Клинико-диагностическая характеристика целиакии у детей Иркутска и Иркутской области (стр. 5 )

Понятия «вторичная целиакия» или «синдром целиакии» в настоящее время не рассматриваются [5,46]. Впечатления о вторичности целиакии возникало в связи с тем, что часто начало заболевания развивалось после перенесенной острой кишечной инфекции (с высевом или без высева микробного агента), еще в 1975 году профессор Витебский Е. М. писал: «Следует полагать, что различные заболевания, нередко предшествующие целиакии, в частности дизентерия, лишь способствуют проявлению непереносимости к белкам клейковины. Об этом свидетельствует, как правило, хороший эффект от безглютеновой диеты почти во всех случаях заболевания, включая впервые возникшие после кишечной инфекции» (цит. По ,1996.) Инфекционный процесс в этом случае является провоцирующим фактором у генетически предрасположенных людей [6,154,194].

Однако, по мнению ряда авторов нет необходимости в разделении форм заболевания на типичную, атипичную, торпидную и другие формы [24,46], так как это вносит долю субъективизма в оценку заболевания. Кроме того, классификация заболевания подразумевает различную тактику ведения больного, а при целиакии основой лечения является безглютеновая диета.

Группы риска, которые требуют обследования на целиакию (Gluten – Free Living, 1998): анемия, синдром раздраженной кишки, психологические проблемы (депрессия, стресс и др.), диарея, воспалительные заболевания кожи, диабет, спастический колит, язвы ЖКТ, вирусный гастроэнтерит, синдром хронической усталости, потеря массы тела, аллергии, амебная инфекция, болезни желчного пузыря, аутоиммунный тиреоидит, злокачественные новообразования ЖКТ, колиты, непереносимость лактозы, гастро-эзофагеальный рефлюкс.

Однако другие авторы определяют свою группу риска. Например, с точки зрения педиатров S.Fecerrotta и R.Troncone (2002) на предмет выявления целиакии необходимо обследовать больных с: неясной анемией, снижением роста, афтозным стоматитом, гипоплазией эмали зубов, некупирующимися припадками, атаксией, полинейропатией, гипертрансаминаземией, остеопорозом, алопецией. А так же ассоциированными заболеваниями: инсулинозависимым сахарным диабетом, аутоиммунными эндокринопатиями, дефицитом JgA, заболеваниями соединительной ткани, синдромом Дауна и Шерешевского-Тернера.

Кроме того должны быть обследованы близкие родственники больных. Этот список может быть продолжен [114,115]. Течение целиакии характеризуется чередованием периодов обострения и ремиссии. Продолжительность самопроизвольной ремиссии может быть от нескольких месяцев до нескольких лет. Чаще всего периоды клинической ремиссии охватывают возраст 4-7 лет и подростковый. Обострения могут протекать с прогрессирующим вовлечением новых органов и систем. Часто симптомы заболевания могут сглаживаться к подростковому возрасту, а подчас и купируются полностью, что создает видимость выздоровления и при отсутствии диагностики на должном уровне родители и дети начинают сомневаться в правильности диагноза [24,46].

1.5 Диагностика целиакии

Диагноз ставится на основании клинических проявлений, данных анамнеза, серологической диагностики, эндоскопического и обязательного гистологического обследования, однако многообразие клинических симптомов значительно затрудняет постановку диагноза [118] (табл.1.3).

Таблица 1.3

Диагностические маркеры целиакии

Вид маркера	Название маркера
Серологические маркеры	Антиглиадиновые антитела (АГА, АGА)
	Ig A - АГА
	Ig G - АГА
	Эндомизийные антитела (ЭМА, ЕМА)
	IgA-EMA
	Ig G - ЕМА
	Тканевые трансглутаминазные (тТГ, tTG)
	Ig A - тТГ
	IgG-тТГ
Генетические маркеры	HLA-DQ2(DQA 1*0501, DQB) 1*0201)
	HLA-DQ8(DQA 1*0301, DQB) )1*0302)
Гистологические маркеры	Морфометрические и иммуногистохимические Д данные биопсии слизистой тонкой кишки

Основной метод диагностики нарушения переваривания и всасывания пищевых ингредиентов является копрологическое исследование. При копрологическом исследовании выявляются макроскопические изменения кала (желто-коричневый или серо-желтый, редко оформленный, с непереваренными остатками пищи).

