Клинико-диагностическая характеристика целиакии у детей Иркутска и Иркутской области (стр. 15 )

встречался реже при отрицательном морфологическом заключении.

Статистически значимые различия получены при сопоставлении морфологических и серологических результатов для антител к тТГ, как класса IgG, так и IgA. Эти антитела выявлены у детей с подтвержденным морфологическим диагнозом целиакии с частотой для IgA тТГ 50,00% [95% ДИ 35,2- 64,8], для IgG тТГ 56,82% [95%ДИ 42,2-71,5]. В то время как у детей с отрицательной морфологией – частота для IgA тТГ 19,60% [95%ДИ 9,5-32,1], для IgG тТГ 23,91% [95%ДИ 12,8-37,1] соответственно z=3,75 и z=3,59, p < 0.001.

Так же средняя концентрация антител к тТГ IgA 258,42±58,74 Ед/мл и IgG тТГ 67,03±13,97 Ед/мл у детей с положительной морфологией, достоверно выше чем детей с отрицательной морфологией тТГ IgA 105,86±25,85 Ед/мл, IgG тТГ 19,18±4,05 Ед/мл (соответственно t=2,38, p<0,02 и t= 3,29, p< 0,01). Различие концентрации антител к глдиадину у детей с положительной морфологией IgA АГА 142,33± 29,63 Ед/мл и IgG АГА 175,58± 26,74 Ед/мл и с отрицательной морфологией IgA АГА 94,93± 35,01 Ед/мл IgG АГА 119,26± 15,65 Ед/мл, статистически не значимо (соответственно t=1,03 и t=1.82, p>0,05).

По результатам нашего исследования, учитывая, что морфометрия является «золотым стандартом» диагностики целиакии, у 44 детей диагноз целиакии подтвержден морфологически. На основании этого распространенность целиакии по результатам селективного серологического скрининга составляет 1:40.

Сочетание характерных для типичной целиакии симптомов (обильный зловонный стул, увеличение окружности живота, боли в животе, рвоты, снижение аппетита, отставание роста, раздражительность, положительные серологические и морфологические маркеры) отмечались у 8 пациентов из 44. На основании этого выявлено, что соотношение типичных и атипичных или латентных форм целиакии составило 1:6, что соответствует данным литературы.

Основными клиническими симптомами в популяции детей Иркутска и Иркутской области являются вздутия живота, изменения стула (частый, более двух раз в сутки, зловонный, обильный, глинистый), рвоты и срыгивания, задержка роста, наличие хронического рецидивирующего афтозного стоматита, гипоплазии зубной эмали, агрессивность, раздражительность.

ГЛАВА 6

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Еще несколько лет назад целиакия считалась редкой патологией детей раннего возраста. Однако по данным современной литературы и наших собственных исследований, в настоящее время число диагностированных случаев значительно увеличилось как среди детей, так и взрослых.

Частота выявления целиакии в популяции зависит от ряда фактов:

частота генов, детерминирующих наследственную предрасположенность (HLA-DQ2 и HLA-DQ8), доли в пищевом рационе злаков (пшеница, рожь, ячмень) и развитие медицины и здравоохранения в том или ином регионе. Показатель распространенности в различных странах за последние годы вырос, и это напрямую зависит от количества обследованных детей и взрослых, диагностических возможностей и знаний врачей о заболевании (Duby C., Rostom A., Sy R.,2005).

Целиакия считается одним из самых распространенных заболеваний с синдромом мальабсорбции (Reilly NR., Fasano A., Green PH., 2012). В нашей стране эпидемиология болезни практически не изучена, исследования в условиях Сибири не проводились. Наиболее значительные работы посвящены диагностике и лечению целиакии (, Лайл Хоман, , г. Санкт-Петербург, г. Москва, г. Пермь). Опубликованы лишь данные о распространенности целиакии в группе риска среди взрослых (Нижегородская область). В Томске в 2005 году определяли распространенность целиакии среди детей групп риска, которая составила 32,66 на 100 тыс. детского населения с преобладанием в возрасте 10–14 лет. Как отмечают сами авторы ( и др.), низкая распространенность целиакии и равное количество больных с типичной и атипичной формами заболевания требуют дальнейшего поиска больных в группах риска.

Ранее считалось, что основными симптомами целиакии являются зловонный стул (водянистый или полужидкий), отсутствие прибавки или снижение массы тела, вздутие живота, мышечная гипотония и анорексия, а также неврологические нарушения (агрессивность, раздражительность) и развиваются они в основном в детском возрасте, а случаи у взрослых рассматривались как казуистика. Однако на сегодняшний день представления о заболевании изменились, и его классические проявления больше не являются наиболее значимыми. Вероятность развития атипичных форм целиакии с возрастом увеличивается (Reilly NR, Aguilar K, Hassid BG et al. 2011).

