Хронические бронхообструктивные заболевания и сердечно-сосудистая система (стр. 1 )

,

ХРОНИЧЕСКИЕ БРОНХООБСТРУКТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

И

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА

Пермь, 2008

УДК 616.24-02:616.233-002.2-007.271]-06:616.1

ББК 54.12

Авторы: ,

Рецензенты:

Профессор кафедры госпитальной терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета, заслуженный деятель науки Российской Федерации, профессор ;

заведующий кафедрой клинической фармакологии и фармакотерапии Московского государственного медико-стоматологического университета, Заслуженный деятель науки РФ, профессор .

Рекомендовано ЦКМС и Ученым советом Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Т 816

 

Хронические бронхообструктивные заболевания и сердечно-сосудистая система / , .- М., 200с.

ISBN

 

© ,

© , 2008

Монография освещает современные решения некоторых теоретических и практических проблем хронических бронхообструктивных заболеваний. Основная идея – раскрыть причины формирования различных вариантов поражения сердечно-сосудистой системы, алгоритмы их диагностики и лечения. Актуальность темы опирается на распространенность обсуждаемых болезней органов дыхания, которая в совокупности составляет около 10 % населения России. Новые данные о патогенезе и эффективности лечебной тактики позволяют значительно улучшить диагностику и результаты лечения, дают врачу профессиональную уверенность и возможность оказывать качественную эффективную помощь больным.

Излагаемый материал ориентирован на существующие международные и российские клинические рекомендации и стандарты лечения.

Книга предназначена для врачей общей практики, пульмонологов, аллергологов-иммунологов, кардиологов, ординаторов, интернов и студентов, обучающихся в медицинских ВУЗах.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений 7

Введение. Современные представления об атеросклерозе и роль сердечно-сосулистой патологии при заболеваниях органов дыхания............................................. 8

Глава I. Бронхиальная астма........................................................................ 23

1.1.  Современное представление о бронхиальной астме (определение, эпидемиологические данные, факторы риска, диагностика и лечение). 23

1.2.  Механизмы развития аллергического воспаления бронхов................ 24

1.3.  Иммунологическая модель бронхиальной астмы................................ 29

1.4.  Клинические проявления и современные принципы ведения больных бронхиальной астмой..................................................................................................... 41

1.5.  Атеросклероз и артериальная гипертония у больных бронхиальной астмой (распространенность, ассоциация с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний).......................................................................................... 65

Глава II. Хроническая обструктивная болезнь легких................................ 77

2.1.  Современные представления о хронической обструктивной болезни легких (определение, эпидемиологические данные, факторы риска).............. 77

2.2.  Механизмы развития воспаления бронхов при хронической обструктивной болезни легких..................................................................................................... 80

2.3.  Иммунологическая модель воспаления бронхов при хронической обструктивной болезни легких....................................................................................... 84

2.4.  Клинические проявления и современные принципы ведения больных хронической обструктивной болезнью легких........................................................... 86

2.5.  Поражение сердечно-сосудистой системы у больных хронической обструктивной болезнью легких.................................................................................... 99

Глава III. Бронхоэктазы и другие хронические нагноительные заболевания легких 125

3.1.  Современные представления о бронхоэктатической болезни (определение, эпидемиологические данные, факторы риска)................................

3.2.  Механизмы развития воспаления при хронических нагноительных заболеваниях легких................................................................................................

3.3.  Иммунологическая модель воспаления при хронических нагноительных поражениях органов дыхания...............................................................................

3.4.  Клинические проявления и современные принципы ведения больных бронхоэктатической болезнью.........................................................

3.5.  Поражение сердечно-сосудистой системы у больных хроническими нагноительными заболеваниями органов дыхания.....................................................

Глава IV. Дифференциальная диагностика и сравнительная характеристика механизмов поражения сердечно-сосудистой системы у больных хроническими бронхообструктивными заболеваниями.................................................

4.1.  Основные иммуно-патогенетические и клинические различия бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких..................................

4.2.  Алгоритм дифференциальной диагностики у больного с бронхообструктивным синдромом.........................................................................................

