Современные аспекты лечения больных с эссенциальной артериальной гипертонией (стр. 4 )

Моксонидин и рилменидин обладают высокой антигипертензивной эффективностью и гораздо лучшей переносимостью, чем a-метилдопа, клонидин, гуанабенз и гуанфацин. Кроме того, эти агонисты I1-имидазолиновых рецепторов обладают полезными дополнительными эффектами, связанными со стимуляцией I1-имидазолиновых рецепторов на клетках почек, надпочечников, поджелудочной железы, жировой ткани и каротидных клубочков. Благоприятные дополнительные фармакологические эффекты моксонидина и рилменидина делают их полезными при лечении артериальной гипертензии у больных с ожирением и сахарным диабетом II типа.

Механизмы антигипертензивного действия агонистов I1-имидазолиновых рецепторов. Агонисты имидазолиновых рецепторов являются вазодилататорами, снижение АД происходит за счет следующих снижений ОПСС. При этом, что немаловажно, ЧСС не изменяется либо увеличивается незначительно. Ударный объем, сердечный выброс, давление в легочной артерии остаются неизменными. Гемодинамические эффекты препаратов сопровождаются восстановлением барорефлекторной функции, скомпрометированной у большинства пациентов с АГ. Показано снижение миокардиального и почечного симпатических барорефлекторных реакций и повышение парасимпатической барорефлекторной чувствительности миокарда. При применении моксонидина не было зарегистрировано склонности к ортостатической гипотонии. При длительном (до 2 лет) наблюдении было отмечено снижения как САД, так и ДАД, сравнимое с эффектами других антигипертензивных препаратов в сопоставимых дозах. Синдрома отмены и эффекта привыкания не наблюдалось.

Как показали исследования, агонисты имидазолиновых рецепторов существенно снижают уровни вещества - медиаторов СНС. Признаком благоприятного влияния препарата на нейроэндокринные параметры активности СНС служит уменьшение уровня таких медиаторов симпато - адреналовой системы и PAAC, как норадреналин (через 4 ч после приема 0,4 мг моксонидина уровень снижается примерно на 33%), адреналин (на 12% в покое, а после нагрузочной пробы – на 26%), ренин (20%), ангиотензин II (на 18%) и альдестерон (на 28%).

Таким образом, действие моксонидина распространяется как на короткодействующие, так и на долгосрочные ключевые факторы патогенеза АГ и ремоделирования сердечно - сосудистой системы.

Несмотря на краткий период полувыведения (для моксонидина он составляет 2ч), препарат рекомендуется назначать 1р/сут в дозе 0,2-0,4мг. Обоснованием для рекомендуемой кратности приема является установленное при СМАД значение КОЭМ к максимальному >0,78, что, наряду с отчетливым влиянием на показатели утреннего подъёма подтверждает возможность однократного назначения препарата в сутки. Большая продолжительность действия препарата, вероятно, является следствием нематериальной кумуляции эффекта моксонидина в ЦНС.

Побочные эффекты и противопоказания к назначению агонистов I1-имидазолиновых рецепторов. Моксонидин и рилменидин в отличие от клонидина и других агонистов α2-адренергических рецепторов в общем хорошо переносятся. В плацебо-контролируемых исследованиях только сухость во рту достоверно чаще встречалась у больных ГБ, леченных моксонидином, чем в контрольной группе (10,5% против 0,6%). В постмаркетинговом исследовании наиболее частыми побочными эффектами моксонидина были сухость во рту, головная боль и слабость, которые наблюдались более чем у 2% больных. Частота других побочных эффектов не превышала 1%.

Сухость во рту, сонливость и другие побочные эффекты при лечении рилменидином в дозе 1 мг/сут встречаются с такой же частотой, как и при назначении плацебо. Побочные эффекты, которые наиболее часто наблюдаются при лечении рилменидином, - сухость во рту (4,9% в дозе 1 мг/сут и 7,7% в дозе 2 мг/сут), астения (2,7 и 4,1%), сонливость (2 и 4,5%) и головокружение (2,2 и 2,4%). В дозе 1-2 мг/сут препарат не оказывает седативного действия и не вызывает сухости во рту.

