Ранние неврологические осложнения онкологических заболеваний: полиневропатия и тревожно-депрессивные расстройства. Механизмы формирования и методы коррекции (стр. 1 )

На правах рукописи

КАЛАШНИКОВ АНДРЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

РАННИЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: ПОЛИНЕВРОПАТИЯ

И ТРЕВОЖНО-ДЕПРЕССИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА.

МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ И МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ

14.03.03 – Патологическая физиология

14.01.11 – Нервные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2011

Работа выполнена в лаборатории нервно-мышечной патологии человека Учреждения Российской АМН Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии РАМН

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени » Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «___»_____________2011 г.

Защита диссертации состоится «___»___________2011 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 001.003.01 при УРАМН НИИ общей патологии и патофизиологии Российской АМН Москва, Балтийская ул., 8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института

Ученый секретарь

диссертационного Совета,

кандидат медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Злокачественные новообразования играют ведущую роль в структуре заболеваемости населения, являясь, по данным Candler, ответственными за 13% смертей во всем мире – 7,6 миллионов человек в год (Candler P. M. et al., 2004).

Нередко при онкологических заболеваниях наблюдается поражение периферических нервов – полиневропатия (ПНП). По данным Gandhi с соавторами, с учетом результатов электромиографических исследований, частота встречаемости ПНП достигает 35-50% (Gandhi L. et al., 2006).

Вместе с тем, у онкологических больных ПНП нередко не диагностируется ввиду недостаточной осведомленности о данной проблеме, а также в связи с полным переключением внимания врачей на основное заболевание, в то время как полиневропатический синдром может быстро прогрессировать и инвалидизировать больного (Freeman R., 2007).

По данным литературы есть основания полагать, что в механизмах формирования ПНП у онкологических больных лежат процессы эндогенной параканкрозной интоксикации (Rudnicki S. A. et al., 2005). Наряду с этим, большинство препаратов, наиболее активно используемых в настоящее время в качестве химиотерапии, обладают экзогенным нейротоксическим действием, способным вызвать клинико-электромиографическую картину ПНП. В ряде случаев данные побочные эффекты приводят к отказу от патогенетической терапии, что негативно влияет на итоги лечения основного заболевания (Ocean A. J. et al., 2004). Встречается и обратная крайность, когда первым проявлением злокачественного новообразования является именно ПНП. Отсутствие онкологической настороженности приводит к тому, что пациенты безуспешно лечатся по поводу ПНП, в то время как недиагностированная опухоль прогрессирует и дает метастазы (Darnell R. B., 1999). Отдельного внимания заслуживает выраженность поражения вегетативной порции периферических нервов с формированием так называемой вегетативной невропатии (дисавтономии) (Low P. A. et al., 2005). Это особенно важно в связи с тем, что указанные нарушения вносят значительный дистресс в жизнь пациентов с онкопатологией, нарушая их адаптацию и толерантность к проводимому лечению (Malik B. et al., 2008).

Кроме того, наряду с проблемой диагностики неврологических осложнений, чрезвычайно актуальными являются вопросы коррекции и профилактики развития данных поражений у пациентов онкологического профиля. Так, большинством авторитетных мнений лидирующее место по механизмам предотвращения и стабилизации симптомов поражения структур центральной нервной системы закреплено за препаратами нейротрофического ряда, наиболее ярким представителем которых, является церебролизин. Известно, что механизмы интоксикационного поражения центральной и периферической нервной системы имеют много общего. Это дефицит нейротрофинов, снижающих процессы нейропластичности, а также запуск оксидантного стресса, ведущего к спонтанному перекисному окислению мембран нервных волокон, что дает основание использования препаратов нейротрофического ряда у больных с ПНП (Windisch M. et al., 2008).

Также известно, что у пациентов с онкологическими заболеваниями рано формируется склонность к развитию эмоциональных нарушений тревожно-депрессивного спектра (Derogatis L. R. et al., 1983; Reddick B. K. et al., 2005), а также хронического болевого синдрома в связи с преимущественным поражением тонких маломиелинизированных волокон периферических нервов (Sommer C. et al., 2006). Указанные расстройства, способствуют нарушению социального функционирования при исследовании качества жизни у данной категории больных. В формировании болевого синдрома и депрессии лежат во многом общие механизмы медиаторного дисбаланса, измененная активность норадренергической и серотонинергической систем (Dy S. M. et al., 2008). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), примером которых является дулоксетин, обладают уникальным сочетанием выраженного антидепрессивного, анксиолитического и обезболивающего эффектов с воздействием на невропатическую боль (Biesenbach G. et al., 1997; Bymaster F. et al., 2001; Safarova E. R. et al., 2002). Актуальность указанных данных послужила основанием для исследования эффективности дулоксетина у онкологических пациентов.

