Системный анализ факторов риска, биологических ритмов и ремоделирования сосудов в онтогенезе у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями (стр. 2 )

Таблица 3. Распределение пациентов с АГ в зависимости от возраста и темпа биологического старения

ТЕМП СТАРЕНИЯ	Зрелый n (%)	Пожилой n (%)	Старческий и долгожители n (%)	Всего n (%)
Замедленный	-	3 (2,6)	31 (30,6)	34 (11)
Нормальный	17 (18,4)	37 (32,1)	47 (46,7)	,7)
Ускоренный	75 (81,6)	75 (65,3)	23 (22,7)	,3)
ВСЕГО	92	115	101

Приведенные данные демонстрируют превалирование ускоренного темпа старения в зрелом и пожилом возрасте (81,6 и 65,3% соответственно) у пациентов АГ в сравнении с их нормотензивными ровесниками. У пациентов старше 75 лет АГ не столь выраженно влияет на скорость старения – поэтому частота случаев встречаемости ускоренного темпа в старческом возрасте и у долгожителей не превышает 22,7% при явном преобладании замедленного (30,6%) и нормального (46,7%) темпов старения. Дальнейший анализ показал, высокую распространенность ИБС у гипертоников зрелого возраста (23,9%), в то время как у их нормотензивных ровесников частота зафиксированных случаев ИБС не превышала 1,6 % (р<0,01). В зрелом возрасте у пациентов с ускоренным темпом старения преобладала систоло-диастолическая АГ (СДАГ) II-III степени (74,7%). У пожилых больных с ускоренным темпом старения также лидировала СДАГ (72%). У 22,7% пациентов пожилого возраста выявлялась ИСГ 2 типа, трансформированная из систоло-диастолической АГ, имевшей место у этих пациентов до 60-летнего возраста. В группе пациентов с АГ старческого возраста и долгожителей при замедленном темпе старения преимущественно встречалась ИСГ 1 типа (71,8%), связанная с медленно развивающимися инволютивными изменениями в сердечно-сосудистой системе. В зрелом возрасте эти пациенты имели нормальное АД.

Влияние факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний на биологический возраст у мужчин

В ходе исследования были проанализированы средние значения ряда основных факторов риска и факторов влияющих на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний (САД, ДАД, ПАД, ЧСС, ИМТ, СКФ, ХС, креатинина, глюкозы, СРПВ по сосудам эластического, мышечного и смешанного типов и индекс жесткости CAVI) в различных возрастных группах и проведен корреляционный и регрессионный анализ взаимосвязи их с календарным (КВ) и биологическим (БВ) возрастом.

У пациентов контрольной группы при проведении линейного одностороннего анализа наиболее значимые коэффициенты корреляции (r) и детерминации (r²) были получены между КВ и СРПВ по сосудам смешанного типа (r=0,78; r²=61,1), КВ и СКФ (r=-0,41; r²=17,1), КВ и пульсовым давлением (r=0,39; r²=15,4). Зависимость умеренной степени отмечена между КВ и ЧСС, КВ и САД, КВ и ДАД, КВ и ИМТ, КВ и глюкозой. Таким образом, с увеличением хронологического возраста даже при сохранении нормального САД наблюдается медленное повышение ПАД, выраженное увеличение СРПВ, особенно по периферическим сосудам и снижение скорости клубочковой фильтрации.

При проведении многофакторного анализа зависимости БВ от факторов риска у пациентов с нормальным АД после процедуры пошагового отбора переменных остались 5 независимых факторов:

БВ=0,964 × ИМТ + 4,01 × Глюкоза – 0,226 × Креат. + 0,343 × ПАД + 2,011 × СРПВкф.

Таким образом, пульсовое давление закономерно увеличивается как при росте КВ, так и при увеличении БВ у нормотоников. Однако у пациентов с нормальным АД СРПВ на каротидно-феморальном участке играет более значимую роль в увеличении биологического возраста, чем СРПВ по сосудам смешанного типа. Проведенное исследование обозначило новые значимые факторы, влияющие на БВ у нормотензивных пациентов: ИМТ и уровень гликемии, которые увеличивают биологический возраст и, следовательно, темп старения организма при нормальном систолическом АД.

