Системный анализ факторов риска, биологических ритмов и ремоделирования сосудов в онтогенезе у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями (стр. 3 )

При проведении одностороннего регрессионого анализа взаимосвязи между календарного, биологического возраста и уровня кортизола у пациентов основной и контрольной групп были получены следующие модели регрессионной зависимости:

Кортизол = 187,12 + 3,646 × КВ

(r=0, 61; p=0, 0000)

БВ = 45,4348 + 0,039×Кортизол

(r=0, 41; p=0, 0000)

Таким образом, увеличение календарного возраста на 1 год ассоциируется с увеличением секреции кортизола на 3,65 нмоль/л. Однофакторная регрессионная модель показывает что увеличение уровня сывороточного кортизола на 1 нмоль/л ассоциируется с увеличением биологического возраста на 0,04 года (или при нарастании уровня кортизола на 100 нмоль/л БВ увеличивается на 4 года).

Результаты изучения суточных («циркадианных») ритмов секреции кортизола у пациентов с ускоренным и замедленным темпами биологического старения представлены в таблице 7. Амплитудно-фазовые характеристики (амплитуда ритма) являются важными параметрами характеризующими гормональную активность системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Функция надпочечников в отношении суточной секреции кортизола реализуется через изменение биоритмологических показателей.

Таблица 7. Средние значения изменения циркадианных ритмов секреции кортизола
в зависимости от времени суток (M±SD)

Время суток Темп старения	Утренние часы (8-8.30)	Вечерние часы (20-20.30)
Замедленный и нормальный темп	565±69,40	303,76±134,70٭
Ускоренный темп	493,41± 116,29	442,75± 108,02#

Примечание: W – test ;٭ р< 0,001 в сравнении утро-вечер; # р< 0,01 между замедленным и ускоренным темпом в вечернее время.

Таким образом, у пациентов с замедленным темпом биологического старения сохраняется статистически значимая разница между утренним пиком секреции кортизола и его вечерней секреций, которая составляет в среднем 261 нмоль/л (амплитуда колебаний > 100 нмоль/л, т. е в пределах нормальных значений). У пациентов с ускоренным темпом старения сохраняется монотонная секреция кортизола в течении суток: разница между утренними и вечерними значениями – всего 51 нмоль/л (амплитуда колебаний низкая – менее 100 нмоль/л, т. е. происходит сглаживание суточных кривых и уменьшение амплитуды колебаний среднесуточного уровня кортизола). Обращает на себя внимание статистически значимая разница в секреции кортизола в вечернее время у пациентов с ускоренным и замедленным темпом старения– 442,75± 108,02 и 303,76±134,70 нмоль/л, соответственно.

У лиц с замедлением скорости биологического старения сохранение нормальной амплитуды суточного ритма свидетельствует об адекватном функционировании механизма секреции кортизола корой надпочечников и, соответственно, нормальном функционировании более высоких отделов гипоталамо-гипофизарной области.

Результаты исследования суточных ритмов АД в зависимости от темпа
биологического старения

Анализ представленных в таблице 8 данных продемонстрировал, что показатели среднесуточных значений САД, ДАД, а также средних их значений в дневное и ночное время у пациентов с нормальным АД не имели статистически значимых различий в зависимости от темпа биологического старения.

Вариабельность среднесуточного САД и ДАД была достоверно выше у пациентов с ускоренным темпом старения, наиболее выраженная в дневное время, что можно объяснить снижением адаптационно-приспособительных возможностей сердечно-сосудистой системы, которая на небольшие нагрузки отвечает значительным, заметным повышением АД, что свидетельствует о снижении толерантности к физической нагрузке. В ночное время при отсутствии физических нагрузок показатели вариабельности были в пределах нормальных значений в обеих подгруппах вне зависимости от темпа биологического старения.