4.3.  Эффективность различных методов лечения..................................

4.4.  Факторы риска атерогенеза и осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких (возраст, курение, инфекционные факторы, липидный спектр крови, липидвысвобождающая способность лейкоцитов, лекарственная терапия)..........................

Глава V. Особенности диагностики и лечения атеросклероза у больных хроническими бронхообструктивными заболеваниями.................................................

5.1.  Особенности лечения атеросклероза у больных бронхиальной астмой 161

5.2.  Особенности лечения утеросклероза у больных хронической обструктивной болезнью легких...............................................................................

5.3.  Особенности лечения атеросклероза при гнойно-обструктивных поражениях органов дыхания.............................................................................................

5.4.  Современные принципы профилактики, лечения и реабилитации заболеваний, ассоциированных с атеросклерозом у больных хроническими бронхообструктивными заболеваниями..........................................

Заключение...............................................................................................

Список литературы..................................................................................

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ – артериальная гипертония;

АД – артериальное давление;

БА – бронхиальная астма;

ГБ – гипертоническая болезнь;

ГК – глюкокортикоиды;

ЖЕЛ – жизненная емкость легких;

ИБС – ишемическая болезнь сердца;

ИГК – ингаляционные глюкокортикоидные препараты;

ИЛ – интерлейкин;

ИНФ – интерферон;

ЛВСЛ – липидвысвобождающая способность лейкоцитов;

ЛС – легочное сердце;

ОФВ1 – объем форсированного выдоха за 1 секунду;

ПСВ – пиковая скорость выдоха;

СРБ – С-реактивный белок;

ФАЛ – фагоцитарная активность лейкоцитов;

ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких;

Фн – концентрация фибриногена в крови;

ФНО – фактор некроза опухоли;

ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких;

ХС – общий холестерин;

ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы;

ЧСС – частота сердечных сокращений;

Эхо-КГ – эхокардиографическое исследование;

Ig – иммуноглобулин(ы)

РаСО2 – парциальное давление СО2 в крови;

РаО2 – парциальное давление О2 в крови;

SaО2 – сатурация О2 в ткани.

ВВЕДЕНИЕ

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ И РОЛЬ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

В последние десятилетия значительные успехи были достигнуты в изучении хронических обструктивных заболеваний органов дыхания. Понятными стали принципы дифференциальной диагностики, внедрены стандарты ведения больных бронхиальной астмой (БА) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Высокой эффективностью отличаются усовершенствованные и широко применяемые программы лечения БА. К сожалению, лечение других бронхо-обструктивных заболеваний остается нерешенной медицинской проблемой. В целом, распространенность БА, ХОБЛ и хронических гнойно-обструктивных заболеваний составляет около 10 % населения России и 5-15 % среди взрослого населения индустриально развитых стран [195]. Временная и стойкая утрата трудоспособности, затраты на лечение, потеря квалифицированных кадров на производстве, ухудшение качества жизни и сокращение ее продолжительности – вот далеко не полный перечень социального бремени обсуждаемой темы. Между тем, не все пациенты страдают только проявлениями дыхательной недостаточности. Воспалительная реакция, имеющая системный характер, и опосредованная участием биологически активных веществ, циркулирующих в крови, присутствующих в других биологических жидкостях и тканях, наряду с гемодинамическими и инфекционными факторами поражает сердечно-сосудистую систему и, во многих случаях, является причиной формирования сердечной недостаточности, артериальной гипертонии (АГ), тромбозов артериального русла и последствий указанных патологических состояний [195]. Проблему хронических пульмонологических заболеваний в большинстве случаев нельзя решить только пульмонологическими методами. Важную роль в лечении этих больных играют врач общей практики (терапевт) и кардиолог. С учетом значительного развития кардиохирургических методов лечения, существуют вопросы особенностей тактики ведения пульмонологических пациентов, подлежащих оперативной реваскуляризации в различных бассейнах артериального русла.

