Международное название | Средние дозы (мг/сут) | Кратность приема |
Атенолол | 25-100 | 1-2 |
Ацебутолол | 200-800 | 1-2 |
Бетаксолол | 10-20 | 1 |
Бисопролол | 2,5-10 | 1 |
Карведилол | 25-75 | 2 |
Лабетолол | 200-800 | 2-3 |
Метопролол* | 50-200 | 2-3 |
Надолол | 40-160 | 1 |
Небиволол | 2,5-5 | 1 |
Окспренолол | 60-200 | 2-3 |
Пиндолол | 10-40 | 2-3 |
Пропранолол* | 60-160 | 2-3 |
Соталол | 80-160 | 1-2 |
Целипролол | 200-500 | 1-2 |
* - Существуют ретардные формы метопролола (беталок ZOK) и пропранолола (индерал LA), эффективные при приеме один раз в день. |
Выбор неселективных β-адреноблокаторов для длительной терапии ГБ. Обсуждая вопрос о целесообразности начала антигипертензивной терапии с назначения β-адреноблокатора, важно помнить, что у некоторых категорий больных ГБ (пожилые лица, больные с низкой активностью ренина в плазме крови) β-адреноблокаторы могут быть неэффективными. В таких случаях вместо β-адреноблокаторов для начальной монотерапии лучше использовать тиазидные диуретики или антагонисты кальция.
Вряд ли β-адреноблокаторы можно считать подходящими препаратами для начального лечения ГБ у больных с хроническим обструктивным заболеванием легких, сахарным диабетом и перемежающей хромотой.
В то же время β-адреноблокаторы по-прежнему остаются препаратами выбора для лечения артериальной гипертензии у больных ИБС, в особенности если они недавно перенесли инфаркт миокарда, а также у больных с аневризмой аорты.
При наличии выбора для лечения ГБ лучше использовать β1-селективные препараты без ВСА, но с липофильными свойствами, т. е. бетаксолол, бисопролол, карведилол, метопролол, небиволол или целипролол.
Итак, блокаторы β-адренергических рецепторов благодаря своим разнообразным фармакологическим свойствам занимают важное место в лечении осложненных и неосложненных форм ГБ.
Для длительной терапии ГБ рекомендуется использовать средние дозы β-адреноблокаторов без ВСА, отдавая предпочтение препаратам, эффективным при приеме один или два раза в день. При наличии выбора, очевидно, лучше использовать β1-селективные препараты с липофильными свойствами, т. е. бетаксолол, бисопролол, карведилол, метопролол или небиволол.
Если в течение 2-4 нед АД не удается снизить до желаемого уровня при использовании средних доз β-адреноблокатора, следует не повышать дозу препарата, но добавить тиазидные диуретики (гидрохлортиазид, индапамид, хлорталидон) дигидропиридиновый антагонист кальция (амлодипин, нифедипин, фелодипин) или α1-адреноблокатор (доксазозин, празозин).
Антагонисты кальция.
Антагонисты кальция первоначально предназначались для лечения стенокардии. В Германии в 1962 г. был синтезирован ипровератрил, более известный впоследствии как верапамил; в 1966 г. – нифедипин. 1971 годом датируется первое упоминание в англоязычной литературе о дилтиаземе, синтезированном в Японии.
В конце 60-х годов стало ясно, что антагонисты обладают не только высокой антиангинальной эффективностью, но и способны снижать системное АД. С начала 70-х годов антагонисты кальция, в особенности нифедипин и его производные, широко используются при лечении ГБ и симптоматических артериальных гипертензий.
Антагонисты кальция (АК) – весьма неоднородная по химической структуре группа лекарственных препаратов, общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении потенциалзависимых кальциевых каналов. Выделяют потенциалзависимые кальциевые каналы L, Т, P, N и R - типов. В сердечно-сосудистой системе обнаружены потенциалзависимые кальциевые каналы двух типов: L и, соответственно этому в кардиологии используются АК L - и Т-типа. Каналы L-типа (медленные) локализованы на поверхности цитоплазматической мембраны кардиомиоцитов, клеток синусового узла и АВ-узла проводящей системы сердца, гладкой и скелетной мускулатуры. Каналы Т-типа (быстрые) расположены на поверхности цитоплазматической мембраны клеток фетального миокарда, синусового узла, волокон Пуркинье, гладкомышечных клетках сосудистой стенки.
Классификация антагонистов кальциевых каналов
В настоящее время существует несколько классификаций АК:
1) по химической структуре,
2) эволюционная классификация.
Класс АК объединяет препараты четырех различных химических групп:
· производные фенилалкиламина (прототип – верапамил),
· производные бензотиазепина (дилтиазем),
· производные дигидропиридина (нифедипин),
· производные тетралола (мибефрадил),
· производные дифенилпиперазина (циннаризин).
