Современные аспекты лечения больных с эссенциальной артериальной гипертонией (стр. 7 )

2) механизму действия,

3) пути элиминации,

4) продолжительности клинического эффекта.

В зависимости от характера химической группы в молекуле препарата, ответственной за взаимодействие с активным центром АПФ, различают:

·  препараты, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, пивалоприл, зофеноприл),

·  препараты, содержащие карбоксильную группу (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, трандалоприл, периндоприл, квинаприл, беназеприл, цилазаприл, спираприл),

·  препараты, содержащие фосфонильную группу (фозиноприл).

Существенным различием в химических формулах современных иАПФ является наличие или отсутствие сульфгидрильной группы. Эта группа, являющаяся активным лигандом цинка, может повышать активность ингибитора, то есть степень связывания его с активным центром АПФ. В то же время с наличием сульфгидрильной группы связывают развитие некоторых нежелательных побочных эффектов, таких как нарушение вкуса, кожная сыпь. Эта же сульфгидрильная группа вследствие легкого ее окисления может быть причиной более короткой продолжительности действия препарата.

По механизму действия иАПФ можно разделить на активные лекарственные формы и пролекарства. Биотрансформация последних в активные метаболиты (прилаты) происходит главным образом в печени и отчасти в слизистой оболочке ЖКТ и внесосудистых тканях. В связи с этим тяжелые заболевания печени могут существенно снижать образование активных форм иАПФ из пролекарств. ИАПФ в виде пролекарств отличаются от неэстерифицированных препаратов несколько более отсроченным началом действия и увеличением продолжительности эффекта.

Ренин-ангиотензиновая система

Схематическое изображение плазменной и тканевой

системы ренин-ангиотензин-альдостерона

·  Первый класс – липофильные ингибиторы АПФ, обладающие фармакологической активностью и метаболизирующиеся в печени (каптоприл);

·  Второй класс – липофильные пролекарства, которые становятся активными после метаболической трансформации (гидролиза) в печени и других органах (эналаприл, моэксиприл, трандолаприл, фозиноприл);

·  Третий класс – гидрофильные препараты, обладающие фармакологической активностью и не метаболизирующиеся в организме - выводятся почками в неизменном виде (лизиноприл).

В зависимости от путей элиминации иАПФ подразделяют на:

·  лекарства, имеющие почечный путь выведения,

·  препараты, имеющие печеночный и почечный пути выведения.

Таблица 23. Эффекты ангиотензина II

Место приложения	Эффект
Сосуды	Вазоконстрикция. Стимуляция высвобождения норадреналина, альдостерона, вазопрессина, эндотелина-1
Сердце	Инотропный и хронотропный эффекты. Сужение коронарных артерий
Мозг	Высвобождение вазопрессина. Субстанция Р, рилизинг-факторы ЛГ и АКТГ. Стимуляция центра жажды
Почки	Вазоконстрикция (эфферентные артериолы>афферентных) Сокращение мезангиальных клеток ↑ реабсорбции натрия в проксимальных тубулах ↓ экскреции калия в дистальных отделах нефрона ↓ высвобождения ренина
Тромбоциты	Стимуляция адгезии агрегации
Клетки эндотелия	Инактивация NO (блокада эндотелиальной NO-синтазы) Экспрессия рецепторов к окисл. ЛПНП (липоксигеназа-1)
Симпатическая НС	Усиление периферической норадренергической передачи Высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников
Фибринолиз	Увеличение экспрессии ингибитора активатора плазминогена (иАП) 1 и 2
Воспаление	Активация и миграция макрофагов Увеличение экспрессии адгезивных молекул (VCAM-1, ICAM-1, Р-селектин), белков хемотаксиса (МСР-1) и цитокинов (интерлейкин-6)

Таблица 24. Фармакокинетическая классификация ингибиторов АПФ

[по: L. Opie (1994), с изменениями и дополнениями]

Класс I	Липофильные лекарства:
каптоприл
алацеприл
альтиоприл
Класс II	Липофильные пролекарства
Подкласс IIА	препараты с преимущественно почечной элиминацией (более 60%):
беназеприл
квинаприл
периндоприл
цилазаприл
эналаприл
Подкласс IIВ	препараты с двумя основными путями элиминации:
моэксиприл
рамиприл
фозиноприл
Подкласс IIС	препараты с преимущественно печеночной элиминацией (более 60%):
спираприл
трандолаприл
Класс III	Гидрофильные препараты:
лизиноприл
либензаприл
церонаприл

Таблица 25. Основные фармакокинетические параметры ингибиторов АПФ

Препарат	Биодоступ-ность (%)	Связыва-ние с белками плазмы (%)	Период полужиз-ни (ч)	Основной путь элимина-ции
Беназеприл	17-28	95-97	21-22	Почки
Каптоприл	75-90	30	2-6	Почки
Квинаприл	30-50	95-97	1-3	Почки
Лизиноприл	6-60	5-10	7-13	Почки
Моэксиприл	22	70-72	10	Почки + печень (50%)
Периндоприл	65-95	20	27	Почки
Рамиприл	55-65	56	23	Почки + печень (40%)
Спираприл	28-69	89	40	Печень (85%)
Трандолаприл	40-60	80-94	16-24 (>100)	Печень + почки (33%)
Фозиноприл	32	95	12-15	Почки + печень (50%)
Эналаприл	40	50	2	Почки
Примечание. В скобках - значения периода полужизни для конечной фазы элиминации.

