Клинико-диагностическая характеристика целиакии у детей Иркутска и Иркутской области (стр. 16 )

Нужно учитывать, что у детей до 2 лет (около 20 % среди обследованных) может быть нарушена выработка аутоантител, связанная с неокончательным созреванием компонентов системы комплемента [74]. Этот факт отражается на достоверности получаемых результатов и снижает эффективность использования тТГ-теста в этой группе. Выявление положительных антител к тТГ до 2 лет наблюдалось в 0,09% случаев, и это в 10 раз реже, чем в старшем возрасте 0,95% (z=5,1, p<0.001). Положительные антитела IgA к тТГ до года вообще не выявлялись.

Подробное всестороннее обследование и многолетнее наблюдение позволило поставить диагноз целиакии 44 детям. 28 детям диагноз целиакии выставлен в возрасте до 3 лет (63,6% случаев). При этом всего в 11,4% случаев (n=5) диагноз выставлен до 1 года, а в 20,5% случаев(n= 9), диагноз выставлен после 8 лет. Одному ребенку (2,3%) диагноз выставлен в возрасте 15 лет. Мы пришли к заключению, что максимальная частота дебюта целиакии приходится на возраст от 6 месяцев до 3 лет и связана с началом введения прикорма.

Определялась доля выявленных всех положительных серологических маркеров целиакии в соответствии с возрастом пациентов. За основу взята периодизация детского возраста, а в дальнейшем каждые 10 лет. С каждым последующим периодом количество выявленных положительных маркеров уменьшается, и эти различия статистически значимы.

По нашим результатам достоверно выше количество положительных серологических маркеров целиакии в группе детей от 6 месяцев до 7 лет (n = 371) 75,1% [95%ДИ70,6;79,4] , по сравнению с группой старше 7 лет (n = 123) это 24,9% [95%ДИ17,7;32,9] (z= 11,27, p<0,001). Сравнивая частоту выявления положительных маркеров в возрастном периоде от года до 3 лет с последующими периодами, мы получили статистически значимые различия (z= от 2,2 до 10,3, p<0,05;0,001).

Вероятно, с возрастом толерантность к глиадину возрастает и количество положительных маркеров целиакии выявленных нами в серологических тестах снизилось.

Для IgG, IgA - АГА доля положительных значений выше в возрасте от 1 г до 3 лет. Их доля снижается в возрасте 12-14 лет (z=14,5, p<0,001), и в возрастной группе 21-30 лет вновь увеличивается (z=9,2, p<0,001), но остается ниже, чем в возрастной группе от 1 до 3 лет (z=9,9, p<0,001). В 80 годам их доля значительно ниже чем в 21-30 лет (z=35,8, p< 0,001).

Для IgG тТГ доля положительных значений так же выше в возрасте от 1 г до 3 лет. Их доля снижается в возрасте 12-14 лет (z=4,9, p<0,001), а увеличивается в возрастной группе 41-50 лет (z=2,2, p<0,05), но ниже чем в группе от 1 до 3 лет(z=3,5, p<0,001). В 80 годам их доля уменьшается по сравнению с группой 41-50 лет (z=2,2, p< 0,05).

Для IgA тТГ статистически значимых различий выявления положительных значений по возрастам не получено. И это, вероятно, подтверждает диагноз целиакии у генетически скомпрометированных людей независимо от возраста.

У тех детей, у которых отсутствует генетическая предрасположенность, вероятно с возрастом поступление глютенсодержащих продуктов не вызывает характерных изменений слизистой оболочки тонкой кишки.

Проанализировав частоту выявления и концентрацию антител к глиадину и тканевой трансглутаминазе, создана центильная таблица концентраций антител. У детей с морфологическими изменениями характерными для целиакии с большей частотой положительные антитела всех классов встречаются выше 10 процентиля (p<0,01). У детей с отрицательной морфологией не превышают 75 процентиль (p<0.05).

Более высокие концентрации антител определялись у детей с морфологическими изменениями характерными для целиакии в 5, 6 и 7 центильных коридорах, тогда как при отрицательной морфологии концентрация антител не превышала 75 процентиля.

Концентрация и частота выявления антител к тканевой трансглутаминазе IgA и IgG в 5 коридоре у детей с положительной морфологией выше, чем у детей с отрицательной морфологией (p<0.005), в 6 и 7 коридорах при отрицательной морфологии антитела к тканевой трансглутаминазе вообще не определялись.