Освещение вопросов взаимного влияния заболеваний органов дыхания и сердечно-сосудистой системы имеет актуальность и с точки зрения распространенности, других социальных проблем, обусловленных АГ [95, 140, 152, 167], ИБС [6, 48, 66, 74], ишемическим поражением нижних конечностей [1, 21, 30, 31, 90, 146, 242, 344], формированием сердечно-сосудистой недостаточности [129], угрозой развития инфарктов миокарда [28, 44, 150] и других неотложных состояний [29, 380].

Основу современных представлений о факторах риска поражения сердечно-сосудистой системы при заболеваниях органов дыхания составляет учение о различных вариантах воспалительного процесса. Участие тех или иных факторов воспаления изменяет реакцию сосудистого эндотелия, тромбоцитов, рецепторов вазоактивных веществ, формирует стереотип сосудистой реактивности и функциональный статус сердечно-сосудистой системы в целом.

В последние годы значительно изменились представления об атеросклерозе, механизмах его развития, методах диагностики и лечения. Термин атеросклероз имеет греческое происхождение от слов "атеро" – кашица и "склероз" – сухой, твердый. Атеросклерозом называют морфологические изменения внутренней оболочки стенки артерий в виде мозаичных структур с чередованием жировых отложений и соединительной ткани, или с преобладанием тех или иных процессов, а также сопровождающиеся гипертрофией гладких мышечных волокон и отложением фибрина со стороны просвета сосуда [65, 69, 363].

Развитие воспалительной теории и иммунологических методов диагностики позволило получить новые данные, которые не только дополнили, но, в определенной мере, изменили традиционные взгляды на атерогенез и механизмы артериальной гипертонии. С 1995 года в научной литературе активно обсуждается роль молекул адгезии при воспалительных заболеваниях, в т. ч. БА, ХОБЛ, других заболеваниях инфекционно-воспалительной, аутоиммунной и аллергической природы [227, 268]. Гипотеза Butcher и Springer выделяет трехэтапную модель воспалительного процесса с участием молекул адгезии [307]. На первом этапе основная роль принадлежит селектинам, которые замедляют ток воспалительных клеток в сосудистом русле и обуславливают их пристеночное движение к сосудистому эндотелию (краевое стояние) в очаге повреждения тканей. Далее хемокины избирательно обеспечивают активацию и целенаправленное движение определенных лейкоцитов к эндотелиоцитам, их миграцию в ткани. Интегрины завершают формирование очага воспаления, отвечая за прочную адгезию лейкоцитов к стенке сосудов, трансмиграцию сквозь эндотелий и движение лейкоцитов в плотных тканях в очаг воспаления. Эти данные составляют основу современных представлений участия эндотелиоцитов в патогенезе воспалительных заболеваний.

Исследования механизмов атерогенеза показали вовлечение молекул адгезии, прежде всего молекул VCAM, ICAM-1, в меньшей степени E-selectin, PECAM-1 и других, обеспечивающих миграцию лейкоцитов в интиму [191, 236, 269, 310]. Эти результаты согласуются с доказательствами нарушения функции эндотелиоцитов [292, 294, 316], гипотезой о превращении моноцитов в содержащие холестерин пенистые клетки в сосудистой интиме [65, 69, 250], и данными о способности моноцитов высвобождать провоспалительные цитокины и ростовые факторы, стимулирующие экспрессию молекул адгезии (VCAM-1) на эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках, а также миграцию и пролиферацию этих типов клеток [339, 387].

Увеличение количества пенистых клеток макрофагального происхождения и лимфоцитов в атеросклеротических бляшках ассоциируется с нестабильностью бляшки и клиникой острого коронарного синдрома [249, 340]. Воспалительные механизмы формирования рестенозов артерий после баллонной ангиопластики также опосредованны молекулами адгезии [271]. Участие этих молекул вызывает инфильтрацию сосудистой стенки лейкоцитами в зоне повреждения. Если этот процесс происходит в области ранее сформировавшейся атеросклеротической бляшки, то говорят о появлении «активных» или «активированных» атеросклеротических бляшек.

Установлено, что развитие острого коронарного синдрома сопровождается появлением “активированных” бляшек в самых различных бассейнах артериального русла, что подтверждает мнение о том, что у больных острым коронарным синдромом может иметь место системная воспалительная реакция, вовлекающая коронарные артерии [191, 385].