У больных ГБ клиническое значение имеет продолжительность антигипертензивного действия отдельных ингибиторов АПФ, которая в значительной мере зависит от периода полужизни препаратов в плазме крови (см. табл. 20).

Анализ данных литературы показывает, что по продолжительности антигипертензивного эффекта ингибиторы АПФ можно разделить на три группы:

1. Препараты короткого действия, которые необходимо назначать 2 или 3 раза в сутки (например, каптоприл и метиоприл).

2. Препараты со средней продолжительностью действия, которые необходимо принимать не менее 2 раз в сутки (зофеноприл и эналаприл).

3. Препараты длительного действия, которые в большинстве случаев обеспечивают круглосуточный контроль за уровнем АД при приеме 1 раз в сутки (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл и др.).

Таблица 26. Продолжительность антигипертензивного действия, суточные дозы и кратность приема

ингибиторов АПФ

Препарат	Длительность действия (ч)	Средние дозы (мг/сут)	Кратность приема в сутки
Беназеприл	< 24	2,5-10	1-2
Каптоприл	8-12	50-100	2-3
Квинаприл	< 24	10-40	1-2
Лизиноприл	18-24	10-40	1
Моэксиприл	< 24	7,5-15	1-2
Периндоприл	24	2-4	1
Рамиприл	< 24	5-10	1-2
Спираприл	< 24	6-12	1
Трандолаприл	> 24	2-4	1
Фозиноприл	12-24	10-40	1-2
Эналаприл	12-24	10-20	1-2

Механизмы антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Блокируя образование ангиотензина II, иАПФ оказывают действие на систему регуляции АД (прессорные и депрессорные системы) и в конечном итоге приводят к уменьшению отрицательных влияний, связанных с активацией рецепторов АТ-1 типа. Все фармакодинамические эффекты иАПФ условно можно разделить по их влиянию на нейрогуморальную активность, гемодинамику и структурные изменения сердечно-сосудистой системы.

1. Нейрогуморальные эффекты:

·  снижение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (снижение уровня ангиотензина II, альдостерона);

·  снижение активности симпато-адреналовой системы (снижение уровня норадреналина, вазопрессина);

·  повышение активности калликреин-кининовой системы (повышение уровня кининов и простагландинов I2 и E2);

·  повышение высвобождения оксида азота;

·  повышение уровня предсердного натрийуретического пептида;

·  уменьшение секреции эндотелина-I;

·  повышение фибринолитической активности за счет увеличения высвобождения тканевого активатора плазминогена и уменьшения синтеза ингибитора тканевого активатора плазминогена I типа.

2. Гемодинамические эффекты:

·  артериальная и венозная вазодилатация (снижение постнагрузки и преднагрузки на миокард);

·  снижение АД без развития тахикардии;

·  снижение общего периферического сопротивления;

·  уменьшение давления наполнения левого желудочка
улучшение регионарного (коронарного, церебрального, почечного, мышечного) кровообращения;

·  потенцирование вазодилатирующего действия нитратов и предотвращение развития толерантности к ним.

3. Органопротективное действие:

·  кардиопротективное (предотвращение и обратное развитие гипертрофии и дилатации левого желудочка);

·  ангиопротективное (предотвращение гиперплазии и пролиферации гладкомышечных клеток и обратное развитие гипертрофии гладкой мускулатуры сосудистой стенки), уменьшение эндотелиальной дисфункции (вследствие восстановления нарушенного метаболизма брадикинина).

4. Почечные эффекты:

·  усиление диуреза и натрийуреза;

·  повышение уровня калия;

·  ренопротекция (снижение внутриклубочкового давления за счет дилатации в большей степени эфферентных артериол, торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, эпителиальных клеток почечных канальцев и фибробластов, уменьшение синтеза компонентов мезангиального матрикса);

·  увеличение кровотока в мозговом слое почек;

·  уменьшение проницаемости клубочкового фильтра за счет сокращения мезангиальных клеток;

·  торможение миграции макрофагов.

5. Метаболические эффекты:

·  повышение чувствительности периферических тканей к действию инсулина и улучшение метаболизма глюкозы;

·  антиоксидантное действие;

·  антиатерогенные эффекты;

·  противовоспалительные эффекты.

К возможным эффектам ингибиторов АПФ при кардиальной патологии следует отнести антиишемический и антиаритмический, что активно изучается в последние годы. В качестве одного из механизмов кардиопротективного эффекта этой группы препаратов может рассматриваться их воздействие на функцию продольных волокон миокарда. В ряде работ имеются указания на возможное противоопухолевое действие ингибиторов АПФ.

Побочные эффекты иАПФ. ИАПФ характеризуются хорошей переносимостью. При их приеме могут возникать специфические и неспецифические побочные эффекты.

Специфические:

·  сухой кашель,

·  гипотония первой дозы,

·  нарушение функции почек,

·  гиперкалиемия,

·  ангионевротический отек.

Неспецифические:

·  нарушение вкуса,

·  лейкопения,

·  кожная сыпь,

·  диспепсия.

Таблица 27. Показания к назначению отдельных ингибиторов АПФ в России

Препарат	АГ	ХСН	ИМ / ИБС	Диабетическая нефропатия
Беназеприл	+	+
Каптоприл	+	+	-	-
Квинаприл	+	+
Лизиноприл	+	+
Моэксприл	-
Периндоприл	+	+	-
Рамиприл	+	+	+	+
Спираприл	+	+
Трандолаприл	+	+
Фозиноприл	+	+
Цилазаприл	+
Эналаприл	+	-

Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ. Абсолютные противопоказания: