Современные аспекты лечения больных с эссенциальной артериальной гипертонией (стр. 2 )

Выбор лекарственного препарата. На выбор препарата оказывают влияние многие факторы, наиболее важными из которых являются:

·  наличие ФР у больного;

·  ПОМ;

·  АКС, поражения почек,

·  СД

·  сопутствующие заболевания, при которых не­обходимы назначения или ограничения приме­нения антигипертензивных препаратов различ­ных классов;

·  индивидуальные реакции больного на препара­ты различных классов;

·  вероятность взаимодействия с лекарствами, ко­торые пациенту назначены по другим поводам;

·  социально-экономические факторы, включая стоимость лечения.

Основываясь на результатах многоцентровых, рандомизированных исследований, можно полагать, что ни один из первых пяти классов антигипертен­зивных препаратов не имеет значимого преимущест­ва в плане снижения АД и предупреждения развития ССО. Вместе с тем, результаты недавно завершенных крупномасштабных исследований расширили грани­цы применения отдельных классов антигипертензив­ных средств. АК благоприятно влияют на толщину интима-медиа сонных артерий. Пульс-урежающие АК недигидропиридинового ряда, дилтиазем и верапамил-SR целесообразно использовать у паци­ентов с суправентрикулярной тахикардией. Доказано, что БРА замедляют прогрессирование ХПН при АГ в сочетании с СД, а также обеспечивают обратное раз­витие ГЛЖ. Блокатор альдостероновых рецепторов (спиронолактон) оказался эффективным у больных с ХСН и пациентов, перенесших ИМ.

Применение препаратов центрального действия старого поколения, таких как раувольфия, резерпин, метилдопа, рекомендуется в качестве терапии резерва, т. к. они обладают большим количеством побочных эф­фектов. Однако, исходя из соображений их стоимости, они могут использоваться у малообеспеченной катего­рии больных; при этом, их дозы должны быть уменьше­ны. Более предпочтительно их использование в комби­нации с другими антигипертензивными средствами.

Деление классов препаратов на "основные" и "неосновные" неактуально в свете необходимости в большинстве случаев применения комбинирован­ной терапии для достижения целевого АД.

Таблица 6. Показания для назначения антигипертензивных препаратов

Класс препаратов	Клинические ситуации в пользу применения	Абсолютные противопоказания	Относительные противопоказания
Тиазидные диуретики	ХСН ИСАГ АГ у пожилых	Подагра	Беременность Дислипидемия
Петлевые диуретики	ХПН ХСН
Антагонисты альдостерона	ХСН После перенесенного ИМ	Гиперкалиемия ХПН
Бета-блокаторы	Стенокардия После перенесенного ИМ ХСН (начиная с малых доз) Беременность Тахиаритмии	АВ блокада II-III ст. Бронхиальная астма	Атеросклероз периферических артерий НТГ ХОБЛ Спортсмены и физически активные лица
Дигидропиридиновые антагонисты кальция	ИСАГ АГ у пожилых Стенокардия Атеросклероз сонных артерий Беременность		Тахиаритмии ХСН
Недигидропиридиновые антагонисты кальция	Стенокардия Атеросклероз сонных артерий Суправентрикулярная тахикардия	АВ блокада II-III с. ХСН
иАПФ	ХСН Дисфункция ЛЖ После перенесенного ИМ Нефропатии Протеинурия	Беременность Гиперкалиемия Двусторонний стеноз почечных артерий
Блокаторы рецепторов к ангиотензину	Диабетическая нефропатия при СД 2 типа Диабетическая МАУ Протеинурия ГЛЖ Кашель, вызванный иАПФ	Беременность Гиперкалиемия Двусторонний стеноз почечных артерий
α1-адреноблокаторы	Доброкачественная гиперплазия простаты Дислипидемия	Ортостатическая гипотония	ХСН
Агонисты имидазолиновых рецепторов	Метаболический синдром Сахарный диабет		Тяжелая ХСН АВ блокада II-III ст.

Итак, выбор антигипертензивного препарата обусловлен следующими факторами:

·  Продолжительностью и тяжестью АГ;

·  Особенностями гемодинамики пациента;

·  Возрастом и массой тела;

·  Характером поражения органов-мишеней и наличием сопутствующих заболеваний;

·  Оценкой биохимического спектра крови (калий, глюкоза, мочевая кислота, липиды, ренин);

·  Приверженностью пациента к лечению.

Критерии оценки эффективности антигипертензивной терапии.

