Клинико-диагностическая характеристика целиакии у детей Иркутска и Иркутской области (стр. 1 )

ГБОУ ВПО «ИРКУТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

КАФЕДРА ДЕТСКИХ БОЛЕЗНЕЙ

На правах рукописи

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЦЕЛИАКИИ У ДЕТЕЙ ИРКУТСКА И ИРКУТСКОЙ ОБЛАСТИ

14.01.08.- Педиатрия

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор, Заслуженный врач РФ

РЕШЕТНИК Любовь Александровна

Красноярск – 2014

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ……………………………………………….. 4

ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………… 6

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………….. 13

1.1. Краткая историческая справка ………………………………. 13

1.2. Эпидемиологические аспекты целиакии …………………… 15

1.3. Этиология и патогенез целиакии…………………………………. 19

1.4. Клиническая картина целиакии………………………………….. 22

1.5 Диагностика целиакии……………………………………………. 38

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ……………. 51

2.1.Материалы исследования…………………………………………. 51

2.2 Методы исследования……………………………………………… 52

2.2.1. Клинические методы исследования...................................... 52

2.2.2 Серологическая диагностика ………………………………… 54

2.2.3.Эндоскопическое исследование желудка и ДПК …………… 55

2.2.4. Морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки

дистального отдела ДПК …………………………………….. 56

2.2.5. Статистические методы исследования .…………………….. 59

ГЛАВА3.АНАЛИЗ РАСПРОСТРАНЕННОСТИ ЦЕЛИАКИИ СРЕДИ ДЕТЕЙ ИРКУТСКОЙ ОБЛАСТИ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ………………….…………. 61

3.1 Результаты анкетирования для выявления симптомов

целиакии ………………………………………………………………….. 61

3.2 Сравнительный анализ результатов анкетирования у русских и коренных жителей (бурят) для выявления симптомов

целиакии …....................................................................................................... 69

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СЕЛЕКТИВНОГО СЕРОЛОГИЧЕСКОГО СКРИНИНГА ………………………………………………………………… 74

4.1 Сравнительный анализ выявленных серологических маркеров целиакии у населения Иркутской области ………………………………… 74

4.2 Наблюдение за детьми в катамнезе …………………………………. 87

4.3 Клинические примеры ……………………………………………… 91

ГЛАВА 5. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ МОРФОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ БИОПТАТОВ СО ДПК…… 95

5.1. Результаты эндоскопической и морфологической диагностики целиакии …………………………………………………………….. 95

5.2. Сравнительный анализ частоты клинических симптомов и морфологии биоптатов при целиакии …………………………….. 102

5.3. Анализ диагностической значимости выявленных серологических маркеров в зависимости от результатов морфологического исследования…………………………………………………………107

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ…………………………………110 ВЫВОДЫ …………………………………………………………………… 127 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ……………………………………. 129

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ……………………………………………………. 130

ПРИЛОЖЕНИЯ ………………………………………………………………. 153

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГА антиглиадиновые антитела

АИТ аутоиммунный тиреоидит

ВСД вегето-сосудистая дистония

ДПК двенадцатиперстная кишка

ДСТ дисплазия соединительной ткани

ЖДА железодефицитная анемия

ЖКТ желудочно-кишечный тракт

ЗПР задержка полового развития

ИГМАПО ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования»

ИМДКБ МАУЗ «Городская Ивано-Матренинская детская клиническая больница»

ИОДЦ ОГАУЗ «Иркутский областной клинический консультативно-диагностический центр»

ИФА иммуноферментный анализ

МЭЛ межэпителиальные лимфоциты

ОДКБ ГБУЗ «Иркутская Областная детская клиническая больница»

ОДМ остеоденситометрия

ОКИ острая кишечная инфекция

СО слизистая оболочка

ТК тонкая кишка

тТГ тканевая трансглутаминаза

УЗИ ультразвуковое исследование

ЭГДС эзофагогастродуоденоскопия

ЭКГ электрокардиограмма

ЭмА антиэндомизийные антитела

AGA антиглиадиновые антитела

ELISA тест системы (иммуноферментный анализ)

EmA антиэндомизийные антитела

ESPGHAN Европейское Общество Педиатрической Гастроэнтерологии, Гепатологии и Нутрициологии.

HLA человеческий антиген гистосовместимости

Ig А иммуноглобулины А

IgG иммуноглобулины G

tTG тканевая трансглутаминаза

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Целиакия - хроническое генетически детерминированное, полисиндромное заболевание, характеризующееся стойкой непереносимостью глютена с развитием неспецифических повреждений слизистой оболочки тонкой кишки и связанного с ними синдрома мальабсорбции и исчезновением повреждений после полного устранения глютена из пищи (Clemente et al., 2000, , 2012).