В 1996 году была предложена классификация АК, в которой отражена их эволюция, направленная на создание препаратов с более совершенными фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками.
Таблица 19. Эволюционная классификация
антагонистов кальция
(T. Toyo-Oka, W. Nayler, 1996)
Первое поколение | Второе поколение | Третье поколение | ||
II-а | II-b | |||
Дигидро-пиридины | Нифедипин | Нифедипин GITS Фелодипин ER | Фелодипин Нитрендипин | Амлодипин Лацидипин Мибефрадил Лерканидипин |
Фенилал-киламины | Верапамил | Верапамил SR | Галлопамин | |
Бензотиа-зипины | Дилтиазем | Дилтиазем SR | Клентиазем |
Фармакологические эффекты производных фенилалкиламина и бензотиазепина во многом сходны и в то же время значительно отличаются от эффектов производных дигидропиридина. Так, верапамил и дилтиазем обладают отрицательным ино-, хроно - и дромотропным действием, т. е. способны снижать сократительную способность миокарда, уменьшать ЧСС и замедлять предсердно-желудочковую проводимость. Поэтому верапамил и дилтиазем иногда описываются в литературе как представители единой группы "кардиоселективных" (cardioselective) или "брадикардитических" (heart rate-lowering) антагонистов кальция.
Нифедипин и другие производные дигидропиридина отличаются от верапамила и дилтиазема большей вазоселективностью. Они не оказывают клинически значимого действия на функцию синусового узла и предсердно-желудочковую проводимость. При лечении производными дигидропиридина ЧСС обычно не изменяется, но может и увеличиваться в результате рефлекторной активации симпатико-адреналовой системы в ответ на резкое расширение системных артерий. В отличие от верапамила и дилтиазема производные дигидропиридина неэффективны при пароксизмальной реципрокной АВ-узловой тахикардии, так как они не влияют на проведение импульса через АВ-соединение.
Нифедипин, амлодипин, фелодипин и другие производные дигидропиридина иногда называют "вазоселективными" (vasoselecting) или "вазодилатирующими"
(vasodilating) антагонистами кальция. На основании данных рандомизированных контролируемых исследований, включавших больных, перенесших острый инфаркт миокарда, принято считать, что вазоселективные антагонисты кальция в отличие от кардиоселективных препаратов не обладают кардиопротективным действием, т. е. они не снижают развития повторного инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти.
Таблица 20. Сравнительная характеристика сердечно-сосудистых эффектов верапамила, дилтиазема и нифедипина
Сердечно- сосудистые эффекты | Верапамил | Дилтиазем | Нифедипин |
Периферическая вазодилатация |
|
|
|
Частота сердечных сокращений |
|
| 0/ |
Предсердно- желудочковая проводимость |
|
| 0 |
Сократимость миокарда |
|
| 0 |
Обозначения: |
Общим свойством антагонистов кальция является липофильность, которой объясняется их хорошая всасываемость в желудочно-кишечном тракте (90-100%) и единственный путь элиминации из организма – метаболизм в печени. В то же время антагонисты кальция значительно различаются друг от друга такими важными фармакокинетическими параметрами, как биодоступность и период полужизни в плазме.
Таблица 21. Основные фармакокинетические параметры антагонистов кальция
Препарат | Биодо-ступ-ность (%) | Период полужизни в плазме крови (ч) | Время достижения максималь-ной концентра-ции в плазме (ч) | Объем распределения (л/кг веса тела) |
Амлодипин | 60-80 | 35-52 | 6-12 | 21 |
Верапамил | 10-30 | 4-10* | 1-2 | 1,6-6,8 |
Дилтиазем | 30-40 | 2-7* | 1-2 | 5,3 |
Исрадипин | 17-33 | 7-8* | 1,6 | 4 |
Лацидипин | 3-52 | 7-8 | 1 | ? |
Никардипин | 7-30 | 4-5 | 0,5-1 | ? |
Нисолдипин | 4-8 | 8-12* | 1-2 | 2,7-5,9 |
Нитрендипин | 15-30 | 8-18 | 2 | 13,4 |
Нифедипин | 23-30** | 2-11* | 0,6-1,4 | 0,5 |
Фелодипин | 12-16 | 3-14 | 1,5 | 6-18 |
Примечания: * - Периоды полужизни ретардных форм верапамила, дилтиазема, исрадипина, никардипина, нисолдипина и нифедипина более длительные, чем у их обычных форм. Например, период полужизни нифедипина-СС (coat core) и нифедипина-XL составляют 7 ч и 4-17 ч соответственно. |
По длительности антигипертензивного действия антагонисты кальция можно разделить на четыре группы:
1) препараты с длительностью действия до 6-8 ч, которые нужно принимать 3-4 раза в сутки (верапамил, дилтиазем, нифедипин, никардипин и др.);
2) препараты со средней продолжительностью действия (8-18 ч), которые принимают 2 раза в сутки (исрадипин, фелодипин и др.);
3) препараты длительного действия, эффективные при приеме 1 раз в сутки (нитрендипин и ретардные формы верапамила, дилтиазема, исрадипина, нифедипина и фелодипина) и
4) препараты сверхдлительного действия, антигипертензивный эффект которых продолжается более 24-36 ч (амлодипин).