В отличие от клонидина внезапная отмена моксонидина и рилменидина не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.

Ни моксонидин, ни рилменидин не оказывают влияния на психические функции и не нарушают внимания при вождении автомашины и управлении механизмами. По сравнению с агонистами α2-адренергических рецепторов они значительно реже вызывают импотенцию у мужчин.

Противопоказаниями к назначению моксонидина и рилменидина считаются: выраженная психическая депрессия, синусовая брадикардия (ЧСС менее 50 в 1 мин), синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада II-III степени, тяжелые заболевания печени, тяжелая почечная недостаточность. В связи с отсутствием клинического опыта рекомендуется не назначать моксонидин и рилменидин женщинам во время беременности и грудного вскармливания.

Опыт применения агонистов I1-имидазолиновых рецепторов. Моксонидин (0,2-0,4 мг/сут) и рилменидин обладают высокой антигипертензивной эффективностью и достаточно хорошей переносимостью. Антигипертензивное действие этих агонистов I1-имидазолиновых рецепторов продолжается до 24 ч, что позволяет назначать моксонидин и рилменидин 1 раз в день. Антигипертензивный эффект моксонидина усиливается при его комбинировании с тиазидными диуретиками.

При длительном применении моксонидин и рилменидин вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ. Плазменная активность ренина и содержание норадреналина, ангиотензина II и альдостерона снижаются при лечении этими препаратами. Важное клиническое значение имеет тот факт, что агонисты I1-имидазолиновых рецепторов оказывают благоприятное влияние на метаболизм углеводов и липидов. Доказано, что моксонидин ослабляет инсулинорезистентность и улучшает толерантность к глюкозе, а также снижает плазменные уровни триглицеридов и холестерина.

Учитывая высокую антигипертензивную эффективность моксонидина и рилменидина, их хорошую переносимость и благоприятное влияние на метаболизм глюкозы, агонисты I1-имидазолиновых рецепторов можно считать препаратами первого ряда для длительного лечения ГБ у больных ожирением и сахарным диабетом II типа.

Таблица 11. Перспективы применения агонистов имидазолиновых рецепторов

ЗА

Потребность в хорошо переносимых и удобных в применении препаратах, влияния на одно из основных звеньев патогенеза АГ - гиперактивацию симпатической нервной системы

Сопоставимость уровней эффективности АД с препаратами, прочно занимающий место среди основных классов антигипертензивный препаратов

Потребность в препаратах, обладающих выраженной антигипертензивной активностью и хорошей переносимостью

Необходимость агрессивного подхода к снижению АД при метаболическом синдроме

Потребность в антигипертензивных препаратах, благоприятно влияющих на метаболизм углеводов и липидов (или как минимум, метаболических нейтральных)

Необходимость комбинированной терапии для большинства пациентов

ПРОТИВ

Отсутствие данных о влиянии представителей класса на заболеваемость и смертность при АГ в сравнении с основными классами антигипертензивных средств

Блокаторы α1-адренергических рецепторов.

Блокаторы a-адренергических рецепторов представляют собой довольно большую и неоднородную группу лекарственных препаратов, которые с начала 60-х годов используются для лечения различных форм артериальной гипертензии. Интерес к α-адреноблокаторам заметно ослабел в 70-е годы, когда для лечения ГБ стали широко использоваться тиазидные диуретики, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ. В начале 90-х годов интерес к α-адреноблокаторам вновь повысился, поскольку было показано, что селективные блокаторы α1-адренергических рецепторов длительного действия (в первую очередь доксазозин) вполне сравнимы по антигипертензивной эффективности, переносимости и безопасности с другими антигипертензивными препаратами. Более того, оказалось, что α1-адреноблокаторы обладают рядом ценных дополнительных свойств, благодаря которым они могут быть особенно полезными при лечении артериальной гипертензии у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, атерогенной дислипидемией, сахарным диабетом и облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей.