Прошло более ста лет со времени научного описания целиакии, в литературе имеется достаточное количество работ посвященных глютеновой энтеропатии, но до сих пор имеет место поздняя диагностика этого заболевания, что обусловлено значительным киническим ее полиморфизмом, недостаточной осведомленностью врачей, трудностями морфометрического описания биоптата (Husby S., Koletzko S., 2012). Медико-социальные затраты при несвоевременно диагностированной целиакии недооцениваются. Одной из причин является отсутствие данных о распространенности этого заболевания в регионах и по России в целом. Также отсутствуют четкие патогномоничные критерии диагностики (Catassi C., 1996, Fasano A., 2005).

Частота целиакии в Европе составляет 1:184-1:340 детей (Catassi C., Fabiani E., Corrao G., 2002, Floreani A., Betterle C., Baragiotta A., et al., 2002). На международной конференции по целиакии (Белфаст, 2004 г) определена частота выявления больных целиакией в мире – 1:184 человека. Распространенность в среднем составляет 0,5-1% от общего числа населения планеты. При этом соотношение явных и скрытых форм относится как 1:6 (Howdle P.D., Robins G.G., 2005). По территории Сибири имеется только одна работа (г. Томск 2005 г. ).

В последние годы во всем мире среди врачей различных специальностей (гастроэнтерологов, диетологов, педиатров, иммунологов, генетиков) наблюдается рост интереса к целиакии, как к своеобразному иммунологическому феномену, проблема патогенеза, диагностики и диетического лечения которой, в том числе и у детей, остается до настоящего времени недостаточно ясной. При несвоевременной диагностике развиваются заболевания, ассоциированные с целиакией, а отсутствие своевременного лечения повышается риск возникновения опухолей желудочно-кишечного тракта и аутоиммунных заболеваний (Ventura A., et al., 1999, Howdle P.D.,et al.,2004).

Решение проблемы ранней диагностики целиакии у детей будет способствовать улучшению качества жизни больных и прогноза для заболевания, а также профилактике широкого спектра алиментарно-зависимых, хронических аутоиммунных и онкологических заболеваний у взрослых.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

На основе клинико-анамнестического и селективного серологического скрининга определить частоту выявления целиакии среди детей г. Иркутска и Иркутской области, выявить характерный спектр ее проявлений, а так же критерии своевременной постановки диагноза и диетотерапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести клинико-анамнестический скрининг целиакии среди детей г. Иркутска и Иркутской области, включая коренных жителей Прибайкалья.

2. Определить частоту выявления и диагностическую значимость серологических маркеров целиакии в изучаемой популяции, концентрацию антител, а так же частоту выявления целиакии по результатам селективного серологического скрининга.

3. Сопоставить результаты морфометрических исследований биоптатов слизистой оболочки дистального отдела двенадцатиперстной кишки с клиническими проявлениями и серологическими маркерами при целиакии.

4. Составить центильные таблицы концентраций антител к глиадину и тканевой трансглутаминазе и показать диагностически значимые их величины в изучаемой группе.

5. Определить долю детей с положительными серологическими маркерами (тТГ IgA, IgG) у которых возможно выставить диагноз целиакии без морфометрического подтверждения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые в популяции детей г. Иркутска и Иркутской области в возрасте от 6 месяцев до 18 лет на значительном количестве обследованных (3530 человек) изучена распространенность жалоб, ассоциированных с целиакией, среди русских и коренных жителей Прибайкалья - бурят.

Проведенное комплексное обследование больных целиакией с применением методик определения антител (иммуноферментный анализ – ИФА) АГА, тТГ - IgA, IgG, эндоскопической диагностики и морфометрического исследования биоптатов слизистой оболочки 12-перстной кишки, а так же динамическое наблюдение за ними в течение 10 лет, позволило определить диагностически-значимые клинические симптомы целиакии в популяции детей Иркутской области.

Впервые в Иркутской области на большом клиническом материале (3460 человек) проведен селективный скрининг пациентов по результатам серологической диагностики и рассчитана частота выявления целиакии среди детского населения.

Новыми являются данные о выявлении доли детей с положительными серологическими маркерами, не требующих проведения биопсии.

Составлены центильные таблицы концентрации положительных антител к глиадину и тканевой трансглутаминазе и определены их диагностически значимые величины.

Впервые в России определена сравнительная частота выявления антител (АГА, тТГ) в возрастном аспекте у детей и взрослых (от 6 месяцев до 80 лет).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Полученные объективные данные о частоте жалоб, ассоциированных с целиакией и частоте выявления данного заболевания среди детей г. Иркутска и Иркутской области, а так же определенные диагностически –значимые клинические симптомы и серологические маркеры целиакии, позволят на ранних этапах выявлять заболевание.

Показано, что клиническая манифестация заболевания чаще происходит в возрасте от 6-8 месяцев до 7 лет, что должно является мотивацией для дополнительного серологического обследования детей в этом возрасте. Манифестация целиакии возможна у старших детей и взрослых, чаще в возрасте 20-30 лет.

Определен круг нозологических форм, при которых рекомендовано исследование антител к глиадину и тканевой трансглутаминазе и последующее морфологическое исследование слизистой оболочки дистального отдела двенадцатиперстной кишки.