И по нашим данным сочетание характерных для типичной целиакии клинических симптомов, а так же положительные серологические и морфологические маркеры отмечались у 8 пациентов из 44. На основании этого соотношение типичных и атипичных или латентных форм целиакии составило 1:6, что соответствует данным литературы. Более того, целиакия может проявиться в любом возрасте, но все же, чаще ее диагностируют в возрасте до трех лет (z= 5,7, p < 0,001), у взрослых она чаще всего проявляется в возрасте лет (z= 3,09, p < 0,01)[143].

В целом, ученые сходятся во мнении, что количество детей с диагнозом «целиакия» возросло, а степень выраженности клинических симптомов заболевания уменьшилась и по прежнему имеет место гиподиагностика (Castillejo G., 2012).

Заболевание манифестирует при сочетании одновременно трех факторов: генетическая предрасположенность, реактивность адаптивного и врожденного иммунитета и использование больным глютенсодержащих продуктов. Каждый из перечисленных факторов часто встречается в популяции у здоровых людей, однако для развития заболевания необходима их комбинация (Aziz I, Sanders DS., 2012).

Целиакия это полисиндромное заболевание, проявления ее весьма разнообразны и это затрудняет диагностику. А при несвоевременной диагностике развиваются заболевания, ассоциированные с целиакией. Дети с неуточненным диагнозом целиакии находятся под наблюдением различных специалистов: гастроэнтеролога, эндокринолога, аллерголога, невропатолога, дерматолога, ортопеда, гематолога. Нередко больные госпитализируются в инфекционные отделения и даже в отделения интенсивной терапии и реанимации и на лечение таких больных тратятся большие средства.

При длительном течении нелеченной целиакии в разы повышается риск возникновения опухолей желудочно-кишечного тракта. Решение данной проблемы путем диетотерапии будет способствовать улучшению качества жизни больных и прогноза заболевания, а также профилактике широкого спектра алиментарно-зависимых, хронических аутоиммунных и онкологических заболеваний у взрослых. Своевременная диагностика и назначенная вовремя безглютеновая диета являются, в том числе, фактором экономии средств, благодаря улучшению качества жизни больных целиакией.

Учитывая вышесказанное, целью нашего исследования явилась оценка частоты выявления целиакии среди детей Иркутска и Иркутской области, на основе клинико-анамнестического и селективного серологического скрининга и выявление клинического спектра ее проявлений, иммунологической и морфологической характеристики для своевременной постановки диагноза.

Получение исходных материалов и их репрезентативность, обеспечивалось за счет предварительного планирования исследования [20]. Для определения объема выборочной совокупности обследованного контингента была использована формула . Для получения репрезентативных данных в ходе работы необходимо было обследовать 3300 человек.

Для решения поставленных целей и задач проведено анкетирование среди родителей, дети которых посещают детские дошкольные учреждения человек (57,9%) и неорганизованных детй 1485 человек (42,1%), всего проанкетировано 3530 детей в возрасте от 2 до 8 лет. Процент организованных детей достоверно выше (z=9,5, p<0,001).

Чтобы выборка соответствовала по своим характеристикам исследуемой популяции, для обследования взяты пациенты с 3 педиатрических участков, находящихся на территории двух районных поликлиник, в разных микрорайонах города, всего 2710 человек. Еще 1 участок взят в Усть-Ордынском бурятском национальном округе, в месте компактного проживания коренного населения (бурятчеловек (23,2%), из них 678 человек (82,7%) бурятской национальности.

Изучение распространенности жалоб, ассоциированных с целиакией, проводилось с использованием анкет. По результатам опроса боли в животе отмечали 15,6% детей, 15,01% изменения стула, снижение аппетита отмечалось у 21,02% детей. Дефицит массы тела (ДМТ) был выявлен у 22,7% опрошенных детей, у 7,31% отмечалась задержка роста (ЗР). Частоболеющие дети (ЧБД) составили 19,04%, дети с различными аллергическими проявлениями составили 28,27%. Так же 32,69% родителей отмечали агрессивность и раздражительность у детей.

Самое большое количество детей с задержкой роста ,4% (z=21, p<0,001) и массы % (z=9,95, p<0,001) было отмечено в детских садах, которые находятся в микрорайоне, основной контингент жителей которого люди с низким материальным достатком, большое количество неблагополучных семей.

По всем основным анализируемым жалобам и клиническим симптомам сходными с целиакией, показатели у коренного населения (бурят) оказались достоверно ниже (<0.05). Частые респираторные, аллергические заболевания характерны для жителей города, как правило, это связано со скученностью населения, с техногенным загрязнением окружающей среды, неправильным питанием и т. д. Однако количество детей с запорами составило у бурят 3,83%, что достоверно превышает показатели у русских 1,26% (z=20,3, p< 0,001). Вероятно, это связано с особенностями питания, в рационе у коренного населения преобладает мясная и мучная пища. Так же у коренного населения чаще отмечались явления стоматита в 6,5% (p<0.05).

