Ранние неврологические осложнения онкологических заболеваний: полиневропатия и тревожно-депрессивные расстройства. Механизмы формирования и методы коррекции (стр. 2 )

На основании проведенных исследований разработана методика скрининга онкологических больных с целью своевременного выявления ранних неврологических осложнений опухолевых заболеваний и мониторирования отмеченных нарушений, а также методы медикаментозной коррекции.

Результаты исследования используются в работе лаборатории нервно-мышечной патологии человека НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, Неврологического центра им. , ЦКБ №2 им. , а также в курсе лекций кафедры нервных болезней с курсом сомнологии факультета послевузовского профессионального образования врачей Первого Московского Государственного медицинского университета им. .

Положения, выносимые на защиту

1.  Для пациентов со злокачественными новообразованиями, независимо от локализации и гистологического строения опухоли, характерно раннее развитие патологии со стороны периферических нервов (в 73% случаев) с формированием клинико-нейрофизиологического паттерна сенсорно-вегетативной полиневропатии (с заинтересованностью поверхностных видов чувствительности), а также изменение психоэмоциональной сферы в виде тревожно-депрессивных расстройств и нарушения социального функционирования при оценке качества жизни (в 75% случаев).

2.  Проведение химиотерапии вызывает усугубление клинических (р<0,05) и, в большей степени, параклинических проявлений полиневропатии (р<0,001) с усилением выраженности сенсорно-вегетативных нарушений, но не оказывает существенного влияния на сложные виды чувствительности и психоэмоциональную сферу пациентов. При этом меняется не только количественная, но качественная характеристика паттерна полиневропатии в связи с присоединением изменений со стороны моторной порции периферических нервов.

3.  На фоне коррекции церебролизином отмечено отсутствие прогрессирования нарушений поверхностных видов чувствительности и протекция двигательных расстройств, отмеченных в группе контроля, при некотором ухудшении результатов вегетативного тестирования.

4.  Полученные результаты дают основание для косвенного суждения о механизмах формирования полиневропатии при онкологических заболеваниях, указывающих на защитную функцию миелиновой оболочки, которая подтверждается стойкостью к интоксикации хорошо миелинизированных волокон периферических нервов. Нейропротективный эффект церебролизина обеспечивает активизацию нейропластичности, борьбу с оксидантным стрессом и перекисным окислением мембран нервных волокон, что способствует процессам защите миелиновых оболочек периферических нервов. Отсутствие положительной динамики показателей вегетативных проб на фоне химиотерапии, указывает на то, что в генезе поражения безмякотных вегетативных порций периферических нервов принимают участие механизмы, не являющиеся мишенью действия церебролизина.

5.  На фоне коррекции эмоциональных расстройств дулоксетином у пациентов с онкопатологией отмечается статистически значимое уменьшение выраженности тревоги и депрессии по одноименным госпитальным шкалам и шкале Бека (р<0,05), а также нарушения социального функционирования при оценке качества жизни (р<0,05).

Апробация работы

Диссертационная работа была апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании лаборатории нервно-мышечной патологии и лаборатории клинической патологии боли НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, протокол № 1 от 01.01.2001 г.

Публикации

По материалам исследования опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и включает введение и главы, посвященные обзору литературы, описанию материалов и методов исследования, изложению и обсуждению полученных результатов, заключение, выводы. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 4 рисунками. Библиографический указатель включает в себя 180 наименований источников, из них 39 отечественных и 141 зарубежных.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нами было обследовано 113 пациентов с онкологическими процессами различных локализаций, находившихся на стационарном лечении в отделении химиотерапии НУЗ ЦКБ №2 имени (Заведующий отделением д. м.н. профессор ). Неврологическое и нейрофизиологическое обследование больных проводили в Неврологическом Центре им. , являющемся клинической базой лаборатории нервно-мышечной патологии человека НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН.

Критериями включения пациентов в исследование являлись солидные злокачественные новообразования различных локализаций с обязательным гистологическим подтверждением диагноза и отсутствием указаний на ранее проводившуюся химиотерапию. Критериями исключения являлись все состояния, при которых полиневропатия и тревожно-депрессивные расстройства являются облигатными проявлениями. Всем требованиям включения и исключения из исследования отвечали 82 пациента.

Всем больным была проведена фоновая оценка основных показателей клинического и нейрофизиологического паттернов, психологическое тестирование для определения расстройств тревожно-депрессивного спектра и оценка уровня социального функционирования на основании изучения качества жизни. Таким образом, была дана характеристика ранних неврологических осложнений онкологических заболеваний.

Клинические методы предусматривали сбор анамнестических данных, детальную оценку моторной, сенсорной и вегетативно-трофической функций периферических нервов. Оценка производилась по 4-х бальной шкале, где 0-означало отсутствие патологического признака, а 3 – максимальную его степень выраженности.