Таблица 22. Средние дозы и кратность приема антагонистов кальция при лечении ГБ
Препарат | Средние дозы (мг/сут) | Кратность приема |
Амлодипин | 5-10 | 1 |
Верапамил-ретард | 240-480 | 1-2 |
Дилтиазем-ретард | 180-360 | 2 |
Исрадипин | 5-10 | 1 |
Исрадипин-ретард | 5-10 | 1 |
Лацидипин | 2-6 | 2 |
Никардипин-ретард | 60-120 | 2 |
Нисолдипин-ретард | 20-40 | 1-2 |
Нитрендипин | 10-40 | 1 |
Нифедипин-ретард | 30-60 | 1 |
Фелодипин-ретард | 5-10 | 1 |
Механизмы антигипертензивного действия антагонистов кальция. В основе антигипертензивного действия всех антагонистов кальция лежит их способность вызывать выраженную артериальную вазодилатацию в результате инактивации потенциал-зависимых кальциевых каналов сосудистой стенки и тем самым уменьшать ОПСС. Сосудорасширяющее действие наиболее выражено у антагонистов кальция дигидропиридинового ряда и наименее выражено у кардиоселективных антагонистов кальция. Среди дигидропиридиновых антагонистов кальция высокой вазоселективностью выделяются амлодипин, исрадипин, нитрендипин и особенно нисолдипин и фелодипин. Определенную роль в антигипертензивном действии верапамила и дилтиазема играет уменьшение сердечного выброса, обусловленное отрицательными ино - и хронотропными эффектами этих кардиоселективных антагонистов кальция.
Побочные эффекты и противопоказания к назначению антагонистов кальция. АК гораздо лучше переносятся больными, чем диуретики и ß-адреноблокаторы. Серьезные побочные реакции при длительном применении АК в средних терапевтических дозах у больных гипертонической болезнью с сохраненной систолической функцией левого желудочка встречаются редко. Основные побочные реакции, возникающие при приеме АК, можно разделить на следующие группы:
· реакции, связанные с вазодилатацией (головная боль, головокружение, приливы крови к лицу, сердцебиение, периферические отеки, преходящая гипотония) и более характерные для короткодействующих производных дигидропиридина;
· отрицательные ино-, хроно - и дромотропные эффекты, присущие верапамилу и в меньшей степени дилтиазему;
· желудочно-кишечные расстройства (запор, понос, тошнота и др.), чаще всего встречающиеся при лечении верапамилом больных пожилого возраста;
· метаболические эффекты (например, ухудшение углеводного обмена при лечении нифедипином);
· гипертрофия десен.
Противопоказания
· АВБ 2-3 степени
· застойная сердечная недостаточность,
· тахиаритмия,
· нестабильная стенокардия и ОИМ,
· I триместр беременности (тератогенное действие дилтиазема, нифедипина, нитрендипина и фелодипина)
Выбор антагонистов кальция для длительной терапии ГБ. В отличие от тиазидных диуретиков и
β-адреноблокаторов антигипертензивная эффективность антагонистов кальция в меньшей степени зависит от возраста, пола и расы больных.
Антагонисты кальция – единственный класс антигипертензивных препаратов, эффект которых не ослабевает при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами. Поэтому антагонисты кальция особенно подходят для длительной терапии артериальной гипертензии у больных с ревматоидным артритом.
Наряду с выраженным антигипертензивным действием антагонисты кальция обладают рядом полезных фармакологических свойств, которые следует принимать во внимание при выборе антигипертензивных препаратов для длительной терапии. Так, антагонисты кальция вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ, оказывают антиангинальное, кардиопротективное, ренопротективное и антиатерогенное действие, а также тормозят агрегацию тромбоцитов. Антагонисты кальция в общем одинаково эффективны как антиангинальные (антиишемические) препараты, однако кардиопротективное действие более выражено у верапамила и дилтиазема. При диабетической нефропатии антипротеинурическое действие оказывают верапамил и дилтиазем, но не нифедипин.