Антитела к глиадину IgA и IgG у детей с отрицательной морфологией определялись во всех коридорах, но в 6 и 7 коридорах чаще определялись у детей с морфологическими изменениями характерными для целиакии, и концентрация их была выше (p<0.05).

У детей нарушение регуляторных функций Т-лимфацитов ведет к недостаточности синтеза иммуноглобулинов класса А, селективный IgA дефицит стойко ассоциирован с целиакией и считается высоким (McGowan KE., Lyon ME., Butzner JD., 2008, Conrad K., Roggenbuck D., Ittenson A., et al, 2012). По нашим данным селективный дефицит общего IgA чаще выявляется в возрасте от 1 до 3 лет 1,4% [95%1,0;1,8]. К 11 годам частота выявления минимальная 0,24% [95%ДИ 0,1;0,4] (z=11,4, p<0,001) и вновь увеличивается после 50 лет, достигая максимума к 60 годам 1,5% [95%ДИ 1,1;1,9]. После 60 лет уменьшается до 0,8% [95%ДИ 0,5;1,1] (z= 7,2, p<0,001). Вероятно, с этим связано увеличение частоты онкологических заболеваний кишечника в этом возрасте.

В апреле 2012 г. ESPGHAN опубликовало новые рекомендации по диагностике целиакии. Суть нового алгоритма в следующем: для исключения целиакии назначается определение в крови содержания антител IgA к тканевой трансглутаминазе (IgA- тТГ.) и общего IgA (для исключения ложноотрицательных результатов у больных с селективным дефицитом IgA). Если выявлено низкое содержание IgA и IgA тТГ, то следует провести определение IgG тТГ или других достоверных серологических маркеров заболевания - IgG АДПГ (антитела к деамидированным пептидам глиадина), или АЭМА(антиэндомизийные антитела). Низкое содержание перечисленных антител при нормальном содержании общего IgA, с высокой степенью вероятности исключает целиакию. В то же время при наличии отчетливой клинической симптоматике все-таки рекомендуется проведение биопсии СО тонкой кишки и HLA-типирование (для определения характерных для целиакии гаплотипов (DQ2 или DQ8). При титрах превышающих более чем в 10 раз, вероятность целиакии высока, а следующим этапом является определение АЭМА и HLA-типирование. При положительных результатах диагноз целиакии подтвержден. В этом случае биопсия не требуется. (WCPGHAN 2012 Copyright © JIM SA - http://www.jim.fr) [124,126].

Мы предприняли попытку сопоставить диагностическую значимость выявления серологических маркеров целиакии и результатов морфологического исследования слизистой оболочки дистального отдела двенадцатиперстной кишки у детей. Проанализированы результаты клинико-лабораторных и морфологических исследований 44 детей с подтвержденным диагнозом целиакии и 46 детей с морфологически не подтвержденным диагнозом.

По нашим данным, статистически значимые различия получены при сопоставлении морфологии и серологических результатов для антител к тТГ, как класса IgG, так и IgA и при меньшем увеличении концентрации антител. Эти антитела выявлялись у детей с подтвержденным морфологическим диагнозом целиакии с частотой для IgA тТГ 50% [95% ДИ 35,2- 64,8], для IgG тТГ 56,82% [95%ДИ 42,2-71,5]. В то время как у детей с отрицательной морфологией – частота для IgA тТГ 19,6% [95%ДИ 9,5-32,1], для IgG тТГ 23,91% [95%ДИ 12,8-37,1] соответственно z=3,75 и z=3,59, p < 0.001.

А средняя концентрация антител к тТГ IgA 258,42±58,74 Ед/мл и IgG тТГ 67,03±13,97 Ед/мл у детей с положительной морфологией, достоверно выше чем детей с отрицательной морфологией тТГ IgA 105,86±25,85 Ед/мл, IgG тТГ 19,18±4,05 Ед/мл (соответственно t=2,38, p<0,02 и t= 3,29, p< 0,01).

Доля детей с серологическими показателями, позволяющими поставить диагноз целиакии без морфологического подтверждения (наличие положительных антител к тТГ), составила 9,3% (n=46), от общего числа детей с положительными серологическими маркерами.