Краткосрочные (1-6 мес от начала лечения)

·  Снижение систолического и/или диастолического АД на 10 % и более или достижение целевого уровня АД;

·  Отсутствие гипертонических кризов;

·  Сохранение или улучшение качества жизни;

·  Влияние на модифицируемые факторы риска.

Среднесрочные (>6 мес от начала лечения)

·  Достижение целевых значений АД;

·  Отсутствие поражения органов-мишений или обратная динамика имевшихся осложнений;

·  Устранение модифицируемых факторов риска.

Долгосрочные

·  Стабильное поддержание АД на целевом уровне;

·  Отсутствие прогрессирования поражения органов-мишений;

·  Компенсация имеющихся сердечно-сосудистых осложнений.

Клиническая фармакология основных классов антигипертензивных препаратов

В настоящее время для длительного лечения гипертонической болезни (ГБ) рекомендуется использовать несколько классов антигипертензивных препаратов.

Антигипертензивными препаратами, пригодными как для монотерапии, так и для комбинированной терапии, считаются:

1) тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики;

2) β-адреноблокаторы;

3) антагонисты кальция;

4) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ);

5) блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов;

6) селективные блокаторы α1-адренорецепторов;

7) агонисты центральных α1-адренергических рецепторов и

8) агонисты I1-имидазолиновых рецепторов.

Применяемые в настоящее время лекарственные препараты для нормализации АД действуют на различные механизмы его регуляции:

• повышенную реабсорбцию натрия в почечных канальцах. Это особенно характерно для так называемых солечувствительных индивидов;

• повышенный тонус симпатической нервной системы (СНС), которая в значительной степени находится под воздействием подкорковых сосудодвигательных образований;

• повышенную активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), одного из главных гуморальных механизмов регуляции уровня АД;

• сниженную концентрацию брадикинина – гуморального фактора, способствующего снижению уровня АД;

• возможно, врожденную, но, безусловно, провоцируемую перееданием и ожирением резистентность тканей к инсулину и как следствие гиперинсулинемию, которая по принципу замкнутого круга усугубляет ожирение и может инициировать как АГ, так и инсулин-независимый сахарный диабет (ИНСД);

• также, по-видимому, врожденное нарушение мембранного транспорта для электролитов, в первую очередь ионов натрия и калия, что приводит к увеличению внутриклеточного натрия и как следствие – внутриклеточного кальция, от чего в значительной степени зависит повышение ОПСС;

• возникновение эндотелиальной дисфункции, т. е. снижение продукции эндотелийзависимых сосудорасширяющих факторов (в первую очередь оксида азота, NO) и одновременное повышение эндотелийзависимых сосудосуживающих факторов (в первую очередь эндотелина-1).

Эффективный выбор антигипертензивного препарата объясняется особенностями патогенетических механизмов повышения АД в каждом конкретном случае.

Большое значение имеют также механизмы антигипертензивного действия вазоактивного препарата, особенности его фармакодинамики и фармакокинетики, побочные эффекты и противопоказания к назначению.

Диуретики

Тиазидные диуретики используются при лечении артериальной гипертензии значительно дольше, чем другие антигипертензивные препараты, - с конца 50-х годов. В 1956 г. был синтезирован первый тиазидный диуретик, эффективный при приеме внутрь, - хлортиазид. В 1958 г. был создан более мощный тиазидный диуретик – гидрохлортиазид, который быстро вытеснил хлортиазид из клинической практики. В 1959 г. появился тиазидоподобный диуретик хлорталидон, в 1974 г. – индапамид.

В 60-е годы тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики вначале использовались в качестве антигипертензивных препаратов второго ряда, т. е. при недостаточной эффективности резерпина, гуанетидина, метилдопа и гидралазина, применявшихся в то время для лечения артериальной гипертензии. Но уже довольно скоро стало ясно, что тиазидные диуретики сами по себе являются эффективными антигипертензивными препаратами, и могут использоваться для длительной монотерапии ГБ.

Классификация диуретиков. Диуретические препараты можно классифицировать по-разному:

·  по химической структуре,

·  по механизму диуретического действия,

·  по локализации действия в нефроне.

По механизму действия выделяют следующие группы диуретиков:

·  ингибиторы карбоангидразы;

·  осмотические диуретики;

·  усиливающие выделение из организма преимущественно Na+, К+, Сl - (петлевые диуретики);

·  усиливающие выделение из организма Na+, Сl - (тиазиды и тиазидоподобные диуретики);

·  антагонисты минералокортикоидных рецепторов;

·  ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов (непрямые антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики).