Выявление большого числа детей и взрослых, нуждающихся в безглютеновой диете, позволило организовать поставки и обеспечить необходимый ассортимент продуктов в специализированных отделах аптек г. Иркутска.

Создан реестр больных целиакией детей для диспансеризации, организации летнего отдыха и специализированных групп в ДДУ.

Полученные результаты могут быть рекомендованы для применения в работе гастроэнтерологических и общих педиатрических отделений детских стационаров, консультативно-диагностических центров, детских поликлиник.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1.При клинико-анамнестическом скрининге детского населения г. Иркутска и Иркутской области, целиакия выявлена с частотой 1 случай на 392 ребенка. У коренных жителей Приангарья и пришлого населения различий в частоте выявления целиакии нет.

При селективном серологическом скрининге целиакия выявлена в соотношении 1:40. Достоверными ее маркерами является обнаружение антител к тканевой трансглутаминазе, однако отсутствие таких маркеров не исключает диагноз целиакии.

2. Клиническими показаниями для выявления целиакии являются: вздутие живота, изменения стула (обильный, зловонный более 2 раз в сутки), рвота и срыгивания, задержка роста, наличие хронического рецидивирующего афтозного стоматита, гипоплазии зубной эмали, агрессивность, раздражительность.

3. Доля детей с серологическими показателями, позволяющими поставить диагноз целиакии без морфологического подтверждения (наличие антител к тканевой трансглутаминазе, превышающей в 10 раз норму), составила 9,3% (n=46), от общего числа детей с положительными серологическими маркерами.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации и полученные результаты были обсуждены на региональных, всероссийских конференциях и конференциях с международным участием: 9 Восточно-сибирской гастроэнтерологической конференция с международным участием «Клинико –эпидемиологические и этно – экологические проблемы заболеваний органов пищеварения» (г. Иркутск, 6-7 мая 2009); 15 Российской гастроэнтерологической неделе (12-14 октября 2009г., Москва); 11 Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием «Клинико –эпидемиологические и этно – экологические проблемы заболеваний органов пищеварения» (г. Иркутск, 24-25 мая 2011); Всероссийской научно – практической конференции «Актуальные вопросы питания» (г. Иркустк, 5 октября 2012 г.); Городсная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы гастроэнтерологии» (г. Иркутск, март 2013); 13 Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием «Клинико –эпидемиологические и этно – экологические проблемы заболеваний органов пищеварения», Бурятской гастроэнтерологической конференции «Современные принципы диагностики и лечения гастроэнтерологических заболеваний» (3-4 июня 2013 года г. Улан-Удэ).

ПУБЛИКАЦИИ И ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ в отечественной литературе, из них 3 в рекомендуемых ВАК журналах.

Материалы исследования использованы при подготовке методического пособия «Трудный диагноз - целиакия» (утверждено МЗ Иркутской области). Результаты исследования внедрены в практику ИОДЦ, МУЗ ИМДКБ, ОДКБ, в республиканской детской больнице г. Улан-Удэ. Используются методические рекомендации, центильные таблицы, анкеты для диагностики.

Полученные результаты используются в учебном процессе на кафедрах: детских болезней, педиатрии №1 и №2, БГОУ ВПО ИГМУ и на кафедре педиатрии ГБОУ ДПО ИГМАПО.

Проведенное исследование убедило нас в необходимости организации специализированной и персонифицированной структуры для диагностики данного заболевания в областном клиническом консультативно – диагностическом центре и позволило ее организовать.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 159 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав собственного исследования заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Результаты исследований проиллюстрированы с помощью 20 таблиц и 17 рисунков.

Список литературы включает 232 источника, из них 66 - отечественных и 166 - зарубежных.

ГЛАВА 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Целиакия coeliaka; греч.: koilikos – кишечный - страдающий расстройством кишечника, koilia – брюшная полость [65]. Глютеновая болезнь. Глютеновая энтеропатия. Нетропичесая спру. Болезнь Ги (Джи) - Гертера-Гейбнера. Англ.-coeliac disease, gluten-sensitive enteropathy. Идеопатическая стеаторея. Кишечный инфантилизм МКБХ-К90.0

Целиакия - хроническое генетически детерминированное, полисиндромное заболевание, характеризующееся стойкой непереносимостью глютена с развитием неспецифических повреждений слизистой оболочки тонкой кишки и связанного с ними синдрома мальабсорбции и исчезновением повреждений после полного устранения глютена из пищи (Clemente et al., 2000).

Целиакия является наиболее распространенным представителем синдрома мальабсорбции. Это заболевание, в связи с разнообразием проявлений, трудно диагностируется, но при своевременном выявлении достаточно легко поддается лечению (,2005).

Полисиндромность целиакии даже дала повод A.Fasano сравнить ее с клиническим хамелеоном [128], а Ross McManus и Dermot Kelleher – с «замаскированной злодейкой» [175].