Таблица 8. Показатели суточного профиля АД у пациентов контрольной и основной групп с различными темпами биологического старения(M±SD)

Показатели	Нормальное АД	Артериальная гипертензия
Замедленный (n=27)	Ускоренный (n=23)	Замедленный (n=24)	Ускоренный (n=26)
Ср. сут. САД, мм рт. ст.	114,78±5,55	121,67±3,77	143,69±7,89	152,94±11,83٭
Ср. сут. ДАД, мм рт. ст.	72,89±4,04	78,83±4,40	77,13±11,33	88,94±11,47٭
Ср. днев. САД, мм рт. ст.	117,67±7,57	125,00±3,16	143,13±12,13	152,63±12,06٭
Ср. днев. ДАД, мм рт. ст.	75,44±3,43	82,67±4,80	80,06±3,43	90,44±10,21٭
Ср. ночн. САД, мм рт. ст.	103,00±10,40	107,83±8,33	118,38±15,11	132,19±17,09٭
Ср. ночн. ДАД, мм рт. ст.	62,11±6,85	64,33±6,68	70,06±14,12	81,63±18,45
Вар. сут. САД, мм рт. ст.	14,07±2,69	21,83±1,77٭	20,14±3,35	18,59±5,25
Вар. сут. ДАД, мм рт. ст.	14,91±3,51	22,05±2,69٭	16,86±4,40	16,56±6,57
Вар. дн. САД, мм рт. ст.	15,16±3,39	21,70±2,37٭	17,44±3,66	19,63±5,33
Вар. дн. ДАД, мм рт. ст.	13,88±4,15	21,92±3,29٭	13,76±7,46	18,59±5,21
Вар. ночн. САД, мм рт. ст.	11,56±4,07	13,91±4,69	13,87±5,41	15,99±4,94
Вар. ночн. ДАД, мм рт. ст.	9,68±3,39	12,55±2,83	10,26±4,62	10,80±4,04

٭:Примечаниер<0,05, между замедленным и ускоренным темпом

При изучении выраженности двухфазного ритма (суточного индекса) было выявлено, что среди нормотоников с замедленным темпом преобладали Dipper (52%) и с одинаковой частотой встречались Non–dipper и Over–dipper (26 % и 24%, соответственно). В то время как у нормотоников с ускоренным темпом старения наоборот, частота избыточного или недостаточного снижения ночного АД была выше (78%), чем пациентов с нормальным суточным ритмом (22%).

Таким образом, у лиц с ускоренным темпом старения даже при нормальных цифрах «офисного АД» отмечается нарушение вариабельности АД в дневное время и изменение суточного индекса. По данным других авторов (, 2005) у Non-dipper и Over-dipper выше риск «немого» повреждения головного мозга, особенно при наличии других факторов риска: гиперхолестеринемии, метаболических нарушений.

У пациентов с АГ в отличие от контроля показатели вариабельности суточного и дневного САД, ДАД были выше нормальных значений в обеих подгруппах вне зависимости от темпа биологического старения, что отражает влияние самой АГ на состояние адаптационных механизмов, вызывая их перенапряжение. Однако у пациентов с замедленным темпом даже при наличии АГ сохранялись нормальные показатели вариабельности САД и ДАД в ночное время и ДАД в дневное.

Повышенная вариабельность АД увеличивает риск поражения органов-мишеней. Она положительно коррелирует с массой миокарда, структурно-функциональным состоянием левого желудочка, уровнем креатинина, тяжестью ретинопатии и в целом увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений ( и др., 2008).

Следует отметить, что статистически значимые более высокие цифры среднесуточных САД и ДАД, средних дневных и ночных САД и ДАД наблюдались у пациентов с АГ и ускоренным темпом биологического старения. У больных с замедленным темпом снижение ночного САД было достаточным (<120 мм. рт. ст).