Блокаторы периферических α-адренорецепторов. Классификация блокаторов α-адренорецепторов. Блокаторы α-адренорецепторов подразделяются на две основные группы: неселективные и селективные.

Неселективные блокаторы α-адренорецепторов блокируют преимущественно α1-рецепторы и лишь частично α2-рецепторы. К этой группе относятся: фентоламин, тропафен, феноксибензамин. Применение препаратов этой группы ограничено достаточно редкими клиническими ситуациями, а именно: фентоламин, обладающий очень кратковременным и сильным гипотензивным действием, можно применять при гипертоническом кризе, обусловленном феохромоцитомой. Два других препарата в настоящее время практически не применяют.

Селективные блокаторы α1-адренорецепторов избирательно действуют на постсинаптические α1-рецепторы и «закрывают» их от контакта с медиаторами в симпатической нервной системе (норадреналин) или адреномиметиками, циркулирующими в крови (адреналин, допамин). К этой группе относятся празозин, теразозин и доксазозин. Альфузозин и тамсулозин блокируют преимущественно α1-адренорецепторы, расположенные в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры.

Механизмы действия блокаторов α1-адренорецепторов. Механизмы действия и эффекты препаратов этой группы становятся более понятными при рассмотрении эффектов стимуляции α1-рецепторов и их локализации в органах или тканях

Таблица 12. Преимущественная локализация

α1-адренергических рецепторов и эффекты, связанные с их стимуляцией

Орган или ткань	Эффекты стимуляции α1-рецепторов (постсинаптических)
ЦНС	Тревожность, беспокойство, страх
Периферическая НС	Уменьшение высвобождения ацетилхолина
Сердце	Увеличение сократимости
Сосуды	Констрикция
Печень	Усиление гликогенолиза
Селезенка	Увеличение выброса крови из депо в кровоток
Почки	Увеличение реабсорбции Nа и Н2О
Мочевой пузырь	Увеличение скорости выведения мочи
Яички	Усиление эякуляции
Матка	Усиление сокращений
Фермент липопротеинлипаза	Торможение расщепления ТГ до СЖК (гипертриглицеридемия)

Блокада α1-адренорецепторов, «снимая» эффекты стимуляции, вызывает множество разнообразных эффектов:

1. Гипотензивный эффект за счет вазодилатации.

2. Метаболические эффекты:

•  улучшение липидного состава крови (снижение уровней ЛПНП и ТГ, повышение ЛПВП);

•  повышение чувствительности тканей к инсулину.

3. Торможение агрегации тромбоцитов, индуцированной адреналином, коллагеном и аденозиндифосфатом.

4. Снижение тонуса гладких мышц простаты, ее капсулы, проксимальной части уретры и основания мочевого пузыря, что в свою очередь приводит к уменьшению сопротивления и давления в уретре, сопротивления выносящего отдела мочевого пузыря и клинических симптомов, связанных с доброкачественной гиперплазией простаты.

5. Улучшение половой функции при расстройствах эрекции.

6. Обратное развитие ГЛЖ.

Таблица 13. Фармакокинетические свойства блокаторов

α1-адренорецепторов

Препарат	Биодоступность, %	Т1/2, час	Элиминация
Фентоламин	5	0,3	печень (30%) + почки (70%)
Празозин	60	3	печень (90%) + почки (10%)
Теразозин	90	8-13	печень (80%) + почки (20%)
Доксазозин	62-69	16-22	печень (80%) + почки (20%)

Побочные действия блокаторов α1-адренорецепторов

•  ортостатическая гипотония (принимать перед сном);

•  задержка жидкости, появление утомляемости;

•  желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, диарея, холестаз);

•  геморрагический синдром (тромбоцитопения, геморрагическая пурпура, носовые кровотечения);

•  осложнения со стороны ЦНС (головная боль, сонливость, расстройства зрения, тремор).