При целиакии в подавляющем большинстве случаев отмечается стеаторея II типа, представленная жирными кислотами и мылами, но у части детей она сочетается со стеатореей I типа, при которой в кале отмечается нейтральный жир. Выраженность стеатореи зависит в значительной степени от тяжести и обширности повреждения слизистой оболочки тонкой кишки [6,46].

В копрограмме больных целиакией увеличено содержание жирных кислот, преимущественно свободных, повышено количество крахмала, неперевариваемой клетчатки [6,12,37,46]. Так же выявляется большое количество внеклеточного крахмала, которое указывает на присутствие йодофильной флоры как признака дисбиоза кишки [116].

Микробиологическое исследование кала выявляет нарушение кишечного микробиоценоза различной степени выраженности. Дисбиоз кишки определяется у подавляющего количества больных целиакией. Бактерии, населяющие толстую кишку, являются мощным детоксицирующим механизмом, а также обладают иммуномодулирующим эффектом, что обусловлено влиянием на дифференцировку Т-супрессоров в пейеровых бляшках [56,221].

Серологическая диагностика целиакии.

В основе развития глютеновой энтеропатии лежат активные иммунологические процессы, инициатором которых является глютен. Эти процессы происходят в собственной пластинке слизистой оболочки (lamina propria) тонкой кишки. Она в свою очередь представляет иммунокомпетентную лимфоидную ткань желудочно-кишечного тракта. Важно отметить, что около 80% всех клеток, продуцирующих иммуноглобулины, локализованы в слизистой оболочке кишечника. Большинство заняты продукцией димера Ig A [11,12,167].

У больного целиакией поступление глютена в кишечник стимулирует выработку специфических антител, как антиглиадиновые (AГA,AGA), эндомизийные (ЕМА, ЭМА), тканевые трансглутаминазные (тТГ, tTG) которые начинают циркулировать в периферической крови и могут использоваться как серологические маркеры зарождающейся иммунологической реакции при целиакии. Биологические свойства иммуноглобулинов включают распознавание антигена антигенсвязывающим фрагментом (Fab-фрагментом) и эффекторные функции (фиксирование комплемента, связывание с различными клеточными рецепторами), которые обеспечивает константная область (Fc-фрагмент) иммуноглобулинов (G.Murray et al., 2007). Разные антигенсвязывающие структуры и особенности Fc-фрагмента обеспечивают разную специфичность и эффекторные функции иммуноглобулинов. Так Fab-фрагмент иммуноглобулинов класса А определяет эффективное взаимодействие с АГ что объясняет более высокую специфичность Ig А. Структура Fab-фрагмента Ig G объясняет их участие в неспецифических защитных реакциях, в частности позволяет служить медиаторами воспаления, что заметно снижает их специфичность [12,51,167].

Антиглиадиновые антитела описал еще в 1958 г. Berger. В настоящее время определение АГА выполняется приемущественно иммуноферментным

методом ELISA, где роль антигена выполняет очищенный глиадин, так как

доказана влияние очищенного глиадина на хорошую воспроизводимость результатов при измерении [33,42,112].

Предполагают, что образование АГА не связано с патогенетическими механизмами болезни. Это позволяет объяснить недостаточную специфичность АГА и частое их обнаружение, как у здоровых людей, так и у лиц, имеющих в анамнезе другие заболевания, такие как диффузный нейродермит, муковисцедоз, СРК, псевдотуберкулез (абдоминальная форма), мезенхимальная недостаточность, синдром Марфана, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, системный склероз и др.[208].

Многочисленные научные исследования, посвященные изучению специфичности и чувствительности тестов при измерении АГА Ig А и АГА Ig G, показали, что у детей специфичность и чувствительность этого теста выше, чем у взрослых [112]. Достоверно установлено повышение уровня этих маркеров у пациентов с нелеченной целиакией и при введении в питание глютенсодержащих продуктов на фоне лечения. При назначении лечения АГА IgA класса быстро приходят в норму (в течение 2-3 месяцев), а IgG нормализуются в течение года и более. Поэтому АГА-тест используется не только для диагностики целиакии, но и для контроля за эффективностью и соблюдением диеты [12,74].