Изучение двухфазного ритма в подгруппах больных с АГ показало, что у пациентов с ускоренным темпом старения преобладали Non-dipper (80%) и достаточно часто встречались Night-peaker (10%). Наличие таких ритмов АД резко повышает риск развития мозгового инсульта, усугубляет эндотелиальную дисфункцию и вызывает прогрессирование патологии органов-мишеней. У пациентов с замедленным темпом старения Night-peaker не встречались, частота Non-dipper была значительно ниже (33%), а основную массу составили Dipper и Over-dipper (67%).

Таким образом, у пациентов с ускоренным темпом старения как с нормальным АД, так и с наличием АГ приспособительные механизмы работают на «максимуме» своих генетических и фенотипических возможностей. Это выражается в нарушении циркадианных ритмов степени снижения АД «день-ночь», не адекватных обычным физическим нагрузкам подъёмах АД, проявляющихся повышенной вариабельностью, что создает дополнительную нагрузку на сердечно-сосудистую систему.

При замедленном варианте биологического старения сохраняется «резерв» адаптации, даже при наличии АГ, сформировавшейся, как правило, после 60 лет. У этих пациентов показатели АД незначительно превышают норму, особенно систолического АД, что в свою очередь сказывается и на пульсовом АД, которое тесно связано с биологическим возрастом человека.

Результаты исследования структурно-функционального состояния сосудов эластического, мышечного и смешанного типов

У лиц контрольной группы в возрасте 35-59 лет СРПВ по всем типам сосудов была в пределах нормальных значений (R/L-PWV – 12,2±0,9 мс; B-PWV – 6,6±1,0 мс; A-PWV – 6,8±1,9 мс; CAVI 2 – 6,7±1,7). В возрастной группе 60-79 лет наблюдалось увеличение СРПВ по сосудам мышечного и смешанного типа в сравнении со зрелым возрастом (R/L - PWV – 14,87±2,9 мс, p < 0,01; B-PWV – 7,8±2,1 мс, p< 0,01). В возрасте 80-98 лет наблюдался дальнейший рост СРПВ по этим типам сосудов (R/L-PWV – 17,9±2,7 мс, р < 0,01; B-PWV – 8,8±1,9 мс, p < 0,01).

Анализ результатов изменения сосудов преимущественно эластического типа показал, что наибольшие значения СРПВ по аорте у нормотоников были достигнуты в возрастной группе 60-79 лет (10,7±2,4, р<0,01 по сравнению со зрелым возрастом). При сравнении этой группы с «долгожителями» статистически достоверной разницы в СРПВ по аорте не выявлено. Аналогичная зависимость получена и по «индексу жесткости» аорты CAVI 2. Полученные результаты согласуются с данными Meaume S. et al. (2001), показавшими, что у больных старше 70 лет дальнейшее увеличение возраста не оказывает существенного влияния на СРПВ, хотя, как и у молодых определена зависимость этого показателя от АД, ЧСС и ИМТ. Это указывает на отсутствие прямой линейной зависимости влияния возрастного фактора на скорость старения сосудов преимущественно эластического типа при отсутствии АГ в отличие от сосудов смешанного и мышечного типов.

У пациентов с АГ СРПВ по сосудам мышечного и смешанного типов была достоверно выше в возрастных группах 35-59 лет (R/L-PWV – 14,5±1,9 мс, p < 0,01; B-PWV – 7,6±1,2 мс, p < 0,01) и 60-79 лет (R/L-PWV – 18,6±3,4 мс, p < 0,05; B-PWV – 8,5±1,3 мс, p < 0,05), по сравнению с нормотониками идентичных возрастов.

