Клинико-диагностическая характеристика целиакии у детей Иркутска и Иркутской области (стр. 4 )

Не следует преуменьшать значение общих нутритивных нарушений, развивающихся на фоне мальабсорбции [76,190]. Тяжелая гипотрофия, независимо от причины, характеризуется нарушением функции всех органов, в т. ч. пищеварительных желез, что резко снижает толерантность пациентов.

Указанные трофические нарушения, снижение стабильности
клеточных мембран, безусловно, способствует развитию цитолиза,
достаточно чувствительных к различным неблагоприятным факторам
ацинарных клеток поджелудочной железы. В патогенезе указанных нарушений нельзя исключить аутоиммунный механизм, т. к. известно появление в крови при целиакии аутоантител к различным органам, в т. ч. к островковым клеткам поджелудочной железы (,2011).

Наконец, при целиакии в активную стадию заболевания повышается уровень вазоактивного интерстинального пептида, что может привести к нарушению микроциркуляции в поджелудочной железе. Ишемия ткани поджелудочной железы, сохраняющаяся длительное время, может быть причиной вялотекущего панкреатита с хронизацией в дальнейшем [164].

Таким образом, манифестация целиакии, развитие атрофии слизистой оболочки тонкой кишки приводит, с одной стороны, к мальабсорбции, а с другой - к вторичному повреждению поджелудочной железы и нарушению ее экзокринной функции. Вторичное нарушение переваривания способствует неблагополучию в тонкой кишке, усугублению мальабсорбции и ухудшению нутритивного статуса пациента. Следовательно, повреждение тонкой кишки при целиакии и поражение поджелудочной железы является не просто связанными процессами, но тесно взаимодействующими и поддерживающими друг друга. Такой подход диктует необходимость коррекции состояния поджелудочной железы при целиакии, в т. ч. определяет необходимость заместительной терапии высокоактивными препаратами панкреатических ферментов [6,46].

Клинические проявления зависят от протяженности поражения кишки и степени атрофии слизистой оболочки. Больные с поражением только двенадцатиперстной кишки и проксимального отдела тощей могут не иметь желудочно-кишечных проявлений. У них может лишь отмечаться анемия, возможен остеопороз [3,29,37,212]. Исследования показали, что многие больные, не получавшие безглютеновую диету, имеют недостаточность фолатов, хотя это не всегда сопровождается развитием анемии [185]. Другой путь развития ЖДА скрытое желудочно – кишечное кровотечение, а вероятность его развитя зависит от степени атрофии слизистой оболочки тонкой кишки. В исследовании, проведенном в 2005 г. R.Shamir и соавторами, такие крвотечения были выявлены у 26,7% детей с целиакией и купировались на фоне безглютеновой диеты но данный механизм не является строго специфичным для данного заболевания [198]. При этом целиакия выявляется у 5-6 % пациентов с ЖДА [29,72,73,165,195,196].

При обширном поражении тонкой кишки с тотальной или субтотальной атрофией происходит нарушение практически всех видов обмена. Такие проявления заболевания включают в себя макроцитарную анемию (дефицит железа, фолатов, витамина Вит12), коагулопатию (дефицит витамина К), остеопороз, переломы костей (дефицит витамина D и кальция) [106,171,189], а так же дефекты зубной эмали [36,101,123,183].

Вследствие недостаточности Вит. А нарушается сумеречное зрение [180]. Всасывание цинка при целиакии происходит в дистальных отделах тонкой кишки, у здоровых - в проксимальных. Снижение содержания цинка и селена приводят к серьезным последствиям. Уровень цинка

восстанавливается на фоне соблюдения безглютеновой диеты, а дефицит селена может сохраняться и в период ремиссии (это связано с особенностями диеты) [106,216]. Уровень меди у большенства больных сохраняется в норме, хотя описаны и дефицитные состояния, проявляющиеся тяжелой анемией, тромбоцитопенией и миелонейропатией [109,115,214].

Нарушение всасывания белков приводит к снижению пластических

процессов во всех органах и тканях, а так же к нарушению ферментообразования, синтеза аминокислот, альбуминов, глобулинов, фосфолипидов в печени, нарушение синтеза белка в мышцах, нарушение транспорта аминокислот, синтеза нейромедиаторов в ЦНС, в том числе ГАМК; снижение синтеза антител к инфекционным агентам. Отсюда уменьшение резистентности к инфекциям (частые ОРВИ), отеки, метаболические расстройства сердца, печени, почек [4,24,53,194].