Признавая роль воспаления при атеросклерозе, и ведущую роль моноцитов в качестве элементов воспаления, существующая теория гласит, что первичным фактором атерогенеза является инфильтрация интимы холестерином, что служит элементом повреждения и первичным стимулом к развитию воспаления [65, 69]. Воспалительную теорию развивают данные о некоторых особо атерогенных фракциях холестерина низкой плотности – перекисно модифицированных (денатурированных) липопротеидах низкой плотности (ЛПНП), малых, плотных частицах ЛПНП, недоокисленных ЛПНП и липопротеиде (а) [16, 65, 69, 104, 209, 240, 277, 337, 366, 397]. Известны данные о повреждающем эффекте ЛПНП на сосудистую стенку и стимулирующем в отношении гиперплазии, опосредованной действием ангиотензина II [259, 297].

Недоокисленные фракции ЛПНП стимулируют экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках [69, 348]. Кроме этого, ЛПНП стимулируют образование свободных кислородных радикалов, вызывая продукцию провоспалительных цитокинов эндотелиальными клетками. Имеются данные, что кислородные радикалы снижают количество эндотелиального релаксирующего фактора (NO), стимулируют миграцию гладкомышечных клеток [262, 280, 317], активируют нуклеарный транскриптирующий фактор в гладкомышечных клетках [326]. Влияние продуктов перекисного окисления липидов на развитие воспаления, видимо, также опосредовано участием цитокинов и молекул адгезии, высвобождаемых эндотелием [269, 303, 351]. Показано, что у больных ИБС имеет место повышение содержания ЦИК, содержащих холестерин, играющих патогенетическую роль при атеросклерозе [69, 92].

Тем не менее, все больше фактов свидетельствуют о том, что гиперхолестеринемия может рассматриваться только в качестве дополнительного фактора атерогенеза. Концентрация атерогенных фракций липопротеидов в крови далеко не всегда отражает реальный риск прогрессирующего течения заболевания и определяется общими закономерностями регуляции биосинтеза белков и холестерина [346]. Так, Zanchetti A. и соавт (2001) установили, что степень поражения сонных артерий коррелировала с величинами систолического и пульсового артериального давления крови, но не с диастолическим давлением или с уровнями основных фракций липидного спектра крови у гипертоников, имеющих умеренное повышение артериального давления (АД) [403].

Кроме моноцитов/макрофагов в патогенезе атеросклероза активно обсуждается роль других клеток крови. Воспалительные клетки, в частности тромбоциты, высвобождают ростовые факторы, способные стимулировать пролиферацию гладкомышечных клеток [400].