Электромиографическое исследование включало в себя определение амплитуд моторных ответов со срединного, локтевого и малоберцового нервов, амплитуд сенсорных ответов со срединного и икроножного нервов, определение скоростей распространения возбуждения (СРВ) по моторным и сенсорным волокнам периферических нервов.

Вегетативное тестирование служило для объективизации состояния симпатико-парасимпатического баланса с определением фоновой вариабельности сердечного ритма, дыхательного коэффициента, коэффициента 30/15, индекса Вальсальвы, реакции систолического артериального давления на вертикализацию с использованием поворотного стола, реакции диастолического артериального давления на изометрическую нагрузку.

Всем больным проводилось патопсихологическое тестирование с использованием госпитальных шкал тревоги и депрессии, шкалы депрессии Бека, оценки уровня социального функционирования по шкале качества жизни.

Все включенные в исследование 82 пациента получали химиотерапевтическое лечение (паклитаксел, доцетаксел, цисплатин, карбоплатин в стандартных терапевтических дозировках, предусмотренных протоколами химиотерапии) в качестве патогенетической терапии основного заболевания.

Указанные пациенты были рандомизированы на две группы, включавшие 34 и 48 человек. Проведенная проверка гипотезы сопоставимости методом Манна-Уитни выявила отсутствие статистически значимых различий между группами на уровне р>0,05, что позволило установить единый паттерн и степень раннего поражения периферических нервов у обследованных больных. Пациенты первой группы получали нейропротекторную терапию (церебролизин 10,0 в/вено капельно на 200,0 физиологического раствора №10) параллельно с химиотерапией. Вторая группа (n=48) проходила химиотерапевтическое лечение основного заболевания без нейропротекции (группа контроля).

Для оценки влияния СИОЗСН на ранние изменения психоэмоциональной сферы у онкологических больных, нами, по аналогии с указанным выше, была выделена группа пациентов (23 человека), получавших дулоксетин в течение 3-х месяцев в дозе 30 мг на ночь ежедневно. Пациенты группы сравнения (59 человек) дулоксетин не получали. Отсутствие статистически значимых различий между указанными группами (p>0,05), позволило обосновать правомочность дальнейшего сопоставления результатов лечения в группах и доказало единый паттерн изменений психоэмоциональной сферы у обследованных больных на раннем этапе онкологического процесса.

Через 3 месяца после окончания химиотерапевтического лечения всем 82 пациентам было проведено клинико-нейрофизиологическое обследование в динамике с сопоставлением клинических, электромиографических данных, результатов вегетативных кардиоваскулярных проб с регистрацией изменений после назначения химиотерапии по группам. Аналогично был сопоставлен психоэмоциональный статус по госпитальным шкалам тревоги и депрессии, шкале депрессии Бека и шкале качества жизни в процессе течения основного заболевания.

Статистический анализ данных проводился с использованием пакета программ STATISTICA 6.1 (StatSoft, Inc., США). Описательная статистика количественных признаков представлена средними (М) и среднеквадратическими отклонениями (SD) в случае нормального распределения, медианами (Me) и квартилями – нижним 25% (LQ) и верхним 75% (UQ) – в случае других распределений. Описательная статистика качественных признаков представлена абсолютными и относительными частотами их значений. Анализ вида распределения количественных признаков проводился с использованием метода Шапиро-Уилка. Сравнение групп по количественным и качественным порядковым признакам осуществлялось методом Манна-Уитни, по номинальным признакам – с использованием метода Хи-квадрат и точного критерия Фишера. Применялся непараметрический корреляционный анализ по Кендаллу. Сравнение зависимых признаков, отражающих выраженность основных показателей обследованных пациентов до и после проведенного лечения, производилось методом Вилкоксона (, 2002).

Во всех видах статистического анализа проверялись двусторонние гипотезы и нулевые гипотезы отклонялись при достигнутом уровне значимости р<0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Большинство пациентов составили женщины – 54,9%, мужчин было 45,1%. Средний возраст обследованных составил 49,96±9,24 лет. Самому младшему пациенту было 23 года, самому старшему - 66 лет. Давность заболевания в среднем составила 2,35±1,36 месяцев. Минимальная длительность болезни была равной одному месяцу, а максимальная - 8 месяцев.

Наиболее частой локализацией первичной опухоли являлась молочная железа (рис. 1). Из 82 обследованных пациентов данное расположение опухоли отмечалось у 18 больных, что составило 22% от общего числа обследованных. На втором месте по частоте встречаемости шли новообразования легких, имевшие место у 10 пациентов, что составило 12%. Опухоли матки были у 8 женщин (9,8%). Новообразования толстой и прямой кишки составили группу из 6 пациентов, что равнялось 7,3% от общего числа обследованных. С одинаковой частотой встречались новообразования яичников (7,3%). Злокачественные опухоли кожи (меланомы), мочевого пузыря, лимфомы были зарегистрированы в каждом случае у 4-х обследованных (по 4,9%). Злокачественные новообразования других локализаций составили единичные случаи, и потому были учтены единой группой, в общей совокупности составившей 26,9%.