Максимальные значения СРПВ для сосудов смешанного типа были зафиксированы у пациентов с АГ достигнуты в возрасте 80-98 лет (19,1±1,4 мс), однако статистически значимой разницы с показателями, полученными у нормотоников этой возрастной группы не выявлено (p > 0,05). СРПВ по аорте (8,2±2,5 мс) и индекс CAVI 2 (8,4±1,2) в зрелом возрасте были достоверно выше у гипертоников, чем у пациентов с нормальным АД (p < 0,01); в возрастной группе пациентов с АГ 60-79 лет достоверных различий с нормотониками по этим показателям не выявлено. Наибольшие значения СРПВ по аорте отмечены у пациентов в возрасте 60-79 лет, а по индексу CAVI – в возрасте 80-98 лет (10,3±2,0; p < 0,05 в сравнении с нормотониками).

Наиболее тесная положительная корреляция установлена между показателями СРПВ по сосудам смешанного типов (R\L-PWV) и биологическим возрастом сосудов в различных возрастных группах как у нормотоников, так и пациентов с АГ. Коэффициенты корреляции варьировали от 0,45 до 0,92. Наибольший коэффициент корреляции (0,92) определен у гипертоников зрелого возраста. Эта взаимосвязь может быть обусловлена влиянием повышенного АД на содержание и качественные изменения коллагена в сосудистой стенке. Индекс жесткости аорты (CAVI 2) наиболее тесно связан с биологическим возрастом сосудов у пациентов с АГ в возрастных группах 30-59 и 60-79 лет (r=0,49;0,53).

При изучении корреляционных взаимосвязей оказалось, что наибольшее количество достоверных связей у гипертоников отмечено в возрастной группе 35-59 лет. В возрастных группах 60-79 и 80-98 их количество уменьшается. У нормотоников наибольшее количество достоверных взаимосвязей наблюдается в возрасте 60-79 лет и существенно уменьшается в зрелом и старческом возрасте. Среди изученных показателей по количеству корреляций явно превалировали показатели, характеризующие сосуды смешанного типа (R/L - PWV) – 15 корреляций из,5%).

Таким образом, изучение особенности ремоделирования сосудистой стенки с помощью плече-лодыжечного метода определения СРПВ выявило следующие закономерности: 1) скорость старения сосудов смешанного типа (магистральных артерий нижних конечностей) и преимущественно мышечного типа (плечевая артерия) имеет прямой возрастзависимый характер; 2) старение сосудов эластического типа (в частности, аорты), у пациентов с нормальным АД происходит с наибольшей скоростью до 75 лет, в дальнейшем «скорость» ремоделирования падает; 3) при наличии артериальной гипертензии ремоделирование сосудов смешанного, мышечного типов и аорты начинается уже в зрелом возрасте, увеличивая как биологический возраст сосудов, так и интегральный биологический возраст.

Состояние тонуса и ремоделирование брахиоцефальных артерий у пациентов с АГ и нормотоников в различных возрастных группах.

Результаты анализа УЗДГ каротидных и позвоночных артерий у пациентов с АД < 140/90 мм. рт. ст. не выявили статистически значимых различий в показателях пиковой систолической (Vs), диастолической (Vd) скорости кровотока и индексах периферического сопротивления в зависимости от возраста, за исключением терминального отдела брахиоцефальных артерий (НБА), где отмечалось статистически значимое снижение Vd (p < 0,05).

В ходе анализа динамики показателя, характеризующего тонико-эластические свойства артерий (пульсационный индекс PI, Gosling) в зависимости от уменьшения диаметра сосуда, обнаружено статистически значимое его повышение с обеих сторон у пациентов старшей возрастной группы в позвоночных и надблоковых артериях (рис. 1). Выявленные незначительные изменения в линейных показателях кровотока и параметрах периферического сопротивления, характеризующих тонико-эластические свойства брахиоцефальных и позвоночных артерий, свидетельствуют об адекватном функционировании системы ауторегуляции мозгового кровотока в экстракраниальных отделах каротидных артерий у пациентов без АГ в возрастном диапазоне 35-90 лет.

слева справа

Рис. 1. Показатели пульсационного индекса (PI) в брахиоцефальных и позвоночных артериях у нормотоников в различных возрастных группах (* – p<0,05).