При проведении одностороннего регрессионного анализа у пациентов с АГ наиболее значимые коэффициенты корреляции и детерминации были получены между КВ и СРПВ по сосудам смешанного (r=0,62; r²=39,5) и мышечного (r=0,49; r²=24,5) типов, КВ и СКФ (r=-0,64; r²=42,1), КВ и ДАД (r=-0,38; r²=15,3), КВ и пульсовым давлением (r=0,48; r²=23,7). Умеренной степени зависимость отмечена между КВ и САД, КВ и ИМТ.

При проведении многофакторного анализа зависимости БВ от факторов риска у пациентов с АГ после пошагового отбора переменных остались 5 независимых факторов:

БВ=0,085 × ПАД + 0,161 × ЧСС + 0,315 × ИМТ + 0,289 × САД - 0,045 × СКФ

Таким образом, у пациентов с АГ на биологическое старение в значительной степени будут влиять: ПАД, ЧСС, ИМТ, уровень систолического АД и СКФ, что важно учитывать при проведении антигипертензивной терапии.

У пациентов с АГ средние значения САД и ПАД были выше в старших возрастных группах по сравнению со зрелым возрастом (р < 0,01). Наибольший ИМТ был зафиксирован в зрелом возрасте и составил 30,20±5,54 кг/м². Показатель общего холестерина превышал 5,2 ммоль/л у пациентов с АГ во всех возрастных группах. СКФ, ДАД и уровень сывороточного креатинина имели четкую возрастную зависимость. ЧСС у лиц старческого возраста и долгожителей составила < 70 уд. в мин. Зависимость СРПВ по сосудам различных типов от возраста была аналогична зависимости в контрольной группе, однако у пациентов с АГ в зрелом возрасте ее значения статистически значимо отличались от значений выявленных у пациентов с нормальным АД (р < 0,01). Следовательно, АГ оказывает отчетливо выраженное влияние на сосудистое ремоделирование в зрелом возрасте. Однако эта зависимость находится в тесной связи с гиперхолестеринемией и избыточной массой тела.

У пожилых пациентов с АГ были выявлены прямые положительные корреляции между СРПВ и ЧСС (r=0,61, p=0,03); САД и ЧСС (r=0,58, p=0,04); ХС и ЧСС (r=0,65, p=0,02); ХС и САД (r=0,65, p=0,02); СРПВ и ХС (r=0,64, p=0,02); что отражает тесную взаимосвязь АГ с гиперхолестеринемией, сосудистым ремоделированием и гиперсимпатикотонией в этой возрастной группе. Обнаруженные взаимосвязи дают возможность выявить формирование у пожилых пациентов с АГ особой патологической «функциональной системы».

У лиц старческого возраста и долгожителей с АГ найдены отрицательные корреляции между КВ и ЧСС (r = – 0,71; p=0,01), КВ и СКФ (r = – 0,69, p=0,01). Анализ частоты распространения различных форм АГ в этой возрастной группе выявил явное преобладание ИСГ, возникшей после 60-летнего возраста и связанной с замедленным темпом биологического старения. Формирование АГ в позднем возрасте сопровождается адаптационно-компенсаторной перестройкой адрено - и холинергической иннервации, сопровождающей «брадикардию пожилых».

Как было продемонстрировано ранее, АГ оказывает наиболее сильное влияние на темп биологического старения в зрелом возрасте. Для изучения степени влияния факторов риска ССЗ на различия между темпами старения были рассчитаны средние значения основных факторов риска, выявленных у пациентов с нормальным АД и АГ и проведено их сравнение между темпами биологического старения (табл. 4).

Анализ полученных данных наглядно показывает, что у пациентов с АД<140/90 мм. рт. ст. в зрелом возрасте различия между темпами были обусловлены двумя важнейшими факторами – систолическим АД и жесткостью сосудов эластического типа. Лица с «ускоренным» темпом биологического старения имели «высокое» нормальное АД и «жесткую» аорту. У пациентов с АГ в аналогичной возрастной группе различия были обусловлены ЧСС, уровнем холестерина и показателем жесткости аорты CAVI2.