Нарушение регуляторных функций Т-лимфоцитов как одна из
причин недостаточного синтеза Ig А приводит к их селективному дефициту,
который стойко ассоциирован с целиакией. Частота распространения
изолированного дефицита Ig А среди больных целиакией считается высокой и составляет 1::700, что обязательно должно учитываться при лабораторной диагностике глютеновой энтеропатии - следует одномоментно определять Ig обоих классов [12,68,173,193].

Тканевые трансглуталлиназные антитела были открыты сравнительно недавно (1997) и идентифицированы как эндомизийный аутоантиген. Было показано, что сыворотка больных целикией, обработанная трансглутиминазой, разрушает окрашивание ЕМА. Это подразумевало, что тканевая трансглутаминаза — неизвестный эндомизийный аутоантиген. Позже (2000 г) подтвердили, что тТГ идентичны внеклеточному типу R-1 ретикулина и ЕМА, которые определялись у больных целиакией. Тканевая трансглутаминаза (гамма-глутамилтрансфераза) является многофункциональным ферментом и включается в процессы клеточной регуляции роста, дифференцировки и апоптоза. тТГ катализирует кальцийзависимые реакции, которые обеспечивают дезаминирование остатков глутамина и приводят посттрасляционной модификации белка путем образования глутамин-лизиновых перекрестных связей. При целиакии процесс дезаминирования глутамина, проходящий с образованием отрицательно заряженных остатков глутаминовой кислоты формирует модифицированные формы глиадина с дальнейшим представлением их как новых антигенных эпитопов. Эти пептиды глиадина проявляют способность образовывать комплексы с молекулами DQ2, DQ8, HLA II класса, которые далее презентируются на мембране клетки. Такой переработанный антиген становится существенно более эффективным для активации Т-лимфоцитов, чем исходный, и позволяет Т-клеткам распознавать и сканировать пептид, представленный молекулой HLA, что приводит к запуску патологической иммунной реакции. Следствием перечисленных процессов является активация макрофагов и мезенхимальных клеток собственной пластинки слизистой тонкой кошки с последующим изменением ее структуры и дополнительным образованием тканевой трансглутаминазы. Таким образом, процесс биосинтеза тТГ свидетельствует, что они идентичны ЕМА, отличаясь только по механизму образования [13,112,193].

В настоящее время из-за более высокой специфичности и чувствительности, которые приближаются к 100%, использование в иммуноферментном анализе рекомбинантной человеческой тканевой трансглутаминазы как субстрата начинает вытеснять тканевую трансглутаминазу морской свинки.

При назначении аглиадиновой диеты прекращается поступление субстрата для тканевой трансглутаминазы, а быстрое структурное восстановление собственной пластинки слизистой тонкой кишки прекращает выработку аутоантител. Поэтому определение тТГ, как и ЕМА, эффективно только для диагностики нелеченой целиакии. Для иммуноферментного определения тТГ при использовании активированной трансглутаминазы морской свинки специфичность теста в среднем составляет - 96%, а чувствительность - около 95%. При использовании рекомбинантной человеческой тканевой трансглутаминазы специфичность и чувствительность составляют 98-100% [6,12,69,116,167,193].

Также нужно учитывать, что у детей до 2 лет (12%) может быть нарушена выработка аутоантител, связанная с неокончательным созреванием продуктов компонентов системы комплемента. Этот факт отражается на достоверности получаемых результатов и снижает эффективность использования тТГ-теста в этой группе пациентов, которая представляет самую многочисленную группу больных целиакией [213].

Таким образом, накопленный к настоящему времени научно-практический материал о серологических маркерах позволяет сделать следующие выводы [12,193,213]:

· Специфичность и чувствительность определения серологических маркеров высоки, однако они не являются объективными диагностическими критериями, так как связаны иммунной системой пациента и отражают его состояние;

· Наибольшую диагностическую информативность дает динамика всех перечисленных выше серологических маркеров, которые и позволяют объективно судить об изменениях в собственной пластинке слизистой

тонкой кишки, характерных для целиакии;

· Необходимо проводит одномоментное определение двух классов

иммуноглобулинов (Ig A, Ig G) из-за стойкой ассоциации целиакии с изолированным дефицитом Ig A;

· Сывороточные маркеры используются только на 1 этапе диагностики как скрининговые тесты для формирования групп риска; исключение составляют АГА, которые могут использоваться и как