТ вошли пациентки, у которых

1) уровень общего Са крови не превышал норму более чем на 0,25 ммоль/л,

2) потеря минеральной плотности кости в любом регионе скелета была не более, чем -3 SD по Т-критерию

3) отсутствовали тяжелые висцеральные нарушения и переломы костей

Исключались пациенты с вторичным и третичным гиперпаратиреозом, синдромами множественной эндокринной неоплазии I и II типа, декомпенсированным гипо - или гипертиреозом, сахарным диабетом 2 типа, гемодинамически значимыми пороками сердца, ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью II и выше функционального класса по NYHA, онкологическими и тяжелыми соматическими заболеваниями.

Всего в исследование вошло 114 женщин, средний возраст которых составил 56 лет, проходивших обследование на базе клиники кардиологии ММА имени и отделения нейроэндокринологии и остеопатий ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий в период с февраля 2006 по январь 2009 года.

В соответствии с поставленными задачами, исследование было разделено на две части. В первой части работы проводилось одномоментное открытое нерандомизированное исследование. Были выделены три группы: в первую группу вошло 34 пациентки с клинически выраженным ПГПТ, во вторую – 44 – с малосимптомным ПГПТ, третья группа была контрольной, в нее было включено 36 женщин без ПГПТ и других метаболических заболеваний, протекающих с нарушениями фосфорно-кальциевого обмена, соответствовавших группе с малосимптомным ПГПТ по возрасту и по наличию и степени тяжести артериальной гипертонии. Вторая часть работы представляет собой открытое нерандомизированное проспективное исследование 35 оперированных пациенток и 17 пациенток, находящихся на консервативной терапии. Консервативная терапия была представлена бисфосфонатами (фосамакс 70мг 1 раз в неделю), препаратами не влияющими на уровень ПТГ, но уменьшающими костную резорбцию и препятствующие прогрессированию остеопороза, являющемуся основным проявлением заболевания в группе с малосимптомным ПГПТ.

Женщины обследовались дважды: до и через 9 месяцев после хирургической или консервативной терапии. Наряду с общеклиническими методами обследования мы определяли уровень ПТГ (электрохемилюминисцентный анализатор Elecsys 2010), общего и ионизированного Са, фосфора, липидного спектра крови (автоматический биохимический анализатор HITACHI 912 (Япония)), а также проводили ЭКГ покоя, эхокардиграфию (VIVID 7 GE (General Electric) с помощью трансторакального датчика 5S с частотой 2,2 МГц), суточное мониторирование АД (СМАД) (система регистрации –монитор SHILLER BR 102, система анализа данных – программа SHILLER MT-200), суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру (система регистрации – 2-х канальный монитор SHILLER MT-100, система анализа данных – программа SHILLER MT-200) и нагрузочный тредмил-тест (аппарат MARQUETTE MAX 1, беговая дорожка – MARQUETTE 2000 TREADMILL).

Для расчета корригированного интервала QT применялась формула Базетта:

QTс = QT (измеренный на ЭКГ)/√(интервал R-R (сек)

Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ), согласно Penn Convention, определяли по формуле R. Devereux:

ММЛЖ (г): 1,04 [(КДР + МЖП + ЗС )3 – КДР3] – 13,6,

где КДР=конечный диастолический объем левого желудочка, МЖП=толщина межжелудочковой перегородки, ЗС=толщина задней стенки левого желудочка.

Для определения индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) пользовались формулой:

ИММЛЖ (г/м2)=ММЛЖ/ППТ,

где ППТ – площадь поверхности тела, определяемая по формуле D. Dubois:

S поверхности тела = Масса тела0,425 (кг) х Рост0,725 (м) х 0,784.

ГЛЖ диагностировалась при ИММЛЖ ≥ 110 г/м2 (для женщин).

Диастолическую функцию левого желудочка сердца исследовали в режиме импульсной допплер-эхокардиографии, согласно принятой методике. Определяли следующие параметры наполнения ЛЖ: максимальную скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ (Е, см/с) (норма 70-100см/с), максимальную скорость наполнения ЛЖ в систолу предсердий (А, см/с) (норма 45-70 см/с), соотношение Е/А (норма 1 - 1,5), время замедления раннего диастолического наполнения ЛЖ (DT, мс) (норма 1мс), время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT, мс) (норма 70-100мс). Оценку степени нарушения диастолической функции левого желудочка проводили:

1) согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов 1998г. Первый тип ухудшенной (замедленной) релаксации определяли при: E/A 30-50лет < 1, DT30-50лет > 220мс и/или IVRT30-50лет > 100 мс; E/A >50лет < 0,5, DT>50лет > 280 мс и /или IVRT>50лет > 105мс. Псевдонормальный тип (II тип) диастолического наполнения определяли при E/А – 1- 2, DT – 150-220 мс, IVRT – 60-100 мс. Рестриктивный тип диастолического наполнения (III тип) диагностировали при Е/А > 2,0, DT < 150 мс и IVRT < 60 мс.

