E - 01: Артериальная гипертензия при заболеваниях почек

E- 01: Артериальная гипертензия при заболеваниях почек

Блокада эндотелинового рецептора типа А после ангиопластики почечной артерии ускоряет восстановление функции почек при реноваскулярной болезни

Alejandro R. Chade*†‡,Nathan Tullos*, Nicholas J. Stewart* и Bret Surles*

Сведения о принадлежности авторов

*Department of Physiology and Biophysics,

†Center for Excellence in Cardiovascular-Renal Research, Department of Medicine, and

‡Department of Radiology, University of Mississippi Medical Center, Jackson, Mississippi

Корреспонденцию направлять: Dr. Alejandro R. Chade, Department of Physiology and Biophysics, Department of Medicine, Department of Radiology, University of Mississippi Medical Center, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216-4505. Email: *****@***edu

Журнал: JASN

Год: 2015 / Месяц: Май

Том: 26

Стр.: 1071-1080

РЕЗЮМЕ

Для лечения стеноза почечной артерии и реноваскулярной болезни (РВБ) часто проводят чрескожную транслюминальную ангиопластику/стентирование почечных артерий (ЧТАСПА), однако функция почек при этом восстанавливается менее чем в половине случаев. Целью данного исследования было оценить новое вмешательство, которое могло бы улучшить результаты ЧТАСПА и увеличить восстановление функции почек при РВБ. Функцию почек определяли у свиней с односторонним стенозом почечной артерии (животной модели хронической РВБ) с подтвержденным поражением почек и артериальной гипертензией (АГ) через 6 недель после начала эксперимента. Затем животным с РВБ выполнили ЧТАСПА и провели рандомизацию на 3 группы терапии: плацебо (РВБ+ЧТАСПА), постоянная блокада эндотелинового рецептора типа А (ЭТ-А) (РВБ+ЧТАСПА+ЭТ-А), постоянная блокада эндотелиновых рецепторов типа А и В (ЭТ-А/В) (РВБ+ЧТАСПА+ЭТ-А/В) в течение 4 недель. После лечения повторно оценили функцию почек, а затем ex vivo исследовали почку со стороны стентирования почечной артерии. ЧТАСПА устраняло стеноз почечной артерии, уменьшало выраженность АГ и улучшало функцию почек, но не устраняло обеднения микрососудистого русла, ремоделирование или фиброз почечной ткани. Блокада рецепторов ЭТ-А после ЧТАСПА оказывала достоверное положительное влияние на АГ, обедненную микроциркуляцию и повреждение почек и способствовала бόльшему восстановлению функции почек. Напротив, сочетанная блокада эндотелиновых рецепторов типов А и В ослабляла терапевтический эффект ЧТАСПА или ЧТАСПА в сочетании с блокадой ЭТ-А. Эти данные свидетельствуют, что блокада рецепторов ЭТ-А могла бы служить дополнительным вмешательством, улучшающим исходы ЧТАСПА при РВБ. Кроме того, полученные результаты говорят о важной роли рецепторов ЭТ-В в определении функции почек при РВБ и участии в ее восстановлении после ЧТАСПА. Полученные с помощью клинически доступных веществ и методов наши результаты могут внести вклад в усовершенствование имеющихся и разработку новых стратегий лечения хронической РВБ.

Ключевые слова: стеноз почечной артерии, эндотелин-1, ангиопластика, микроциркуляция, визуализация

КОММЕНТАРИИ

Данное исследование является экспериментальным.

Чрескожная транслюминальная ангиопластика/стентирование почечных артерий (ЧТАСПА) – метод лечения, который часто применяют у больных с хронической реноваскулярной болезнью (РВБ), преследуя при этом две цели: лечение реноваскулярной АГ и профилактику хронической ишемии почек, приводящей к хронической почечной недостаточности (ХПН).

Использование современных методов ЧТАСПА при РВБ способствовало огромному прогрессу в успешном устранении стеноза почечных артерий и восстановлении почечного кровотока (более чем в 95% случаев).