Ряд исследователей считает, что нейтрофилы принадлежат к элементам воспаления в пораженных участках артерий при атеросклерозе [251, 262, 367, 402]. Еще в 1977 году в монографии «Липидсодержащие лейкоциты при ишемической болезни сердца» была дана оценка многочисленным фактам, подтверждающим способность нейтрофилов накапливать капли холестерина. Показано, что больные ИБС имели достоверно повышенную способность к накоплению холестерина нейтрофилами в крови [143]. , (1983) показали, что нейтрофилы и лимфоциты периферической крови существенно отличаются друг от друга по содержанию липидов. Содержание общих липидов и других изучавшихся липидных фракций в расчете на 1012 клеток и на 1 мг клеточного белка в нейтрофилах было значительно больше, чем в лимфоцитах крови [56]. В диссертационной работе «Фагоцитарная активность нейтрофилов крови у лиц с факторами риска при некоторых заболеваниях внутренних органов как интегральный показатель иммунобиологической защиты» (1998) изучалась фагоцитарная активность нейтрофилов при некоторых заболеваниях внутренних органов, в т. ч. ИБС. Было установлено, что показатели фагоцитарной активности нейтрофилов у больных ИБС (острый инфаркт миокарда) достоверно выше, чем в группе здоровых лиц. У здоровых пациентов с гиперхолестеринемией индекс активности фагоцитов в стандартном выражении также достоверно превышал средние величины в группе здоровых лиц, не имеющих гиперхолестеринемии. Корреляционной зависимости между показателями липидного спектра и фагоцитарным числом не выявлено, но установлена обратная корреляционная взаимосвязь уровня ЛПНП и индекса активности фагоцитов [185, 187]. В 1999 году в диссертационной работе изучалось состояние иммунной системы у больных разными формами ИБС. Установлено, что фагоцитарная активность нейтрофилов повышена у больных ИБС по отношению к здоровым лицам, и достоверно выше при нестабильных формах заболевания (прогрессирующая стенокардия, инфаркт миокарда) по отношению к стенокардии напряжения [173]. и соавт. (2001) получили данные о том, что у больных атеросклерозом в период госпитализации имеет место значительное повышение уровня гликогена, активности миелопероксидазы, тетразолиевой активности гранулоцитов по сравнению с нормой, при этом содержание катионного белка умеренно повышалось, а повышение активности кислой фосфатазы нейтрофилов носило несущественный характер [15]. Уровень триптазной активности повышается у больных нестабильной стенокардией [376]. C. M. Küahler et al. (1997) и другие авторы [402] продемонстрировали способность некоторых цитокинов (секретоневрин, ФНО-α) увеличивать экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках и миграцию нейтрофилов, моноцитов через эндотелиальный слой [310, 325]. В свою очередь, мигрирующие сквозь эндотелий полиморфно-нуклеарные лейкоциты высвобождают хемотаксические факторы для мононуклеаров и индуцируют экспрессию на эндотелии молекул адгезии [367]. Получены противоречивые данные, позволяющие считать, с одной стороны, что снижение спНСТ у больных инфарктом миокарда является фактором риска летального исхода [82], а, с другой стороны, что критерием неблагоприятного прогноза следует считать увеличение спНСТ по отношению к стНСТ [81]. Другие авторы указывают на возможность одномоментного увеличения высвобождения и активности катепсина и кислой фосфатазы нейтрофилами при повреждениях миокарда [83].

Опубликованы также материалы, позволяющие выделить особую провоспалительную роль Т-лимфоцитов при атеросклерозе. Во-первых, цитокины, высвобождаемые этими и другими клетками-участниками иммунной реакции стимулируют экспрессию молекул адгезии на эндотелиоцитах. Это относится к ИЛ-1β (высвобождается преимущественно моноцитами) [58], ИЛ-2 [224], ИЛ-6 [58], γ-ИНФ [246], ФНО-α [7, 58, 147, 236, 325, 370, 387]. Указанные данные согласуются с современными представлениями о спектре цитокинов, выделяемых Т-хелперами 1-го типа [70, 88, 197]. Во-вторых, в случаях посттрансплантационного атеросклероза, возникающего у пациентов после пересадки почки, установлена роль цитотоксических Т-лимфоцитов, что отличает данный вид поражения артерий от естественного развития атеросклероза, где обнаруживаемые Т-лимфоциты, не являющиеся цитотоксическими [244]. Другие авторы отмечали увеличение активности цитотоксических Т-лимфоцитов при остром инфаркте миокарда и зависимость выраженности реакции от его гемодинамического варианта [24, 123, 325].

Роль Т-лимфоцитов может быть представлена как инициирующая иммунное воспаление, экспрессию молекул адгезии и миграцию нейтрофилов и моноцитов в интиму сосудов в ответ на воздействие антигенного стимула. Орудием Т-лимфоцитов выступают провоспалительные цитокины. Миграция Т-лимфоцитов в интиму осуществляется при участии молекул CD40 и CD40L, количество которых увеличивается при нестабильной стенокардии [190, 245, 320, 331]. Известно также, что взаимодействие CD40 и CD40L сопровождается стимуляцией экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I и II класса, а также молекул ICAM-1 и VCAM-1 на поверхности гладкомышечных клеток [283].

В научной литературе описаны факты, указывающие на активацию гуморального звена системы иммунитета при атеросклерозе [10, 224].