Несмотря на то, что у пациентов старше 60 лет значения PI были выше, чем у пациентов в зрелом возрасте, и, соответственно, отмечалось снижение Vd в общей, наружной и внутренней сонных артериях, эти изменения не достигали статистически значимых уровней. Более высокий миогенный тонус данных артерий у мужчин старше 60 лет может быть обусловлен, в частности, активацией симпатической нервной системы. Влияние возрастных изменений на эластические свойства сосудов мелкого калибра (позвоночных и надблоковых артерий) проявлялось в виде статистически значимого повышения PI.

У пациентов с АГ пожилого и старческого возраста обнаружено статистически значимое снижение Vd уже на уровне НСА (р < 0,01), а также снижение Vs в сосудах мелкого калибра (НБА), чего не наблюдалось у пациентов зрелого возраста. Наличие АГ на фоне возрастных изменений вызывало резкое повышение миогенного тонуса, проявляющееся уже при небольшом уменьшении калибра сосуда. ОСА – изменения субпороговые, статистически незначимые; НСА, ВСА, ПА, НБА – увеличение PI свидетельствует о наличии выраженного гемодинамически значимого «функционального» стеноза (рис. 2).

По мере уменьшения диаметра сосудов четко выявляется выраженное увеличение сосудистого тонуса за счет роста периферического сопротивления у пациентов с АГ старшей возрастной группы. Только на уровне ОСА – крупного сосуда с мощной мышечной стенкой не отмечается статистически значимой разницы в изменениях PI в зависимости от возраста.

слева справа

Рис. 2. Показатели пульсационного индекса PI в брахиоцефальных и позвоночных артериях у пациентов с АГ в различных возрастных группах (* – p<0,05).

Согласно результатам корреляционного анализа (по методу Спирмена) взаимосвязи между PI и показателями, характеризующими эластичность сосудистой стенки других сосудов большого круга кровообращения: скоростью пульсовой волны (СРПВ) по сосудам эластического, мышечного и смешанного типов (аорте, правой плечевой артерии, магистральным артериям нижних конечностей) и индексами САVI1 и 2, - PI в ОСА и НСА положительно коррелировал с B-PWV (r=0,37, р=0,01; r=0,47, р=0,01), с R/L - PWV (r=0,33, р=0,03; r=0,65, р=0,000), A-PWV (r=0,4, р=0,05) и индексом жесткости CAVI-1(r=0,44, р=0,02). Vs в ОСА отрицательно коррелировала с СРПВ по аорте (r=-0,53, p=0,01), по плечевой артерии (r=-0,42, p=0,008), с индексами жесткости аорты CAVI 2 (r=-0,46, p=0,02) и магистральных артерий мышечно-эластического типа CAVI 1 (r=-0,44, p=0,01). Vd в НСА отрицательно коррелировала с СРПВ по плечевой артерии (r=-0,53, p=0,006), CAVI 1 R/L (r=-0,62, p=0,001, r=-0,46, p=0,01).

Положительные взаимосвязи показателей каротидной УЗД, Г отражающих периферическое сопротивление, и показателей объемной сфигмографии, характеризующих ремоделирование аорты, плечевой артерии и магистральных артерий нижних конечностей указывают на тесную связь между состоянием кровотока в брахиоцефальных сосудах, определяющегося суммарным эффектом миогенного тонуса а также степенью фиброзно-склеротической трансформации и изменениями жесткости других сосудов большого круга кровообращения. Установленные отрицательные взаимосвязи подтверждают тот факт, что снижение линейных скоростных потоков в брахиоцефальных сосудах также тесно связано со снижением эластических свойств и увеличением ригидности сосудистой стенки не только в центральных, но и периферических магистральных сосудах.