По результатам анкетирования (сумма баллов 27 и более) и осмотра было отобрано 137 человек (3,9%) для дополнительного обследования, 98 (71,5%) – русской национальности и,5%) – бурятской национальности. Что соответствует структуре коренного и пришлого населения в целом в регионе.

Дети были направлены на серологический скрининг, из них 33 человека - 24,1% от числа детей направленных на серологическое исследование и 0,9% от общего числа опрошенных детей, имели положительные серологические маркеры целиакии. Около 33,3% , от числа детей с положительными маркерами, составили дети в возрасте до 3 лет включительно.

Наиболее часто выявлялись IgG АГА - 90,9%, достоверно чаще, чем другие маркеры (z= 3.8, p< 0,001), что соответствует данным литературы. IgG тТГ выявлялись в 21,2 % случаев, 12,1% составили IgA АГА и 6,1% IgA тТГ. При этом средняя концентрация антител составила IgA АГА 14,7(12,7-45,9)Ед/мл, IgG АГА – 31,8 (18,8-54,4)Ед/мл, при норме 12 Ед/мл. Средняя концентрация IgA тТГ – 17,2 (11,2-23,1)Ед/мл и IgG тТГ – 11,9 (11,3-14,3) Ед/мл при норме 10 Ед/мл. Средняя концентрация IgG АГА выше, чем концентрация антител к тканевой трансглутаминазе (p<0.005), но учитывая, что специфичность и чувствительность тканевой трансглутаминазы для диагностики целиакии составляют 98-100%, именно этот показатель взят для оценки частоты выявления заболевания.

Из 33 человек с положительными серологическими маркерами у 9 человек (27%) выявлены антитела IgА и IgG к тканевой трансглутаминазе. Эти дети, при информированном согласии родителей, были направлены на эндоскопическое обследование. По результатам ЭГДС: описана эндоскопическая норма у 5 детей 55,6% , явления гастрита имелись у 2 человек 22,2%. Явления дуоденита описаны у 1 человека - 11,1%, у одного ребенка 11,1%– описаны явления неспецифического еюнита.

Детям с положительными антителами к глиадину так же было предложено пройти эндоскопическое обследование. У 1 девочки 4 лет по результатам ЭГДС - эндоскопическая норма, однако по результатам морфологического исследования дано заключение - явления целиакии I степени. Результаты серологической диагностики у этого ребенка - IgG АГА - 200 Ед/мл, другие классы антител в норме.

На основании полученных данных можно предположить, что частота выявления целиакии составляет 1:392, что соответствует показателям распространенности данного заболевания по литературным источникам (Lebwohl B, Rubio-Tapia A, Assiri A et al,2012). При этом доля выявляемых положительных серологических маркеров у русских и бурят статистически значимых различий не имела. Доля всех положительных серологических маркеров – среди русских 25,5% (n= 25), среди бурят 20,5% (n=8) (z=1,2, p>0,05). Доля антител к тканевой трансглутаминазе – среди русских составила 6,1% (n=6), среди бурят 7,7 (n=3) (z=1,2, p>0,05).

Из общего количества 12 детей (36,4 % от числа детей с положительными серологическими маркерами) в возрасте до 3 лет включительно. Количество детей с положительными серологическими маркерами больше в возрастной группе до 3 лет 41,4% (12 из 29), по сравнению с группой детей от 3 до 8 лет 19,4% (21 из 108), различия статистически значимы (=6,02, p<0,025).

В общей популяции 3,9% детей предъявляют жалобы сходные с целиакией. Среди детей с жалобами, сходными с целиакией, у 24,1% выявлены её положительные серологические маркеры.

В этих же анкетах дополнительно родителям было предложено оценить, сколько раз в неделю ребенок получает различные, в том числе и глютенсодержащие, продукты (хлебобулочные изделия, макароны, каши, мясо, рыба, овощи и фрукты). Оценив эту информацию, получили следующие данные: практически 100% детей ежедневно получают глютенсодержащие продукты: хлеб и макаронные изделия, 95% регулярно употребляют каши (глютенсодержащие). 75% регулярно получают мясо, 40% регулярно (1-2 раза в неделю) получают рыбу.

85% детей регулярно употребляют овощи и фрукты, в основном это картофель, капуста, морковь, а из фруктов яблоки, бананы. Около 5% родителей в комментариях написали, что мясо, рыбу, овощи и фрукты ребенок получает только в детском саду или не употребляет, потому что не любит. Учитывая полученные данные, напрашивается вывод, что основными продуктами в рационе большинства детей нашего региона являются как раз глютенсодержащие продукты.