Таблица 4. Средние значения основных факторов риска у пациентов зрелого возраста в основной и контрольной группе (M± SD)

Параметр	Нормальное АД	Артериальная гипертензия
Темп	нормальный	ускоренный	нормальный	ускоренный
Число больных	37	25	27	45
Ср. возраст, годы	43,4±7,9	41,7±7,9	49,8±7,6	45,8±7,5
ЧСС (уд. мин.)	65,1±8,2	67,8±8,7	65,8±4,9	70,7±3,4•
САД (мм рт ст)	122,9±8,1	130,5±7,1٭	149,2±8,2	156,2±3,5
ДАД (мм рт ст)	77,9±6,6	82,6±6,1	94,8±6,3	97,2±8,6
ПАД (мм рт ст)	45,7±7,3	48,7±7,4	56,0±9,1	58,0±11,1
ИМТ (кг/м²)	26,1±2,7	25,4±3,7	30,2±2,4	28,7±4,4
Gl (ммоль/л)	4,3±1,3	4,6±0,6	5,1±0,3	4,8±0,2
ОХ (ммоль/л)	4,9±1,5	5,2±1,2	5,0±0,2	6,1±0,7•
В–PWV (м/с)	6,4±0,7	6,5±0,7	7,6±1,1	7,3±1,1
R–PWV (м/с)	12,0±0,9	12,0±1,1	14,4±2,2	14,5±1,3
CAVI -2	6,6±0,7	8,2±1,7٭	8,1±1,3	9,2±1,2•

Примечание: ٭ р < 0,05 - различие между нормальным и ускоренным темпами в контроле. • < 0,05 - различие между нормальным и ускоренным темпами в основной группе.

Полученные данные подтверждают важность индивидуализации профилактической стратегии в различных возрастных группах у лиц мужского пола с АГ и нормальным АД.

Анализ вегетативно-адаптационных звеньев гомеостаза

Результаты исследования вариабельности сердечного ритма.

Сравнительная характеристика показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР) у пациентов контрольной группы показала, что статистически значимое «напряжение» регуляторных систем, связанное с повышением симпатического тонуса (ИВР, АМО), наблюдается более выраженно в пожилом возрасте по сравнению со старческим. Анализ ВСР у пациентов с АГ выявил следующие особенности: показатели симпатической активности – ЧСС, Sl, АМо, также имели наибольшие значения в пожилом возрасте; у лиц старческого возраста обнаружено статистически значимое снижение MxDMn и SDNN по сравнению со зрелым и пожилым возрастом. Это свидетельствует об уменьшении лабильности регуляторных систем и является своеобразной компенсаторной реакцией, ограничивающей избыточные симпатические влияния. Sl был высоким во всех возрастных группах, что отражает независимое от возраста влияние АГ на степень напряжения регуляторных систем.

Анализ частоты сочетания различных вариантов вегетативного тонуса и типов реактивности, определяемой с помощью активной ортоклиностатической пробы (АОП) в зависимости от возраста и наличия АГ показал, что у нормотоников зрелого возраста варианты вегетативного тонуса были представлены умеренной симпатикотонией (43,7%) и эйтонией (31,3%). Гиперсимпатикотонический вариант вегетативного тонуса (со значениями Sl > 500 усл. ед.) встречался в 25% случаев в основном у лиц с черепно-мозговыми травмами (ЧМТ) в анамнезе. Реактивность была представлена асимпатикотоническим (50%) и нормосиматикотоническим типами (37,5%). У пациентов пожилого возраста с нормальным АД сохранялись аналогичные зафиксированным у пациентов в зрелом возрасте пропорции в частоте различных вариантов тонуса и типов реактивности. У лиц старческого возраста и долгожителей явно преобладали наиболее «сбалансированные варианты» тонуса и реактивности: частота умеренной симпатикотонии и эйтонии составила в сумме 86,2%, а нормосимпатикотонический тип реактивности встречался практически у половины обследованных пациентов (48%).

Таким образом, варианты «сбалансированного» вегетативного обеспечения явно начинают превалировать у пациентов с нормальным АД, «перешагнувших» 75-летний рубеж без сердечно-сосудистых катастроф и имеющих замедленный или нормальный темп биологического старения.

У пациентов с АГ в зрелом возрасте преобладала выраженная гиперсимпатикотония (43,5%), однако реактивность у 47,8% пациентов сохранялась нормосимпатикотонической. Таким образом, в зрелом возрасте «резервы адаптации» еще могут справляться с избыточными симпатическими влияниями, связанными как с центральными (подкорковыми), так и другими факторами (в частности – влиянием никотина, наличием ЧМТ).