Кроме того происходят нарушения жирового обмена, которые проявляются низкой концентрацией холестерина, фофолипидов, липопротеидов, триглицеридов [122,208,215]. Уменьшается содержание в крови липопротеидов низкой плотности и увеличивается высокой плотности, при этом уровень последних, коррелирует с тяжестью целиакии и уровнем альбумина в крови (показатель тяжести патологии) [98]. Основные нарушения в липидном обмене связаны с дефицитом жирных кислот, обусловленным их низкой реабсорбцией в тонком кишечнике, что приводит к выделению жирных кислот в большом количестве из кишечника в виде нерастворимых кальциевых солей (мыла). Изменение количественного состава жирных кислот (понижение линолевой и повышение ее производных - y-линолевая, арахидоновая и т. д.) приводит к увеличению простогландинов E2 и усилению воспалительных процессов в слизистой тонкого кишечника [219]. Происходит повреждение гликокаликса, а так же щеточной каемки энтероцитов с мембранными ферментами, к которым относятся лактаза, сахараза, мальтаза и другие, что приводит к непереносимости соответствующих пищевых веществ. У детей наиболее часто встречается лактазная недостаточность, происходит неполное расщепление дисахаридов, которые не всасываются и, поступая в дистальные отделы кишечника, подвергаются бактериальному брожению с выделением водорода. Кроме того, обладая осмотической активностью, невсосавшиеся углеводы способствуют выходу воды и электролитов в просвет тонкой кишки. В результате брожения усиливается газообразование, рН кишечного содержимого сдвигается в кислую сторону. Все это способствует развитию дисфункции кишечника – отмечается вздутие, урчание в животе после употребления молока, стул становится пенистым и приобретает кислый запах [57]. Непереносимость отдельных продуктов, особенно молока, может сохраняться и в периоды ремиссии, в течение 4-6 лет [4,37].

Вследствие нарушенной проницаемости (нарушение барьерной функции тонкой кишки), во внутреннюю среду попадает большое количество нерасщепленных белков с антигенными свойствами. Что в свою очередь вызывает или усугубляет клинические проявления аллергических заболеваний [24,44,46,182].

Изменяется состав нормальной микрофлоры нижних отделов тонкой и толстой кишки. Тяжелый дисбиоз кишечника у больных целиакией обусловлен отсутствием или уменьшением количества бифидобактерий, кишечной палочки, а так же наличием ассоциаций условно-патогенных представителей. У 30% больных отмечается транзиторное повышение печеночных энзимов [9,62,69,150,210]. У некоторых больных развивается аутоиммунный гепатит или первичный билиарный цирроз [88,108,139,141,145,197,208,225].

Описаны случаи сочетания целиакии с неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона, это скорее связано с общностью иммунопатологического процесса. Косвенным указанием на течение воспалительного процесса в кишечнике является повышение при целиакии фекального кальпротектина [131].

Целиакия это заболевание не только кишки, это отражение реакции всего организма на глютен. Более того, по данным некоторых авторов заболевание может манифестировать поражением, например, только нервной системы с абсолютно нормальными показателями гистологических исследований биоптатов тонкой кишки [169] или иметь нестандартные малосимптомные проявления, что значительно затрудняет диагностику. Чем длительнее течет заболевание, тем большую роль начинают играть аутоиммунные механизмы и это усложняет диагноз.

По данным зарубежных исследователей при длительном течении нераспознанной целиакии повышается риск развития опухолей ЖКТ, а так же ассоциированных с целиакией аутоиммунных заболеваний – сахарного диабета I типа, аутоиммунного тиреоидита, болезни Аддисона, системной красной волчанки, склеродермии, миастении, ревматоидного артрита, алопеции, аутоиммунного гепатита, герпетиформного дерматита, первичного билиарного цирроза печени, кардиомиопатий [83,127,203,208,225]. Целиакия на фоне аутоиммунной патологии, как правило, протекает легче, поэтому аутоиммунное заболевание диагностируют первым.

По данным J.A. Murray (2005), исследовавшего больных целиакией и диабетом I типа разного возраста, целиакия предшествовала диабету только у 1%, но сопутствовала ему у 6,5% больных. При ряде заболеваний, в основном аутоиммунного генеза, целиакия обнаруживается существенно чаще, чем в популяции - у 10-30% больных. Это так называемые ассоциированные с целиакией заболевания. Поэтому, если мы не видим эффекта от строгого соблюдения безглютеновой диеты, у больных с доказанной целиакией, то это требует дополнительных обследований для исключения аутоиммунного заболевания [3,184].