Следует подчеркнуть, что в настоящее время препараты нейротрофического ряда и антидепрессанты не включены в медико-экономические стандарты для онкологических больных. Поэтому церебролизин и дулоксетин не используются в клинической онкологической практике ни в качестве лечебных, ни в качестве превентивных средств.

На сегодняшний день недостаточно изучены вопросы времени возникновения ПНП и психоэмоциональных расстройств у онкологических больных, зависимость их развития от локализации и гистологической структуры опухоли, динамики указанных нарушений на фоне проведения патогенетического химиотерапевтического лечения.

Таким образом, детальное изучение механизмов формирования клинико-нейрофизиологических характеристик ранних неврологических осложнений онкологических заболеваний позволит своевременно определить группы риска, критерии ранней диагностики, а также эффективные методы терапии и профилактики указанных нарушений. Это должно способствовать активному использованию современных методик химиотерапии без опасения развития побочных эффектов и обеспечению более дифференцированного подхода к лечению данной категории больных.

Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей формирования ранних неврологических осложнений у пациентов со злокачественными новообразованиями различных локализаций, способов их своевременной диагностики и лечения.

Задачи исследования

1.  Прицельно изучить частоту формирования полиневропатических синдромов и тревожно-депрессивных расстройств на ранних этапах развития различных онкологических заболеваний.

2.  Определить фоновый уровень основного паттерна клинических и нейрофизиологических показателей, отражающих состояние периферической нервной системы и особенности психоэмоционального статуса у лиц с онкологическими заболеваниями до проведения химиотерапии.

3.  Проследить изменения основного паттерна клинических и нейрофизиологических показателей, отражающих состояние периферической нервной системы и особенности психоэмоциональной сферы у лиц с онкологическими заболеваниями после проведения химиотерапии.

4.  Охарактеризовать динамику паттерна клинических и нейрофизиологических показателей, отражающих состояние периферической нервной системы и изменение психоэмоционального статуса у лиц с онкологическими заболеваниями на фоне нейропротекции церебролизином и психокоррекции дулоксетином.

5.  На основании полученных Ex Juvantibus данных определить патогенетические механизмы формирования различных форм паранеопластических полиневропатий и тревожно-депрессивных расстройств.

Научная новизна

При отсутствии аналогов в доступных литературных источниках, в работе представлено исследование клинико-нейрофизиологического паттерна основных показателей состояния периферической нервной системы и расстройств тревожно-депрессивного спектра как ранних проявлений неврологических осложнений при злокачественных новообразованиях.

Впервые проведен скрининг вегетативной недостаточности при солидных опухолях.

Предложен патофизиологический подход к оценке динамики ранних неврологических осложнений злокачественных новообразований под воздействием нейропротекции церербролизином, а также влияния СИОЗСН дулоксетина на уровень социального функционирования онкологических больных при оценке качества жизни и на динамику расстройств тревожно-депрессивного спектра на фоне патогенетического лечения онкологического заболевания.

На основании изученных данных о фармакодинамике и фармакокинетике исследованных препаратов, изменений клинико-нейрофизиологического паттерна состояния периферической нервной системы и психоэмоциональной сферы, выдвинуты предположения о патогенетических механизмах формирования ранних неврологических осложнений злокачественных новообразований.

Теоретическая и практическая значимость

Выявленные в работе закономерности, подтвержденные методологически, в том числе с позиций медицинской статистики, позволяют Ex Juvantibus подойти к пониманию механизмов формирования осложнений онкологических заболеваний: полиневропатии и тревожно-депрессивных расстройств, а также нарушения уровня социального функционирования при оценке качества жизни.

Уточнение патогенеза указанных нарушений значительно расширяет возможности превентивных и ранних терапевтических вмешательств при данных состояниях.

Полученные результаты открывают дорогу для дальнейшего изучения данной проблемы и вносят новые пути решения вопросов своевременной диагностики и лечения ранних неврологических осложнений онкологических заболеваний.