У пожилых пациентов с АГ преобладающим вариантом вегетативного тонуса была гиперсимпатикотония (69,4%) при увеличении случаев асимпатикотонического типа реактивности (43,8%). При таком «декомпенсированном» варианте сочетания тонуса и реактивности резервы адаптации в значительной степени исчерпаны.

У пациентов с АГ старческого возраста и долгожителей наблюдалось иная частота встречаемости «сбалансированных» и «декомпенсированных» вариантов сочетания вегетативного тонуса и типа реактивности. Несмотря на высокую частоту умеренной и выраженной гиперсимпатикотонии (88,6%), преобладала нормосимпатикотоническая реактивность (ее доля составила 52,8%). Этот вариант реактивности «защищает» сердечно-сосудистую систему долгожителей, даже при наличии гиперсимпатикотонии.

В ходе исследования проведен многофакторный регрессионный анализ влияния на биологический возраст у нормотоников и пациентов с АГ показателей КИГ, выступающих в роли независимых переменных.

Были получены следующие модели регрессионной зависимости:

БВ=0,399×ЧСС+0,028×Мо+ 0,0003×Амо

(у пациентов с нормальным АД)

БВ=0,419×ЧСС+0,035×Мо+0,0001×Амо+1,365×Reakt - 0,039×MхDMn

(у пациентов с АГ)

Анализ полученной закономерности устанавливает наличие четкой зависимости между ростом активности симпатической нервной системы и биологическим возрастом, как при нормальном АД, так и при наличии артериальной гипертензии.

Однако у больных с АГ увеличение биологического возраста связано, помимо гиперсимпатикотонии с выраженным уменьшением лабильности регуляции ритма сердца, проявляющимся в сокращении вариационного размаха (MxDMn) и росте реактивности. Данные изменения ограничивают приспособительные возможности сердечно-сосудистой системы у пациентов с АГ.

На основании полученных данных была выдвинута гипотеза о тесной связи типа реактивности и биологическим возрастом. Рост активности симпатической нервной системы является закономерным процессом как физиологического, так и ускоренного вариантов старения. Но залогом «успешного» старения будет наличие нормосимпатикотонического типа реактивности.

Результаты исследования сывороточного кортизола у пациентов основной и контрольной групп

Следует отметить, что у лиц с нормальным АД обнаружено статистически значимое различие (p < 0,01) в содержании сывороточного кортизола в зависимости от возраста: его содержание было повышено на 48% у пациентов старше 60 лет, что указывает на увеличение содержания глюкокортикоидов в сыворотке крови с увеличение возраста. АГ несколько нивелирует эту возрастную зависимость: при сравнении средних значений достоверных различий в уровнях кортизола у пациентов с АГ в зависимости от возраста выявлено не было (табл.5).

Таблица 5. Содержание кортизола в плазме (нмоль/л) в зависимости от возраста и наличия АГ (M±SD)

Возраст	Зрелый	Пожилой и старческий
Нормальное АД	327,5±66,4	509,8±127,86٭
Артериальная гипертония	360,79±54,21	459,97±87,91

Примечание: ٭p< 0,001 достоверность различий у нормотоников старших возрастных групп по сравнению со зрелым возрастом.

Однако, представленные в таблице 6 данные демонстрируют наличие взаимосвязи уровня сывороточного кортизола с возрастом пациентов и с АГ и с нормальным АД.

Таблица 6 Статистически значимые корреляционные взаимосвязи (r) между содержанием кортизола и календарным (КВ), биологическим (БВ) возрастом и статическим балансом (СБ) у нормотоников и пациентов с АГ

	КВ	БВ	СБ
Контроль (n=32)	0,78	0,70	-0,68
p	0,0000	0,0001	0,0001
Артериальная гипертония (n=58)	0,67	0,44	-0,65
p	0,0000	0,0008	0,0000

Это свидетельствует о зависимости секреции глюкокортикоидов от функции гипоталамических центров, тормозная активность которых значительно снижается с возрастом. Высоко значимые прямые положительные корреляции кортизола с БВ и отрицательные со статическим балансом, уменьшение которого связано с возрастной дисфункцией гипоталамуса, подтверждает роль высших вегетативных центров в повышении активности симпатической нервной системы.