Активно обсуждается роль острофазовых тестов в диагностике нестабильных форм ИБС [12, 16, 17, 47, 189, 191, 241]. Не вызывают сомнения факты, что уровень СРБ отражает активность воспалительного процесса в коронарных артериях у большинства больных ИБС [12, 16, 47, 58, 63, 104, 109, 111, 128, 139, 145, 171, 224]. Причем стимуляция синтеза СРБ не зависит от ишемии, что предполагает участие механизмов, связанных с воспалением у больных атеросклерозом [263]. Данный показатель рекомендуется для мониторинга активности атеросклеротического процесса у больных, оценки эффективности проводимой терапии, определения прогноза. Кроме этого клинического показателя активно обсуждаются другие лабораторные тесты (уровни фибриногена, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, растворимый рецептор к ФНО-α и др.), увеличение которых совпадает с проявлениями нестабильности течения заболевания [186, 325, 332, 335]. Предполагается, что ИЛ-1 является стимулятором синтеза СРБ, в то время как ИЛ-6 стимулирует синтез фибриногена (Фн), с чем связано различие в сроках повышения СРБ и Фн при инфаркте миокарда. Показано, что уровень растворимой молекулы VCAM-1 отражает тяжесть заболевания [252, 260, 341, 349, 399]. Есть данные о том, что белковые факторы свертывания крови, высвобождаемые поврежденным эндотелием, являются маркерами нестабильности течения ИБС [332].

Среди причин воспаления обсуждаются гемодинамические факторы. Так, напряжение сдвига ламинарного тока крови стимулирует синтез эндотелина-1 в эндотелиальных клетках и в норме вызывает вазодилацию, стимулируя ET-β рецепторы [334]. Однако к развитию митогенного эффекта в отношении гладкой мускулатуры приводит стимуляция ET-α, но не ET-β- рецепторов.

Гипоксия также может вызывать усиление экспрессии молекул адгезии на поверхности эндотелия [404].

Тем не менее, на сегодняшний день нет полной уверенности в агрессивной, патогенной роли воспаления при атеросклерозе. Ряд авторов считает, что высвобождение ИЛ-1β стимулирует синтез молекулы NO в гладкомышечных клетках, обеспечивая механизмы релаксации [362]. C. Depre и соавт. напротив утверждают, что увеличение экспрессии NO-синтетазы под влиянием провоспалительных цитокинов способствует увеличению продукции супероксида и пероксинитритов, которые могут вызвать внутрикоронарный тромбоз. Возможно, в формировании различий в понимании причинно-следственных связей имеет значение определенная модель исследования, изучение молекулярных механизмов в норме и патологии, а также различная роль тех или иных провоспалительных факторов. Например, исследования, посвященные изучению роли молекул адгезии при атеросклерозе, позволяют считать молекулу VCAM-1 специфичным патогенным маркером, по сравнению с другими молекулами адгезии, однако такая точка зрения также разделяется не всеми авторами [399].

Высказывается мнение о возможном протективном действии ростовых факторов (печеночного ростового фактора, эндотелиального сосудистого ростового фактора), высвобождаемых моноцитами и эндотелиоцитами под влиянием провоспалительных цитокинов – ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α [222, 339]. Ростовые факторы могут способствовать развитию коллатерального кровообращения, неоваскуляризации и реэндотелизации сосудов после повреждения ишемизированного органа у больных атеросклерозом, но могут вызывать образование неоинтимы и неоадвентиции, стимулировать значительное утолщение всех стенок артерии, активировать воспалительную реакцию моноцитов [396] и формирование рестеноза после баллонной ангиопластики, а также способствовать образованию тромбов путем активации тромбоцитов ростовым фактором, высвобождаемым поврежденными эндотелиоцитами [290]. В материалах Национальных Конгрессах кардиологов России обсуждалась положительная роль тканевого активатора плазминогена, обладающего свойствами предотвращать образование неоинтимы и сужение просвета сосуда после баллонного повреждения. Противоположные эффекты выявлены для урокиназного активатора плазминогена (урокиназа), что связывают со структурными особенностями фермента [131, 159].