Несмотря на высокие технические достижения ЧТАСПА, улучшение функции почек по-прежнему наблюдается в относительно небольшом проценте случаев. Часто возникает рестеноз.

Эндотелин-1 (ЭТ-1) – мощный вазоконстриктор, вызывающий спазм почечных сосудов, и митогенный пептид, играющий важную роль в регулировании АД и функции почек. Гемодинамические эффекты ЭТ-1 опосредованы активацией его специфических рецепторов: ЭТ-А опосредует сосудосуживающее действие и пролиферацию гладкомышечных клеток, а ЭТ-В – выведение ЭТ-1 и вазодилатацию. Его избыточная активация, индуцирующая воспаление, фиброз и ремоделирование сосудов, может вносить вклад в возникновение и прогрессирование ХБП.

На общепризнанной животной модели хронической РВБ исследователи показали, что при РВБ наблюдается активация пути ЭТ-1/ЭТ-А (как системная, так и в почке на стороне стеноза), и что при экспериментальной РВБ хроническая блокада ЭТ-А улучшает функцию почек, уменьшает выраженность повреждения и защищает микроцируляторное русло почки на стороне стеноза.

Данное экспериментальное исследования призвано оценить влияние комбинированной блокады эндотелиновых рецепторов типов А и В на восстановление функции почек после ЧТАСПА как модели для лечение РВБ у человека.

У 24 свиней в первый день исследования был вызван односторонний стеноз почечной артерии путем помещения в основную почечную артерию медной спирали, оказывающей местное раздражающее действие (таким образом, была сформирована суррогатная модель РВБ). АД постоянно контролировалось с помощью телеметрии (PhysioTel; Data Sciences International), и за каждые 24 ч рассчитывалось среднее значение. Дополнительных животных использовали в качестве здорового контроля (n=7).

Животным было выполнено ЧТАСПА под флюороскопическим контролем с помощью баллонного катетера, и установлен танталовый стент для расширения просвета сосуда (реваскуляризация). Через 6 недель при отсутствии лечения РВБ у животных оказалась одинаковая и достоверная степень стеноза почечной артерии и повышения АД по сравнению со здоровым контролем.

Сразу после проведения ЧТАСПА животные с РВБ были рандомизированы (двойное слепое плацебо-контролируемое исследование) на 3 группы терапии: плацебо (РВБ + ЧТАСПА, n=7), постоянная блокада эндотелинового рецептора типа А (ABT 627: 0,75 мг/кг/сут, внутрь; РВБ+ЧТАСПА+ЭТ-А, n=7) и постоянная блокада эндотелиновых рецепторов типов А и В (ЭТ-А/В) (A-192621: 1 мг/кг/сут, внутрь; РВБ+ЧТАСПА+ЭТ-А/В, n=5).

Терапия блокатором рецептора ЭТ-А после успешной ЧТАСПА при РВБ улучшала почечные исходы по сравнению только с ЧТАСПА. Несмотря на то, что ЧТАСПА полностью устраняло стеноз, улучшение функции почек было менее выраженным по сравнению с животными, после ЧТАСПА получавшими блокаторы ЭТ-А, у которых почти полностью восстановилась внутрипочечная гемодинамика и функция почки со стороны стеноза почечной артерии. Эти наблюдения свидетельствуют о бόльшем нефропротективном эффекте такого комбинированного подхода.

Исследование также показало, что комбинированный антагонист эндотелиновых рецепторов типов А и В значимо снижал положительные эффекты как ЧТАСПА, так и блокады только ЭТ-А.

Таким образом, данное исследование продемонстрировало, что длительная блокада рецепторов ЭТ-А может служить вспомогательным вмешательством, улучшающим исходы ЧТАСПА при РВБ. Применение блокатора ЭТ-А после ЧТАСПА привело к почти полному восстановлению функции почки со стороны стеноза почечной артерии и бόльшему уменьшению АД и повреждения почки. Комбинированный метод, воздействующий на паренхиму почки в дополнение к устранению стеноза, предлагает многообещающий подход, который может представлять клинический интерес.

Жак ШАНАР (Jacques CHANARD)

Профессор нефрологии