Наиболее часто диуретики разделяют на три группы в зависимости от места приложения их действия в нефроне, от которого зависит выраженность натрийуретического эффекта, выражаемого в процентах экскретируемого натрия от общего количества натрия, профильтровавшегося в почечных клубочках:

·  Сильнодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию более 15–20% профильтровавшегося натрия):

- органические соединения ртути (в настоящее время не применяются в клинической практике);

- производные сульфамонлантраниловой кислоты (фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид и др.);

- производные феноксиуксусной кислоты (этакриновая кислота, индакринон и др.).

·  Диуретики с умеренно выраженным натрийуретическим действием (т. е. вызывающие экскрецию 5–10% профильтровавшегося натрия):

- производные бензотиадиазина (тиазиды и гидротиазиды) - хлортиазид, гидрохлортиазид, бендрофлюметиазид, политиазид, циклотиазид и др.;

- сходные по механизму канальцевого действия с тиазидными диуретиками гетероциклические соединения - хлорталидон, метолазон, клопамид, индапамид, ксипамид и др.

·  Слабодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию менее 5% профильтровавшегося натрия):

- калийсберегающие диуретики – амилорид, триамтерен, спиронолактон;

- ингибиторы карбоангидразы – ацетазоламид и др. (при лечении артериальной гипертензии не используются);

- осмотические диуретики - маннитол, мочевина, глицерин и др. (при лечении артериальной гипертензии не используются).

Применяемые при лечении АГ тиазидные, петлевые и калийсберегающие диуретики различают по месту приложения действия на уровне почечных канальцев:

·  Тиазидные и тиазидоподобные диуретики подавляют реабсорбцию ионов натрия на уровне той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в корковом слое почек, а также в начальной части дистальных канальцев.

·  Петлевые диуретики влияют на реабсорбцию ионов натрия в той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в мозговом слое почек. В этом отделе канальцы непроницаемы для воды, но происходит активный транспорт хлора в клетки канальцев, что сопровождается значительной реабсорбцией натрия. Именно блокада транспорта хлора приводит к увеличению натрийуреза и диуреза.

·  Калийсберегающие диуретики блокируют обмен ионов натрия на ионы калия на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек. Это приводит к задержке калия и подавлению реабсорбции ионов натрия.

Для лечения ГБ наиболее широко используются гидрохлортиазид и другие производные бензотиадиазина (бендрофлюметиазид, политиазид, циклотиазид и др.), которые известны под общим названием "тиазидные диуретики". Бензотиадиазиновые диуретики оказывают натрий - и диуретическое действие, подавляя реабсорбцию ионов натрия преимущественно на уровне дистальных извитых канальцев.

Наряду с производными бензотиадиазина умеренным натрий - и диуретическим действием обладают некоторые гетероциклические соединения – фталимины (метолазон, квинетазон), хлорбензамиды (индапамид, клопамид, ксипамид) и бензенсульфонамиды (мефрузид). Все эти гетероциклические соединения по химической структуре отличаются от производных бензотиадиазина, но имеют одинаковое место приложения действия на уровне дистальных почечных канальцев; поэтому их часто называют тиазидоподобными (thiazide-like, thiazide-type) диуретиками.

В конце 50-х – начале 60-х годов были созданы так называемые петлевые диуретики – фуросемид в Германии и этакриновая кислота в США. Позднее появились буметанид, пиретанид и торасемид. Фуросемид и другие петлевые диуретики отличаются от тиазидных диуретиков значительно более мощным натрий - и диуретическим действием, которое объясняется тем, что они действуют на протяжении толстой части восходящего колена петли Генле.

Фуросемид и буметанид используются главным образом при лечении сердечной недостаточности (как острой, так и хронической), а также гипертонических кризов. Антигипертензивный эффект петлевых диуретиков в общем менее выражен, чем у тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Это объясняют тем, что по сравнению с тиазидными диуретиками они вызывают более выраженный, но кратковременный эффект. В период действия петлевых диуретиков экскреция ионов натрия с мочой значительно возрастает, однако после прекращения диуретического эффекта препаратов скорость экскреции ионов натрия снижается до уровня ниже исходного. Иными словами, в течение одних суток преходящее повышение экскреции натрия из организма сменяется его задержкой.

Это явление получило название "феномен рикошета (или отдачи)". Существованием "феномена рикошета" объясняют, почему при приеме 1 раз в день, короткодействующие петлевые диуретики (вроде фуросемида и буметанида), обычно, не увеличивают суточной экскреции ионов натрия и не оказывают существенного антигипертензивного эффекта.