Противопоказания для назначения блокаторов α1-адренорецепторов

1. Абсолютные:

•  ортостатическая гипотония

•  тяжелая сердечная недостаточность

2. Относительные:

•  ХСН

Таблица 14. Рекомендуемые дозы блокаторов α1-адренорецепторов

Препарат	Длительность действия, час	Максимальное действие, час	Терапевтическая доза, мг/сут	Крат-ность приема
Доксазозин	18-36	4-6	1-16	1
Доксазозин ретард	24	6-8	4-8	1
Празозин	4-6	30 мин	1-20	2-3
Теразозин	18-24	1-2	1-20	1-2

Опыт применения α1-адреноблокаторов при лечении ГБ. В настоящее время из селективных α1-адреноблокаторов для лечения ГБ используются празозин, теразозин, доксазозин, а также ретардные формы буназозина и доксазозина.

Празозин (адверзутен, пратсиол, минипресс) используется при лечении артериальной гипертензии с начала 70-х годов. Опыт его клинического применения свидетельствует, что по крайней мере у больных белой расы празозин по антигипертензивной эффективности не уступает тиазидным диуретикам, β-адреноблокаторам, антагонистам кальция и ингибиторам АПФ. К тому же, как было сказаноь празозин переносится гораздо хуже, чем тиазидные диуретики, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ.

В-адреноблокаторы.

История создания блокаторов β–адренорецепторов

(β–адреноблокаторов, БАБ) в полной мере демонстрирует

современную концепцию разработки лекарственного средства на основании изучения патофизиологии. Официальная дата открытия адренорецепторов приходится на 1948 год, когда Раймондом Алквистом (Raymond P. Ahlquist) была предложена гипотеза о существовании двух типов рецепторов (α и β), за счет которых реализуются эффекты катехоламинов.

В 1964 г. опубликовано первое сообщение о применении пропранолола у больных ГБ (B. Prichard, P. Gillam, 1964). В последующие годы были созданы несколько десятков лекарственных препаратов со свойствами β-адреноблокаторов, которые отличаются от пропранолола рядом фармакодинамических и фармакокинетических особенностей.

Классификация β-адреноблокаторов.

β-адреноблокаторы представляют собой весьма неоднородную по своим фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов, единственным общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении β1-адренергических рецепторов.

Наряду с блокадой β1-адренергических рецепторов β-адреноблокаторы могут блокировать или не блокировать β2-адренорецепторы. В первом случае говорят о неселективных β-адреноблокаторах, во втором — о β1-селективных препаратах.

β-адреноблокаторы помимо β1-селективности (или кардиоселективности, как называли это свойство раньше) различаются наличием или отсутствием внутренней симпатомиметической активности (ВСА), липофильности, вазодилатирующего, мембраностабилизирующего, антиагрегантного действия и т. д.

Общепринятой классификации β-адреноблокаторов не существует. Препараты, применяемые для длительной терапии ГБ, удобно разделить на следующие группы в зависимости от наличия или отсутствия вазодилатирующих свойств и β1-адреноселективности:

1. β1-адреноблокаторы без вазодилатирующих свойств:

а) неселективные (пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол и др.);

б) β1-селективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др.).

2. β-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами:

а) неселективные (буциндолол, пиндолол, лабетолол и др.);

б) β1-селективные (карведилол, небиволол, целипролол и др.).

Вне этой классификации остается эсмолол (бревиблок) — β1-селективный блокатор ультракороткого действия, который используется при лечении гипертонических кризов и острых коронарных синдромов.

Внутренняя симпатомиметическая активность (ВСА) БАБ, подробно описанная в учебниках фармакологии, в настоящее время особого практического зна­че­ния не имеет. Теоретически при применении обладающих ею препаратов снижается частота таких побочных эффектов как бронхоспазм, периферический вазоспазм и метаболические эффекты, что могло расширить показания к применению.