Различие концентрации антител к глиадину у детей с положительной морфологией IgA АГА 142,33± 29,63 Ед/мл и IgG АГА 175,58± 26,74 Ед/мл и с отрицательной морфологией IgA АГА 94,93± 35,01 Ед/мл IgG АГА 119,26± 15,65 Ед/мл, статистически не значимо (соответственно t=1,03 и t=1.82, p>0,05). Эти антитела менее специфичны и чувствительны в сравнении с антителами к трансглутаминазе.

И все же в настоящее время еще результаты, полученные при определении серологических маркеров, не могут быть основанием для постановки окончательного диагноза целиакии. «Золотым стандартом» диагностики целиакии считается морфологическое исследование биоптата СО дистального отдела ДПК

На эндоскопическое исследование были направлены 494 ребенка с положительными серологическими маркерами, что составило 27,83% из общего числа обследуемых детей. Из них 53,04% мальчики (n=262) и 46,96% девочки (n=232).

В 34,2% (n= 169) исследований описана эндоскопическая норма, 40,7% (n=201) явления гастрита, в 21,7% (n=107) явления дуоденита. Явления неспецифического еюнита описаны в 11 исследованиях (2,2%), в 3 случаях (0,6%) описаны явления энтерита и только в 3 случаях (0,6%) эндоскопистом было сделано предположение о возможной целиакии (описаны явления субатрофического дуоденита).

Основные морфологические критерии глютеновой энтеропатии: увеличение количества межэпителиальных лимфоцитов; углубление крипт (признаки гиперрегенераторной атрофии); изменение соотношения «длина ворсинок: глубина крипт»; атрофия слизистой оболочки, с ее истончением и укорочением ворсин (Marsh, M.N.,1992).

Условиями «Золотого стандарта» диагностики целиакии являются: необходимость высокопрофессиональной квалификация морфолога, качественный забор материала при эндоскопии, правильная ориентировка

биоптата при фиксировании материала, обязательное проведение морфометрии.

В зависимости от степени выраженности клинических симптомов выделено три группы:1 - легкая степень, 2 – среднетяжелая, 3 - тяжелая степень. У всех детей с манифестными клиническими проявлениями заболевания имелись тяжелой степени морфологические изменения [182].

Cредние значения толщины СО 12-перстной кишки при 1 степени выше чем при 2 и 3 степени (p<0,001). Однако фактически уменьшается не вся толщина СО, а лишь ее всасывательная поверхность, за счет атрофии ворсинок. Высота ворсинок в 1 группе практически в 2 раза больше, чем во 2 и в 3 группе (p<0,001). Вследствие увеличения глубины крипт суммарная толщина СО тонкой кишки изменялась незначительно, что позволило морфологам ввести термин «гиперрегенераторная атрофия».

Показатель глубины крипт, как и ожидалось, был значительно выше у детей с тяжелым течением заболевания (p<0,001).

Важным показателем повреждения СО является соотношение высоты ворсинки к глубине крипты: у пациентов 3 группы длина ворсинки была практически равна глубине крипты. При сравнительном анализе было показано, что разница между значениями в группах статистически значима (р<0,001).

Количество межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ) на 100 энтероцитов по нашим результатам выше у пациентов с манифестной целиакией 63 на 100 энтероцитов, отражая большую степень воспаления по сравнению с легкой (58) и средней (45) формами (p<0,001).

Увеличение количества межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ) в расчете на 100 энтероцитов отражает иммунный характер воспаления в СО кишечника и является дебютом морфологических изменений при целиакии [12,43]. У здорового человека количество их не должно превышать 30-40 на 100 энтероцитов

Полученные показатели мы сравнивали с морфометрическими показателями не измененной СО по литературным источникам у ряда авторов: (1991), (1998), (2004).

По результатам нашего исследования, учитывая, что морфометрия является «золотым стандартом» диагностики целиакии, у 44 детей диагноз целиакии подтвержден морфологически. На основании этого распространенность целиакии по результатам селективного серологического скрининга составляет 1:40. Эти детерминанты приближаются к показателям, полученным при обследовании детей в стационарах Бразилии (Gandolfi l. et al.2000), среди детей Сахары (C. Catassi et al. 2000) [90].

Изучение особенностей клинических симптомов подтвердило полиморфизм данного заболевания. Основными клиническими симптомами в популяции детей Иркутска Иркутской области являются: вздутие живота, изменение стула (частый, более 2х раз в сутки, зловонный, обильный, глинистый), рвота и срыгивания, задержка роста, наличие хроническиго рецидивирующего афтозного стоматита, гипоплазии зубной эмали, агрессивность, раздражительность.