2) Также для оценки диастолической функции левого желудочка проводилось тканевое доплеровское исследование. Критерием диастолической дисфункции считали Em<8см/с [Nagueh SF, 1997]. Для идентификации псевдонормализации использовали критерии, Еm<8 см/с, Еm/Аm <1 совместно с использованием трансмитрального кровотока.

Методы статистического анализа.

Статистически анализ проводился при помощи пакета STATISTICA 6,0 (Stat-Soft, 2001). Использовался критерий Манна-Уитни для сравнения независимых выборок, а также расчет ранговой корреляции Спирмена (r). Сравнение частоты распространения признаков по группам проводился при помощи точного двустороннего критерия Фишера при сравнении двух групп или критерия χ2 при сравнении двух и более групп. Для оценки влияние одного или нескольких признаков на другой, использовался однофакторный (коэффициент регрессии R) и многофакторный регрессионные методы (коэффициент beta). Сравнение исследуемых параметров до и после лечения осуществлялось при помощи критерия Вилкоксона. Данные представлены в виде Me (90%ДИ) (Ме-медиана, ДИ=доверительный интервал). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Результаты исследования.

Одномоментное исследование.

Пациентки из группы с клинически выраженным ПГПТ были достоверно старше и имели большую длительность основного заболевания чем пациентки из группы с малосимптомным ПГПТ (табл.1). В соответствии с патогенезом заболевания у первых более часто выявлялась мочекаменная болезнь. Группа с малосимптомным ПГПТ и группа контроля не различались по возрасту, ИМТ, наличию сопутствующих заболеваний.

В группе с клинически выраженным ПГПТ артериальная гипертония выявлялась в 61,8% случаев, в группе с малосимптомным– в 45,5%, эти различия были недостоверными (табл.1).

Табл.1.Основные характеристики групп на момент включения в исследование (медиана (90% ДИ))

	Клинически выраженный ПГПТ	p1	Малосимптомный ПГПТ	р2	Группа контроля
Количество пациентов, чел.	34	-	44	-	36
Возраст, лет	60 (31; 72)	0,018	54(38; 70)	0,79	56 (37; 69)
ИМТ, кг/м2	26 (17; 34)	0,19	27 (20; 35)	0,92	27 (19; 37)
Менопауза, % (чел)	79,4% (27)	0,31	68,2% (30)	0,81	72,2% (26)
Курение, % (чел)	5,9% (2)	0,67	6,8% (3)	1,0	5,6% (2)
Мочекаменная болезнь, % (чел)	70,6% (24)	<0.01	18,1% (8)	0,17	5,5% (2)
Язвенная болезнь 12п кишки желудка, % (чел)	22,2% (8)	0,56	15,9% (7)	0,32	8,3% (3)
Длительность ПГПТ, года	6,0 (1,0; 15)	<0.001	1,0 (0,5; 5,0)	-	56 (25; 64)
ПТГ, пг/мл	334 (133; 2600)	<0.001	; 310)	<0.001	2,40(2,30;2,50)
Са общий, ммоль/л	2,91 (2,29; 3,49)	<0.001	2,64 (2,28; 2,88)	<0.001	1,18(1,09;1,23)
Са 2+, ммоль/л	1,39 (1,28; 2,0)	<0.001	1,24 (1,07; 1,44)	<0.001	1,14 (1,0; 1,3)
Фосфор, ммоль/л	0,8 (0,5; 1,0)	<0.001	0,94 (0,7; 1,2)	<0.001	56 (25; 64)
Артериальная гипертония, чел	61,8% (21)	0,26	45,5% (20)	1,0	47,2% (17)
Степень повышения АД (/I/II/III), чел.	4/13/4	0,025	9/7/4	0,35	6/8/3
Длительность артериальной гипертонии, года	5,0 (2,0; 15)	0,03	4,0 (0,5; 10)	0,72	3,0(2,0;15)
Гипотензивная терапия, % (чел)	61,9% (13)	0,55	55% (11)	0,62	64,7% (11)
Ингибиторы АПФ/АРА, % (чел)	52,3 % (11)	0,53	40% (8)	1,0	41% (7)
Бета-адреноблокаторы, % (чел)	19% (4)	1,0	15% (3)	0,68	23,5% (4)
Антагонисты кальция, % (чел)	14,3% (3)	1,0	10% (2)	0,64	17,6% (3)
Мочегонные, % (чел)	4,8% (1)	1,0	5% (1)	1,0	5,8% (1)
Статины, % (чел)	8,8% (3)	0,89	9,1% (4)	0,81	8,3% (3)

р1-для различий между группой с клинически выраженным и малосимптомным ПГПТ, р2-для различий между группой с малосимптомным ПГПТ и группой контроля