У большинства больных ГБ, как известно, ОПСС повышено; поэтому при прочих равных условиях для ее длительной терапии явно предпочтительнее применение β-адреноблокаторов с вазодилатирующими свойствами. Следует, правда, учитывать, что механизмы сосудорасширяющего действия различных "вазодилатирующих" β-адреноблокаторов неодинаковы.

Вазодилатация может быть обусловлена четырьмя основными механизмами (по отдельности и в комбинации друг с другом): 1) выраженной ВСА в отношении β2-адренорецепторов сосудов (как, например, у пиндолола и целипролола); 2) α1- и (или) α2-адренорецепторов (как у карведилола и лабетолола); 3) высвобождением из эндотелиальных клеток оксида азота, обладающего вазодилатирующими свойствами (как у небиволола) и 4) прямым сосудорасширяющим действием.

Для длительной терапии ГБ не подходят β-адреноблокаторы, вызывающие вазодилатацию за счет стимуляции β2-адренорецепторов (т. е. пиндолол и целипролол), поскольку эти препараты могут оказывать положительное хроно - и инотропное действие в условиях низкой активности симпатико-адреналовой системы (САС). В частности, они увеличивают частоту сердечных сокращений (ЧСС) в ночное время, что нежелательно, особенно у больных с сопутствующей ИБС.

Клиническая эффективность других β-адреноблокаторов с вазодилатирующими свойствами недостаточно изучена в длительных клинических исследованиях. В частности, до сих пор неизвестно, обладают ли они кардиопротективным действием, которое, судя по результатам рандомизированных исследований, присуще таким β-адреноблокаторам без вазодилатирующих свойств, как пропранолол, тимолол, метопролол и др.

Из "вазодилатирующих" β-адреноблокаторов без ВСА в отношении β2-адренорецепторов наиболее хорошо изучена эффективность и безопасность карведилола. В нескольких рандомизированных исследованиях продемонстрировано кардиопротективное действие карведилола у больных с хронической сердечной недостаточностью, а также с острым инфарктом миокарда.

Клиническое значение β1-селективности и липофильности β-адреноблокаторов. Из β-адреноблокаторов без вазодилатирующих свойств и ВСА для длительной терапии ГБ наиболее подходят β1-селективные препараты. Они в меньшей степени, чем неселективные β-адреноблокаторы, влияют на ОПСС, поскольку не блокируют β2-адренорецепторы, которые опосредуют дилатацию артерий и артериол.

Известно, что β1-селективные блокаторы в значительно меньшей степени повышают ОПСС по сравнению с неселективными β-адреноблокаторами, по крайней мере в начале терапии. Кроме того, при лечении β1-селективными блокаторами вазоконстрикторная реакция на катехоламины выражена слабее, чем при лечении неселективными препаратами. Эта вазоконстрикторная реакция на катехоламины, иногда проявляющаяся резким подъемом АД, наблюдается при психоэмоциональном стрессе, курении сигарет, употреблении кофеина (с кофе или чаем), гипогликемии (у больных сахарным диабетом), а также после внезапной отмены клонидина и других агонистов центральных α2-адренорецепторов.

β1-селективные адреноблокаторы более безопасны у больных с обструктивными заболеваниями легких и в меньшей степени ухудшают липидный состав крови и метаболизм глюкозы, чем неселективные β-адреноблокаторы. К тому же есть мнение, что антигипертензивное действие β1-селективных препаратов несколько более выражено, чем действие неселективных β-адреноблокаторов (J. Cruickshank и B. Prichard, 1994).

β-адреноблокаторы, блокируя β2-адренорецепторы β-клеток поджелудочной железы, уменьшают секрецию инсулина, что сопровождается повышением базальных уровней глюкозы. По некоторым наблюдениям, β-адреноблокаторы, как и тиазидные диуретики, увеличивают риск развития сахарного диабета у предрасположенных больных. Поэтому β-адреноблокаторы (в особенности неселективные) не рекомендуется использовать в качестве антигипертензивных препаратов первого ряда у больных с предрасположением к развитию сахарного диабета, т. е. у больных с ожирением и сахарным диабетом в семейном анамнезе.