Спорной проблемой в понимании механизмов атерогенеза является роль апоптоза эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток. Некоторые цитокины, например ФНО-α, стимулируют апоптоз эндотелиоцитов у больных атеросклерозом [370]. С одной стороны, с апоптозом связывают повреждение эндотелия, «покрышки» атеросклеротической бляшки, развитие тромбогенных ситуаций [205, 212, 291]. С другой стороны, избыточная клеточная пролиферация гладкомышечных, воспалительных и адвентициальных клеток может способствовать гиперплазии интимы и рестенозу после ангиопластики [211, 322, 365]. Эффективность некоторых ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы связывают с антипролиферативным эффектом в отношении гладкомышечных клеток, опосредованным повышением экспрессии р53 и регуляцией экспрессии циклин-зависимой киназы-2 (проапоптотическими механизмами), что компенсируется повышением межклеточного уровня ИЛ-8. Инактивация р53, вероятно, связана с развитием рестенозов [355, 368]. Кроме этого, было показано, что доноры NO способны индуцировать апоптоз человеческих коронарных гладкомышечных клеток и, таким образом, осуществлять важную функцию в предупреждении атеросклероза и рестеноза [289]. Предполагается, что индукция апоптоза человеческих эндотелиальных клеток может вызываться как минимум двумя различными механизмами: одним, зависимым от синтеза белка (истощение белка), другим, зависимым от окислительных механизмов [270]. Еще одним патогенетическим фактором является апоптоз кардиомиоцитов, интенсификация которого может быть фактором развития сердечной недостаточности, что существенно усложняет клиническую интерпретацию данных об изменениях процессов апоптоза при ИБС или гипертонической болезни [309, 335].

Факторами повреждения и инициаторами воспаления в сосудистой стенке при атеросклерозе, вероятно, могут выступать не только артериальная гипертония (АГ) или эндогенные провоспалительные стимулы, появление которых связывают с нарушением метаболизма ангиотензина II или других регуляторных молекул и гормонов. Большое количество работ посвящено роли инфекционных факторов в атерогенезе. Роль инфекции в атерогенезе нашла отраженение в многочисленных научных исследованиях [98, 106, 188]. Особого внимания в этой связи заслуживают Koxaki V., Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, Cytomegalovirus и некоторые друрие. Результаты обследования жителей Новосибирска показали, что у 66 % больных ИБС в лейкоцитах крови обнаруживаются фрагменты ДНК Chlamydia pneumoniae, в то время как у здоровых лиц не более 12 %. Антигены Chlamydiae pneumoniae обнаруживают в атеросклеротических бляшках. Методом ДНК-ДНК гибридизации показано, что инфицирование Micoplasma hominis является фактором риска развития острого инфаркта миокарда. Кроме этого, у больных острым инфарктом миокарда выявлено значительное увеличение распространенности антител к Chlamydia pneumoniae, Cytomegalovirus, Toxoplasma, Rubella V, Mycoplazma pneumoniae. [9, 10]. Исследование (2001) показало, что выявление антител к Chlamydia pneumoniae (IgA) является фактором риска ИБС и ассоциация ее находится в прямой связи с такими факторами, как гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия и сахарный диабет [32]. , и соавт. (2001) выявили влияние уровня IgM к Chlamydia pneumoniae на величину интервала Q-T у больных стенокардией, страдающих пароксизмами мерцания предсердий, что делает вероятным влияние активного инфекционного процесса на электрическую нестабильность миокарда; показано, что наиболее высокие титры IgM к Chlamydia pneumoniae были выявлены в группе больных нестабильной стенокардией в сочетании с пароксизмальной мерцательной аритмией [79, 93]. В 1997 году опубликованы результаты исследования Gupta S. et al. показавшие возможности снижения частоты неблагоприятных событий у больных ИБС, имевших высокие титры антител к Chlamydia pneumoniae, после лечения азитромицином [275]. Однако не все последующие наблюдения подтвердили столь оптимистичные выводы.

При исследовании уровней антител к Cytomegalovirus у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда, IgM были обнаружены только у 1,28 % пациентов, что свидетельствует о недавно перенесенном обострении цитомегаловирусной инфекции, в то время как антитела IgG были обнаружены у 100 % больных [51].