Наличие в анамнезе дерматита Дюринга, мастоцитоза, алопеции, железодефицитной анемии, задержка роста, остеопороза, задержки полового развития, аутоиммунного тиреоидита, является показанием для направления ребенка на дополнительное обследование с целью исключить целиакию.

Поскольку IgG АГА имеют ограниченную чувствительность и специфичность, но определяются с наибольшей частотой, мы предприняли попытку проанализировать динамику жалоб у группы пациентов с положительными антиглиадиновыми антителами. Проводился осмотр больных, сбор анамнеза, тип стула оценивался по Бристольской шкале.

Дети в возрасте от 2 до 14 лет (n=112) с положительными АГА IgG (АГА IgA и антитела к тТГ были отрицательные), которые находились на пробной диетотерапии. Оценка наличия антител проводилась в 3 этапа (через 1 год) и через 6 месяцев после отмены диеты.

Все основные симптомы, по которым оценивалось состояние пациентов, на фоне безглютеновой диеты уменьшались, это соответствует данным литературы ( Lahdeaho ML., Maki M., Laurila К., Biesiekierski JR., Newnham ED. et al.,2011). Надо отметить, что в 35% случаев диета соблюдалась с погрешностями. Отмечалась положительная клиническая динамика таких симптомов как: дерматит, изменение стула, отмечалось уже на втором этапе наблюдения (p<0,05). Кожный зуд, боли в животе, снижение аппетита, раздражительность уменьшались на 3 этапе наблюдения, различия статистически значимые (p<0,05).

Такие симптомы как запоры и избыточная масса тела, так же стали реже отмечаться, но статистически значимых различий мы не получили. После отмены диеты, количество пациентов, которые отмечали неустойчивый стул и периодические боли в животе, вновь увеличилось, и эти различия статистически значимые (p<0.05).

Была проанализирована динамика концентрации антител у группы детей (n=90), находящихся на диетотерапии, за период наблюдения. По результатам наблюдения получили следующие данные: на фоне соблюдение диеты, титр всех антител (маркеров целиакии) уменьшается, динамика зависит от качества соблюдения диеты и сроков диетотерапии.

Так титр АГА (IgA и IgG) в динамике уменьшается, однако титр АГА IgG сохраняется выше нормы 12,1(5,3-20,7) Ед/мл, при норме до 12 Ед/мл.

Это может быть связано с не полным исключением глютенсодержащих продуктов из питания (как уже отмечалось, в 35% случаев диета соблюдалась с погрешностями). В настоящее время известно, что антиглиадиновые антитела не связаны с патогенезом целиакии [12]. Этот класс антител может определяться у здоровых лиц, а так же при других заболеваниях (аутоиммунная патология, постинфекционный синдром мальабсорбции, болезнь Крона, лактазная недостаточность, атопическая энтеропатия, энтероколит, гастродуоденит и т. д). Однако соблюдение безглютеновой диеты давало положительный эффект.

Титр антител к тТГ IgA, наиболее показателен для контроля динамики данного заболевания, при назначении безглютеновой диеты прекращается поступление субстрата для тТГ, а структурное восстановление собственной пластинки слизистой тонкой кишки ведет к прекращению выработки аутоантител. На фоне соблюдения диеты титр этих антител уменьшается (149,5, 22,9, 4,8 Ед/мл при норме до 10 Ед/мл), и эти различия статистически значимые (p<0,05).

Титр антител IgG тТГ, так же уменьшается, но сравнивая данные при первом и втором посещении (соответственно 22,5(14,4-38,3) Ед/мл и 16,5(11,4-19,7) Ед/мл) статистически значимых различий не получено (U=1,4, p>0,05).

ВЫВОДЫ

1. По результатам клинико-анамнестического исследования детского населения г. Иркутска и Иркутской области частота выявления целиакии составляет 1:392. Среди коренного и пришлого населения частота выявления целиакии не имеет статистически значимых различий. В общей популяции 3,9% детей предъявляют жалобы характерные для целиакии, среди них у 24,1% выявлены положительные серологические ее маркеры. Анамнестически 100% детей потребляют глютенсодержащие продукты.