Другим разделом нашего поиска для выявления целиакии стали группы риска из детей и взрослых, направленных из стационаров и поликлиник в областной диагностический центр на серологическое обследование маркеров целиакии. Они составили селективную выборку, куда вошли 3460 человек, из них 1775 детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет, ,49%) мальчика и ,06%) девочки и 1685 взрослых от 18 лет и старше, из них ,94%) мужчины и 1,06%) женщины.

Положительные результаты серологических маркеров целиакии получены у 27,83% детей (n= 494) и у 18,99% взрослых (n=320). Доля положительных значений среди детей достоверно выше, чем у взрослых, соответственно 27,83% и 18,99%, (z = 5,5, p < 0,001).

Наиболее часто дети направлялись на определение антител к глиадину и тканевой трансглутаминазе с различными дерматитами 35,38% (n=628), из них 62,1% (n=390),человек имели положительные серологические маркеры целиакии.

С диагнозом гастродуоденит направлены 26,4% детей (n=469), из них 31,1% (n=146) имели положительные серологические маркеры. С проявлениями синдромома мальабсорбции направлены 23,6% детей, из них 56,8% имели положительные серологические маркеры.

Дети с дефицитом массы тела составили 22,8% (n=405), из них с положительными серологическими маркерами 48,4% детей (n=196). С задержкой физического развития направлены 13,6% детей (n=241), из них 34,9% (n=84) имели положительные серологические маркеры.

С задержкой полового развития направлены 2,8% (n=50) детей из них 34% с положительными серологическими маркерами.

С железодефицитной анемией направлены 2,03% детей (n=36), из них 47,2% имеют положительные серологические маркеры. Дети с пигментной крапивницей составили 1,1%, из них 78,9% имели положительные серологические маркеры. Менее 1 % составили дети с гипотиреозом (n=17).

Частота выявления АГА IgG составила 88,1% (n=435), от всех детей с положительными тестами и это в 2 раз чаще, чем у взрослых 54,4% (z=6,79, p<0,001) и в 5-12 раз чаще, чем других антител у детей (p< 0,001, z=19,17).

Средняя концентрация АГА IgG у детей составила 65,84±4,14 ЕД/мл, у взрослых-50,05±7,2 ЕД/мл, при норме до 12 Ед/мл (p<0,05). Специфичность и чувствительность АГА IgA выше и считается на уровне 91,8-93,6%, у взрослых они определялись с частотой 41,3% [95% ДИ 35,9;46,7], концентрация их составляла 50,32±6,7 ЕД/мл, при норме 12 Ед/мл. Средняя концентрация IgA АГА и IgG АГА у детей выше, чем у взрослых (t=1,96, p<0,05).

У детей нарушение регуляторных функций Т-лимфацитов ведет к недостаточности синтеза иммуноглобулинов класса А, селективный дефицит IgA стойко ассоциирован с целиакией. По этой причине АГА IgA обнаружены только у 18 % (z=9,85, р < 0,001) детей, но концентрация их была в 1,6 раз выше, чем у взрослых - 80,95±14,5 ЕД/мл (p<0,05).

При целиакии модифицированные формы глиадина формируются, как новый антигенный эпитоп, и в дальнейшем презентируются на мембране клеток. Следствием данных процессов является активация макрофагов и мезенхимальных клеток собственной пластинки слизистой тонкого кишечника, с изменением ее структуры и дополнительным образованием антител к тканевой трансглутаминазе (тТГ). Обнаружение антител к тканевой трансглутаминазе является наиболее достоверным серологическим признаком целиакии. При назначении аглиадиновой диеты прекращается поступление субстрата для тТГ, а структурное восстановление собственной пластинки слизистой тонкой кишки ведет к прекращению выработки аутоантител, поэтому антитела к тТГ являются маркером целиакии до начала терапии.

С большей частотой определялись тТГ IgG -22,50% у взрослых и 16,60% (z=4,13, р< 0,001) у детей. Концентрация их составила у взрослых 22,9±3,2 ЕД/мл, у детей 30,75± 5,01 ЕД/мл, статистически значимых различий концентрации тТГ IgG у детей и взрослых не получено (t=1,3, p>0.05). Концентрация IgA антител к тТГ была выше, достигая 180,92±39,8 ЕД/мл у детей и 100,35±16,01 ЕД/мл у взрослых, при норме-10 Ед/мл. Концентрация антител к тТГ IgA оказалась самой высокой из 4 серологических маркеров и у детей (t=3,74, p< 0,001) и у взрослых (t=4,74p< 0,001). Антитела к тТГ IgA определялись с наименьшей частотой: у взрослых - 9,7%, у детей - 7,3%, однако статистически значимых различий, по частоте выявления среди детей и взрослых, не получено.