Таким образом, индексы периферического сопротивления являются надежными маркерами, отражающими не только сопротивление, но и ремоделирование сосудистой стенки каротидных артерий. С целью изучения влияния скорости биологического старения на показатели УЗДГ в брахиоцефальных и позвоночных артериях был проведен анализ изменения линейных параметров и индексов периферического сопротивления в сосудах различного калибра по степени уменьшения их диаметра на участке «общие сонные артерии – надблоковые артерии». В ходе исследования не выявлено статистически значимых изменений в зависимости от темпа биологического старения Vs и Vd по ОСА, НСА, ВСА, ПА и НБА. Однако изменения касающиеся индексов периферического сопротивления (IR, PI), обнаружили следующие особенности: средние значения PI по надблоковым артериям имели статистически значимые различия у пациентов с замедленным и ускоренным темпом. У лиц с ускоренным темпом старения значения PI составили 1,26 ±0,38 усл. ед., в то время как в группе пациентов с замедленным темпом они были ниже - 0,93 ± 0,06 усл. ед. (p < 0,05). Аналогичные изменения касались и IR по НБА: средние значения у пациентов с ускоренным темпом старения были статистически значимо выше по сравнению со значениями, зафиксированными в группе пациентов с замедленным темпом старения – 0,65 ± 0,1 и 0,54± 0,1 усл. ед., соответственно (p < 0,05). При проведении сравнения значений исследуемых индексов на участке крупный сосуд (ОСА) – мелкий сосуд (НБА) была выявлена следующая закономерность: разница в средних значениях (∆) PI на данном участке, т. е. степень «гемодинамического перепада» была высокой у лиц с замедленным темпом старения – 1,77±0,37 по ОСА и 0,93±0,06 усл. ед. по НБА (p < 0,05). Значения разницы (∆) превышали 0,5 усл. ед. Статистически значимые различия были получены и по IR: 0,73±0,08 по ОСА и 0,52±0,1 усл. ед. в НБА (p < 0,05). Значения разницы (∆) превышали 0,2 усл. ед. У пациентов с ускоренным темпом степень «гемодинамического перепада» была низкой: средние значения PI на участке ОСА – НБА составили 1,55±0,44 и 1,26±0,38 усл. ед. соответственно, различия статистически незначимы, а значения разницы (∆) были меньше 0,5 усл. ед. Аналогичные изменения обнаруживались и по IR у лиц с ускоренным темпом старения: степень «гемодинамического перепада» была меньше 0,2 усл. ед, а разница средних значений статистически незначима.

Таким образом, уменьшение амплитуды колебаний параметров, определяющих периферическое сосудистое сопротивление и эластические свойства артерий на участке «крупный сосуд – мелкий сосуд» по мере уменьшения его диаметра, может констатировать преобладание фиброзно-склеротических изменений. Пациенты с ускоренным темпом старения имели более выраженные проявления атеросклеротических изменений в виде класса стенокардии, частоты встречаемости ПИКС, степени ХСН и степени дисциркуляторной энцефалопатии. По данным дуплексного сканирования у 77% пациентов с ускоренным темпом старения отмечалось наличие атеросклеротических бляшек, в то время как у лиц с замедленным темпом старения наличие атеросклеротических бляшек было выявлено лишь в 15% случаев.

Результаты изучения пульсового кровенаполнения сосудов головного мозга

Результаты анализа пульсового кровенаполнения сосудов головного мозга продемонстрировали статистически значимые изменения параметров РЭГ у нормотоников зрелого возраста между ускоренным и нормальным темпом старения (табл.9). Так, отмечено снижение РИ, увеличение ППСС, нарушение тонуса мелких резистивных сосудов, затруднение венозного оттока. Выявленные изменения параметров РЭГ у лиц с ускоренным темпом старения, на фоне нормального АД могут приводить к нарушению метаболических потребностей мозга и ухудшать функционирование подкорковых структур, ответственных за вегетативное обеспечение, создавая «порочный круг» с включением уже существующих изменений вегетативного звена гомеостаза.