Петлевые диуретики длительного действия (торасемид и пиретанид), по-видимому, не вызывают эффекта рикошета (отдачи) и потому гораздо эффективнее при лечении ГБ, чем фуросемид и буметанид. Недавние исследования показали, что при назначении торасемида 1 раз в день в дозе 2,5 мг, которая не вызывает заметного диуретического действия, АД снижается в той же степени, как при использовании гидрохлортиазида, хлорталидона и индапамида.

Петлевые диуретики увеличивают экскрецию кальция с мочой. Кальцийуретическое действие петлевых диуретиков используется при лечении гиперкальциемии, однако его вряд ли можно считать полезным у пожилых больных ГБ, предрасположенных к развитию остеопороза, а также у больных с мочекаменной болезнью.

В конце 50-х и начале 60-х годов были синтезированы калийсберегающие диуретики – спиронолактон (1959), триамтерен (1961) и амилорид (1966). Калийсберегающие диуретики редко используют для длительной монотерапии ГБ, хотя есть данные, что по крайней мере спиронолактон обладает достаточно высокой антигипертензивной активностью. Спиронолактон по-прежнему является препаратом выбора для лечения первичного гиперальдостеронизма. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что спиронолактон может вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка и миокардиофиброза.

Как правило, калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен) назначают в комбинации с тиазидным или петлевым диуретиком с целью предупреждения потери калия.

Для длительной терапии ГБ наиболее подходят тиазидные и тиазидоподобные диуретики. Другие группы диуретиков назначаются больным ГБ лишь по особым показаниям: например, петлевые диуретики – при почечной недостаточности, а калийсберегающие диуретики – для предупреждения гипокалиемии.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики характеризуются более умеренным натрийуретическим (и диуретическим) и более продолжительным действием, чем петлевые диуретики, что объясняется местом приложения их действия в нефроне, а также особенностями их фармакокинетики. Локализация канальцевых эффектов тиазидных диуретиков – дистальные извитые канальцы - определяет и другие их особенности.

Таблица 7. Фармакокинетические параметры диуретиков, применяемых при лечении ГБ

Препарат	Биодоступность (%)	Т1/2 (ч)	Основной путь элиминации
Тиазидные диуретики:
Гидрохлортиазид	60-80	10-12 (2,5)	Почки
Индапамид	90-100	15-25	Почки + печень (30%)
Клопамид	?	4-6	Почки
Ксипамид	70-90		Почки + печень
Метолазон	50-60	8-14	Почки + печень
Хлорталидон	60-65	24-50	Почки + печень
Хлортиазид	33-65	15-27 (1,5)	Почки + печень
Петлевые диуретики:
Буметанид	60-90	0,3-1,5	Почки + печень
Пиретанид	80-90	0,6-1,5	Почки + печень
Торасемид	80-90	0,8-6,0	Почки + печень
Фуросемид	10-90	0,3-3,4	Почки + печень (40%)
Этакриновая кислота	30-35	12	Почки + печень
Калийсберегающие диуретики:
Амилорид	50		Почки + печень (50%)
Спиронолактон	60-90	14 (1,5)	Печень + почки (20%)
Триамтерен	50	3-5	Почки + печень
Примечание: Т1/2 – период полужизни в плазме крови; в скобках - иные значения Т1/2, если они резко отличаются от приведенных.

Во-первых, наибольший диуретический эффект достигается при назначении сравнительно низких доз тиазидных диуретиков, т. е. они имеют сравнительно низкий "потолок".

Во-вторых, диуретическое, а значит, и антигипертензивное действие тиазидных диуретиков значительно ослабевает у больных с почечной недостаточностью (сывороточный уровень креатинина более 2,0 мг/дл; скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). По этой причине тиазидные и тиазидоподобные диуретики не рекомендуется использовать для лечения артериальной гипертензии у больных с нарушенной функцией почек.

В-третьих, тиазидные диуретики (в отличие от петлевых и калийсберегающих диуретиков) уменьшают экскрецию ионов кальция с мочой. Кальцийсберегающее (гипокальцийурическое) действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков делает их особенно полезными при лечении артериальной гипертензии у больных с сопутствующим остеопорозом.

В-четвертых, наряду с натрийуретическим действием все тиазидные диуретики увеличивают экскрецию ионов калия и магния и одновременно уменьшают экскрецию с мочой мочевой кислоты. Поэтому тиазидные, как, впрочем, и петлевые диуретики, противопоказаны у больных гипокалиемией (менее 3,5 ммоль/л), подагрой и гиперурикемией (более 8,5 мг/дл у мужчин и более 6,6 мг/дл у женщин).