Много работ посвящено поражению нервной системы при целиакии. Белково–энергетическая недостаточность характеризцуется неспецифической реакцией вегетативной нервной системы. При гипотрофии I-II степени активизируется симпатическая нервная система, а при гипотрофии III степени повышается активность парасимпатического и снижается активность симпатического отделов [34,48]. Описаны проявления первичной миопатии, атрофии мозжечка [51,161], мозжечковой атаксии, часто сопровождающаяся поражением периферических нервов [97,99]. Встречаются атипичные формы с необычной клинической симптоматикой проявляющиеся утомляемостью, головной болью, и изменениями в психической сфере. В связи с этим был предложен термин «тонко – толстокишечная энцефалопатия», указывалось на первичную роль патологии ЖКТ в возникновении психоневрологических нарушений, включая аутизм [84,136,168].Описывается связь целиакии и эпилепсии. Эпилепсия может иметь форму малых припадков, иногда с вторичной генерализацией процесса. Чаще очаг локализуется в височной области [71,78]. В связи с этим, чем раньше выявлена целиакия и назначена диетотерапия, тем больше вероятность предупреждения неврологических осложнений [169].

Большое количество работ посвящено поражению кожи, особенно показательно описание герпетиформного дерматита, который проявляется зудящими везикуло-папулезными высыпаниями на разгибательных поверхностях локтевых и коленных суставов, а также

коже ягодиц, крестцовой и лопаточной областях, лице, волосистой части головы. Это заболевание имеет широкое распространение в странах Северной Европы [44,110]. В Финляндии каждый 4-й пациент с целиакией страдает герпетиформным дерматитом [104], в то время как в Азии и Африке оно является достаточно редким [142]. По своей сути герпетиформный дерматит является дерматологическим маркером целиакии, при этом заболевание характеризуется минимальными жалобами со стороны ЖКТ с субклиническим вариантом мальабсорбции и снижением уровня железа и фолиевой

кислоты [108,138,159].

Так же описаны афтозный стоматит, витилиго, ассоциированные с целиакией [102,111,183,220]. Имеется работы о связи целиакии и псориаза: у 4% больных псориазом была выявлена целиакия [153]. Исследования выявили частоту встречаемости очаговой алопеции при целиакии-1:85(Corazza G.R.et al.,1995).

Кроме этих заболеваний у больных с целиакией чаще, чем в популяции встречаются аллергические заболевания кожи и респираторного тракта [24,44].

Нарушение минеральной плотности костной ткани клинически оно проявляется болями в костях, иногда мучительными, резистентными к терапии. Нарушение всасывания кальция и витамина Д, гипокальцеимемия может привести к остеомаляции и хондропатии, формированию рахитоподобных деформаций костной системы [79]. У больных целиакией нередко выявляют компрессию позвонков с безсимптомными переломами, кифосколиоз, межпозвонковые грыжи и другие заболевания костей и хрящей. Иногда ключом для диагностики могут быть аномалии зубов, повреждение эмали и текстуры поверхности зубов [7,31,123,183,187].

Начальный и, вероятно, главный этап патогенеза нарушения метаболизма костной ткани - мальабсорбция кальция, которая вызывается, прежде

всего, атрофией ворсин клеток слизистой оболочки тонкой кишки. Второй причиной мальабсорбции кальция служит дефицит витамина Д. Нарушение всасывания кальция ведет к вторичному гиперпаратиреоидизму, который часто наблюдается при целиакии и может служить доказательством нарушения минеральной плотности костной ткани [32,53]. Этим объясняется возрастанием уровня маркеров формирования костей (остеокальции сыворотки, костная фракция щелочной фосфотазы, карбоксиконцевой пропептид коллагена типа 1) и костной резорбции (сывороточный карбоксиконцевой телопептид 1-го типа, мочевые

N- и С-концевые телопептиды коллагена 1-го типа, пиридинолины) [16,23,80,82,124,204,218]. Ряд исследований указывают на важность цинка для процессов формирования костей. Цинк необходим для реализации эффектов гормона роста, цинк стимулирует активность щелочной фосфатазы (она является цинк – зависимым ферментом). Установлена четкая корреляция между поступлением цинка и содержанием его в костях скелета, как для взрослых, так и для детей [151,209,223].