Предполагается связь между наличием и активностью очагов хронической инфекции и течением ИБС. Так, (2001) показала, что обострение хронического пиелонефрита у больных ИБС часто сочетается с развитием нестабильного состояния и госпитализацией в кардиологическое отделение, а также с нарушениями ритма, повышением АД, ишемическими изменениями на ЭКГ, увеличением уровней липопротеидов и общего холестерина в сыворотке крови, повышением уровня Фн, активацией свертывающей активности крови (укорочение тромбинового и протромбинового времени) [116]. Показано, что у больных вторичным сифилисом также имеется дисфункция эндотелия и увеличение агрегационной функции тромбоцитов, которые могут быть факторами риска развития склерогенных изменения сосудов [196]. Изменения липидного спектра при желчекаменной болезни у женщин аналогичны таковым при ИБС, что позволяет считать наличие желчекаменной болезни фактором риска развития атеросклероза [37, 38].

Концепция воспалительных механизмов в развитии атеросклероза не противоречит концепции атеросклероза с точки зрения патологии полиеновых жирных кислот, предложенной и опубликованной в двух его монографиях (2002, 2003 гг.). Автор придает значение холестерину как носителю полиеновых жирных кислот от клетки к клетке и основную проблему атеросклероза видит в дефиците эссенциальных полиеновых жирных кислот внутри клеток. Оказывается, клетки организма человека не в состоянии синтезировать полноценные полиеновые жирные кислоты. Происходит замещение эссенциальных (ώ-3 и ώ-6) жирных кислот в составе клеточных мембран на дефектные молекулы – ώ-9 полиеновые жирные кислоты, содержащие не более трех двойных связей и не далее, чем у 9-го атома углерода от метильного конца жирной кислоты. Изменение состава клеточных мембран является причиной нарушения их функции, включая гиперэкспрессию молекул адгезии (в настоящее время не доказано). Изменение рецепторного поля, вызывает мембранопатию с развитием АГ, инсулинорезистентности, микроальбуминурии и других неблагоприятных эффектов. Возможно, именно патологические полиеновые жирные кислоты являются причиной эндогенного воспаления при атеросклерозе, причиной повышенной экспрессии молекул адгезии, синтеза медиаторов воспаления, прежде всего лейкотриенов [157, 158]. Обсуждаемая теория атерогенеза должна учитывать различные причины нарушения поглощения клетками эссенциальных полиеновых жирных кислот. Эти причины могут иметь или генетически обусловленных характер или возникать под влиянием факторов системной воспалительной реакции. В исследовании и соавт. (2001) была предпринята попытка выявить генетические дефекты апопротеинов, с которыми можно связать нарушение взаимодействия липопротеинов с клеточными мембранами. Но значительных различий между группами больных ИБС и практически здоровыми лицами не установлено [144].

Таким образом, накопленные результаты научных исследований указывают на очевидную роль иммунного воспаления в интиме сосудов в развитии атеросклероза с участием Т-хелперов 1-го типа или цитотоксических Т-лимфоцитов, а также моноцитов и нейтрофилов, способных накапливать капли холестерина, стимулировать миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток. Инициирующим фактором атеросклероза признается повреждение сосудистой стенки с возможным участием хламидий, микоплазмы, хеликобактера, вирусов, ЛПНП, комплексов антиген-антитело, АГ, продуктов перекисного окисления липидов и других факторов. Кроме этого, ряд острофазовых тестов рекомендуется для клинической практики (СРБ, ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6) с целью повышения точности диагностики нестабильных состояний. В последнее время появилось много работ указывающих на противовоспалительные эффекты статинов – блокаторов основного фермента синтеза мевалоновой кислоты (предшественника холестерина) гидрокси-метилглютарил-КоА-редуктазы. Более того, ученые считают, что именно противовоспалительные эффекты являются наиболее важными в развитии клинической эффективности данных препаратов, на что указывают исследования, показавшие уменьшение размеров бляшек в сосудах еще до значимого снижения ЛНП в крови больных ИБС [191, 329].