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики условно можно разделить на два поколения, учитывая особенности их почечных эффектов:

Первое поколение включает производные бензотиадиазина (гидрохлортиазид, бендрофлюметиазид, политиазид и др.) и фталимидина (хлорталидон и др.).

Второе поколение - производные хлорбензамида (индапамид, ксипамид и др.) и квиназолинона (метолазон).

Тиазидоподобные диуретики второго поколения отличаются от таковых первого поколения тем, что они оказывают значительное натрий - и диуретическое действие при любой степени почечной недостаточности. Следовательно, по своим фармакодинамическим характеристикам индапамид, ксипамид и метолазон больше напоминают петлевые, чем типичные тиазидные диуретики.

Среди тиазидных диуретиков второго поколения в первую очередь выделяется индапамид, который по химической структуре представляет собой производное хлоробензамида, содержащее метилиндолиновую группу.

Индапамид обычно описывается среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, поскольку он вызывает натрийурез и диурез при назначении в высоких дозах. Между тем в дозах до 2,5 мг/сут, которые рекомендуются для лечения ГБ, индапамид действует в основном как артериальный вазодилататор. Суточный объем мочи существенно не изменяется при лечении индапамидом в дозе 2,5 мг/сут, но увеличивается на 20% при назначении препарата в дозе 5 мг/сут. Следовательно, по основному механизму действия индапамид является периферическим вазодилататором, который при назначении в высоких дозах способен оказывать диуретическое действие.

Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что он оказывает минимальное влияние на содержание калия и мочевой кислоты. При лечении индапамидом практически изменяются плазменные концентрации глюкозы, и не нарушается чувствительность периферических тканей к действию инсулина; поэтому он является наиболее безопасным диуретиком для лечения артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом.

В отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков индапамид оказывает минимальное влияние на уровни общего холестерина и триглицеридов и несколько увеличивает содержание в крови холестерина липопротеидов высокой плотности (в среднем на 5,5 + 10,9%). Способность индапамида повышать плазменные уровни холестерина антиатерогенных липопротеидов высокой плотности является уникальной среди всех диуретических препаратов.

Недавно обнаружено, что индапамид может тормозить развитие атеросклероза у кроликов, получающих корм, богатый холестерином, не оказывая при этом влияния на липидный состав крови. Антиатерогенное действие препарата объясняют его антиоксидантными свойствами и способностью стимулировать синтез простациклина, который оказывает вазодилатирующее действие и тормозит агрегацию тромбоцитов.

Все эти эффекты выгодно отличают индапамид от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков и дают основание считать его первым представителем третьего поколения этого подкласса диуретиков.

Ретардная форма индапамида – индапамид SR (sustained-release), которая обеспечивает равномерное поступление препарата в крови на протяжении 24 ч. Благодаря улучшенному фармакокинетическому профилю индапамид SR лучше переносится, чем обычная лекарственная форма индапамида. В частности, гипокалиемия встречается при лечении индапамидом SR значительно реже, чем при лечении обычной лекарственной формой индапамида.

Таким образом, в настоящее время можно говорить о трех поколениях тиазидных и тиазидоподобных диуретиков: первое поколение, типичными представителями которого являются гидрохлортиазид и хлорталидон; второе поколение, представленное ксипамидом и метолазоном; и третье поколение, которое представлено обычной и ретардной формами индапамида.

Механизмы антигипертензивного действия диуретиков. При ГБ наиболее хорошо изучены гемодинамические эффекты гидрохлортиазида и хлорталидона, а также индапамида.

Различают две фазы в изменениях гемодинамики у больных ГБ при лечении тиазидными диуретикамии (50 мг гидрохлортиазида в сутки).

В первые 4-6 нед терапии диуретиками АД снижается преимущественно за счет уменьшения объема внеклеточной жидкости (на 10-15%). Сердечный выброс в это время уменьшается, так как гиповолемия ведет к уменьшению венозного возврата к сердцу. Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) не изменяется или несколько повышается. Масса тела уменьшается в начале терапии диуретиками примерно на 1-1,5 кг. Плазменная активность ренина возрастает.

При более длительной терапии АД остается пониженным, но объем внеклеточной жидкости и сердечный выброс постепенно нормализуются. ОПСС снижается до уровня ниже исходного. Масса тела приближается к исходной. Плазменная активность ренина остается повышенной в течение всего времени назначения диуретиков (C. Tarazi, 1973; M. Epstein, 1994).