Исследования, проводимые 15-20 лет назад, показывали, что классическая форма наблюдается в 50-86 % случаев, однако в последние годы доказано, что на классическую форму приходится всего 1/6 случаев заболевания [6,39,86,180].

Наряду с классической формой целиакии наблюдаются атипичные случаи болезни. Атипичная форма целиакии характеризуется атрофией слизистой оболочки тонкой кишки, наличием серологических маркеров, однако клинически кишечные проявления отсутствуют [40,77]. Наблюдается часто у детей в возрасте старше 1 года, подростковом и юношеском возрасте. Проявляется интермиттирующими болями в животе, арталгиями, рецидивирующими афтозным стоматитом, дефектом зубной эмали,

повышенной активностью трансаминаз, депрессией, раздражительностью.

У взрослых - отсутствует длительный анамнез. Наиболее частым проявлением болезни служит железодефицитная анемия. Развитие рефрактерной анемии, в частности во время беременности или родов, может быть признаком целиакии. Диарея у больных развивается постепенно или остро. Ее проявление может быть спровоцировано беременностью, инфекционным гастроэнтеритом, оперативным вмешательством на органах брюшной полости. Почти у половины больных отсутствует выраженная диарея. Характерными жалобами является дискомфорт и вздутие живота, которое служит основанием для ошибочной диагностики синдрома

раздраженного кишечника. Недомогание, повышенная утомляемость часто беспокоят пациентов даже при отсутствии анемии. Другие проявления заболевания включают в себя: макроцитарную анемию, коагулопатию,остеопороз, переломы костей, а также афтозный стоматит, внешнесекреторную недостаточность поджелудочной железы, бесплодие, невынашивание беременности, различные психические и неврологические нарушения и др. Возможно проявление симптомов эндокринной недостаточности (гипотония, полиурия, никтурия, полидипсия), гипофункция половых желез (импотенция у мужчин, нарушения менструального цикла у женщин с развитием вторичной аминореи) [9,16,25,43,63,132].

«Потенциальная» целиакия - состояние, при котором положительные серологические тесты выявляются при «нормальной» морфологической картине слизистой, то есть отсутствием атрофии ворсинок. У таких пациентов отмечают существенное увеличение числа межэпителиальных лимфоцитов с преобладанием Т-клеток. Аглиадиновая диета этим больным не назначается [40].

Торпидная (рефрактерная) форма. Характеризуется тяжелым течением, отсутствием эффекта от обычного лечения, что может наблюдаться при коллагеновой, гипогаммаглобулинэмеческой и неклассифицируемой спру, связанной с непереносимостью других белков (соя, мясо птицы, тунца и др.), при трансформации целиакии в лимфому. Причиной упорного (торпидного) течения целиакии у больных также может быть (лимфоцитарный) колит (описан C.G. Lindstrom в 1976г. и A.J. Lazenby в 1989г.), который наряду с целиакией, встречается у больных с ревматоидным артритом, аутоиммунным тиреоидитом.

Латентная форма целиакии характерна для пациентов, которые в прошлом имели атрофию ворсинок. После курса безглютеновой диеты происходило восстановление ворсинок, а при проведении нагрузок с глютеином или возвращение к обычному питанию состояние слизистой оболочки у них «не нарушалось». Известно, что у части пациентов спустя много лет после введения обычного рациона (содержащего глютеин) вновь может развиться атрофия ворсинок и клиническое обострение. Соотношение типичной и атипичной форм в популяции колеблется от 1:5 до 1:13 [229]. Высокая доля типичной, классической целиакии, в группе детей младьше 3 лет, у старших детей преобладают атипичные формы [174].

Рефрактерная целиакия – устойчивая к строгому соблюдению диеты (необходимо быть уверенным в правильности диагноза и строгом соблюдении всех рекомендаций врача). Подразделяют два типа рефрактерной целиакии. I тип – количество аберрантных МЭЛ от общего количествоа МЭЛ не более 10%, либо не определяются, Этот тип имеет более благоприятное течение, однако требует назначения иммуносупрессивной терапии. II тип характеризуется значительным количеством аберрантных МЭЛ. Этот тип характеризуется прогрессирующим течением и высоким риском развития лимфомы [112,228].