В каких клинических ситуациях применение блокаторов кальциевых каналов может быть предпочтительным?
В соответствии с Рекомендациями ЕОГ-ЕОК, 2003г, 2008, клиническими ситуациями при АГ, в которых назначение БКК предпочтительно, являются:
для дигидропиридинов:
· стенокардия;
· пожилые пациенты;
· изолированная систолическая гипертония;
· атеросклероз периферических артерий;
· атеросклероз сонных артерий;
· беременность;
для верапамила и дилтиазема:
· стенокардия;
· атеросклероз сонных артерий;
· суправентрикулярная тахикардия.
Антагонисты кальция полезны для комбинированной антигипертензивной терапии. Все антагонисты кальция можно использовать в качестве второго препарата при недостаточной эффективности тиазидных диуретиков, ингибиторов АПФ и блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов. При недостаточной антигипертензивной эффективности β-адреноблокаторов полезным и безопасным является добавление антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. Комбинации β-адреноблокаторов и верапамила и дилтиазема не считаются безопасными для длительной терапии ГБ.
Доказана высокая антигипертензивная эффективность тройной комбинации – антагонист кальция (нитрендипин)+ингибитор АПФ (эналаприл)+тиазидный диуретик (гидрохлортиазид).
Итак, в настоящее время нет оснований отказываться от широкого применения антагонистов кальция длительного действия при лечении больных ГБ.
Что касается короткодействующих антагонистов кальция и в особенности производных дигидропиридина (например, нифедипина), то они не рекомендуются для длительной терапии ГБ. Особенно важно избегать применения короткодействующих антагонистов кальция для лечения артериальной гипертензии у больных ИБС, перенесших острый инфаркт миокарда. Дигидропиридиновые антагонисты кальция даже длительного действия, по-видимому, не подходят для длительной монотерапии ГБ у больных сахарным диабетом.
Перспективы применения блокаторов кальциевых каналов.
Важным аспектом применения БКК III поколения представляется их специфических антисклеротический эффект. Экспериментальные данные, а затем и результаты широкомасштабного рандомизированного контролируемого исследования ELSA показали, что лацидипин способен оказывать антисклеротическое действие у человека, возможно, за счет антиоксидантного действия, угнетения эндотелина и других механизмов.
По данным исследования ELSA, в котором сравнивалось влияние лацидипина и атенола на прогрессирование атеросклероза, было обнаружено, что скорость увеличения толщины слоя интимы-медии в области бифуркации общей сонной артерии на фоне терапии лацидипином составила 0,009 мм/год и была на 40% ниже, чем при лечении атенолом. Сопоставимая антигипертензивная эффективность атенолола и лацидипина позволяет рассматривать антиатерогенное действие лацидипина как эффект, не зависящий от снижения АД. Более выраженный эффект лацидипина в отношении толщины слоя интимы-медии в области бифуркации общей сонной артерии, наиболее уязвимого места с точки зрения развития атеросклеротических бляшек, подтверждает правомочность интерпретации регресса толщины слоя интимы-медии как проявления антисклеротических свойств лацидипина, а не как следствия регресса гипертрофии сосудистой стенки в ответ на снижение АД.
Эти данные являются подтверждением результатов экспериментальных исследований, в которых был показан антисклеротический эффект препарата в дозах, меньших, чем антигипертензивные.
В последующих клинических испытаниях было показано антиатеросклеротическое действие БКК III поколения на уровне других артериальных систем (например амлодипина на уменьшение скорости развития стеноза венечных артерий).
Большинство АК являются субстратами метаболизма в печени для изофермента CYP3А4. Описано довольно много случаев серьезных нежелательных лекарственных взаимодействий с участием дигидропиридинов, обладающих низкой биодоступностью (фелодипин, нифедипин) при совместном назначении с ингибиторами CYP3А4 (амиодарон, эритромицин, кларитромицин, ципрофлоксацин, циклоспорин, метронидазол, кетоконазол, омепразол, зафирлукаст, флуоксетин, грейпфрутовый сок и др.). Относительно безопасной альтернативой этим препаратам у пациентов, получающих ингибиторы CYP3А4, может служить амлодипин, обладающий высокой биодоступностью.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
В 1975 г. под руководством D. Cushman и M. Ondetti был синтезирован каптоприл, который стал первым представителем большой группы лекарственных препаратов, известной под названием ингибиторы ангиотензин I-превращающего фермента (АПФ). Вскоре были синтезированы два других ингибитора АПФ – лизиноприл и эналаприл. В настоящее время имеется несколько десятков химических соединений, способных тормозить активность превращения ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II.
Классификация иАПФ. Общепринятой классификации иАПФ не существует. ИАПФ можно классифицировать по:
1) химическому строению,
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 |
