Современные аспекты лечения больных с эссенциальной артериальной гипертонией (стр. 9 )

Побочные эффекты БРА. Класс БРА обладает хорошим профилем безопасности и переносимости. Возможные побочные эффекты – слабость, головокружение, головная боль и диспепсические явления (чувство горечи во рту, тошнота) – встречаются у 13-15% больных. Побочные эффекты в большинстве случаев нетяжелые и требуют отмены препарата в среднем у 2,3% больных.

Противопоказания к БРА:

·  индивидуальная гиперчувствительность;

·  беременность и лактация;

·  двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки;

·  выраженная гипотония;

·  выраженная гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль/л);

·  детский возраст.

Опыт применения блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов при лечении ГБ. Наряду с превосходной переносимостью блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обладают высокой антигипертензивной эффективностью. В крупных исследованиях блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов в качестве монотерапии вызывали достаточный антигипертензивный эффект (снижение диастолического АД ниже 90 мм рт. ст. или не менее чем на 10 мм рт. ст.) у 40-80% больных с мягкой и умеренной формами ГБ. Добавление гидрохлортиазида позволяет получить желаемый эффект у 15-20% других больных. Тиазидные диуретики не только усиливают, но и удлиняют антигипертензивное действие блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Антагонисты кальция также потенцируют антигипертензивный эффект блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов.

Лозартан (50-100 мг/сут), вальзартан (80-160 мг/сут), ирбезартан (150-300 мг/сут) и кандезартан (8-16 мг/сут) снижают систолическое АД в среднем на 10-20 мм рт. ст. и диастолическое АД – на 10-15 мм рт. ст. Антигипертензивный эффект этих и других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов не зависит от пола и возраста больных, однако он несколько более выражен у белых (по сравнению с неграми) и у больных с повышенной активностью ренина в плазме крови.

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов не уступают по антигипертензивной эффективности ни тиазидным диуретикам (25 мг гидрохлортиазида в сутки), ни β-адреноблокаторам (50-100 мг атенолола в сутки), ни антагонистам кальция (5-10 мг амлодипина или 20 мг нифедипина-ретард в сутки), ни ингибиторам АПФ (10-20 мг эналаприла или 10-40 мг лизиноприла в сутки).

Все известные блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов при приеме 1 раз в сутки равномерно снижают АД на протяжении 24 ч. Лишь лозартан иногда приходится назначать 2 раза в день или комбинировать с диуретиком. В отличие от лозартана и, возможно, других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандезартан обладает сверхдлительным антигипертензивным действием, которое продолжается до 36-48 ч.

Максимальный антигипертензивный эффект блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов достигается не ранее 4-8 нед после начала терапии. Гипотония после приема первой дозы для этих препаратов нехарактерна. Внезапная отмена блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.

При длительном применении блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов увеличивают почечный плазмоток, не оказывая существенного влияния на СКФ. Они уменьшают экскрецию альбуминов с мочой у больных ГБ и при диабетической нефропатии. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов не оказывают неблагоприятного влияния на обмен пуринов, метаболизм глюкозы и липидный состав крови. В экспериментальных исследованиях показано, что блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов могут повышать чувствительность периферических тканей к действию инсулина.

Удалось ли доказать, что благоприятные эффекты блокаторов рецепторов ангиотензина II сопоставимы с таковыми у «старых» антигипертензивных препаратов?

Да, более того, получены данные о возможных преимуществах, которыми обладают препараты этого класса. Именно поэтому обнародование результатов исследования LIFE, которое было спроектировано для сравнения эффектов БРА лосартана и β-блокатора атенолола, стало одним из крупнейших событий 2002г. в кардиологии. В проспективное рандомизированное двойное слепое исследование LIFE было включено 9193 больных в возрасте 55-80 лет с эссенциальной АГ и признаками ГЛЖ. Средняя продолжительность наблюдения составила 4,8г. Больные были рандомизированы на две сопоставимые по клиническим и демографическим показателям группы для приема лосартана 50 мг/сут либо атенолола 50 мг/сут. Целевым АД считались значения менее 140/90 мм рт. ст. При недостаточной эффективности стартовой терапии добавляли гидрохлоротиазид 12,5 мг, а затем увеличивали дозы сравниваемых препаратов до суточной дозы 100 мг. В последующем считалось возможным добавление третьего препарата, за исключением ИАПФ, БРА и β-блокаторов.

Предотвращает ли терапия блокаторами рецепторов ангиотензина II опосредованное последним ремоделирование миокарда?

Это подтверждено результатами исследования RESOLVD. Целью этого исследования была оценка влияния кандесартана в виде монотерапии (4, 8 и 16 мг) и комбинации с эналаприлом (20 мг) у 768 больных с ХСН. После 43 недель лечения БРА оказался таким же эффективным, как эналаприл в плане влияния на функциональное состояние левого желудочка, физичекую активность и качество жизни. Комбинация кандесартана с эналаприлом была более эффективной в предотвращения ремоделирования левого желудочка.

Доказано, что лечение БРА не увеличивает уровни холестерина, ЛПНП, ЛПОНП. Для того, чтобы оценить возможное положительное влияние БРА на обмен углеводов, было разработано исследование NAVIGATOR. В него планируется включить более 7500 больных с нарушениям толерантности к глюкозе с АГ или нормальным АД. Пациенты рандомизируются в 4 группы для приема: 1) валсартана; 2) регулятора постпрандиальной (после приема пищи) гликемии натеглинида; 3) комбинации валсартана и натеглинида; 4) плацебо. Продолжительность исследования около 6 лет, по его завершении можно будет сделать заключение о влиянии валсартана на прогрессирование нарушения толерантности к глюкозе, профилактике СД типа 2 и сердечно-сосудистых осложнений.

Вопросы взаимодействия и безопасности антигипертензивных средств

Прогресс в медицине, старение населения развитых стран привели к лавинообразному возрастанию количества назначаемых больным лекарственных препаратов. Оборотной стороной медали становится увеличение числа случаев нежелательных взаимодействий лекарств. Именно поэтому тема лекарственных взаимодействий в последнее время так активно обсуждается.

Совместное назначение нескольких лекарственных средств встречается в современной кардиологической практике очень часто. Так, для артериальной гипертензии показано, что монотерапия может быть эффективной у 30–50% больных с первой и второй степенью повышения АД и лишь в редких случаях – при третьей степени повышения АД, наличии поражения органов–мишеней или сопутствующем сахарном диабете. Исследование НОТ убедительно продемонстрировало необходимость совместного назначения нескольких антигипертензивных препаратов для достижения целевого уровня АД у 63% пациентов.

Общие вопросы взаимодействия лекарственных средств

Под взаимодействием лекарственных средств (ЛС) понимается изменение эффективности и безопасности одного ЛС при одновременном или последовательном его применении с другим ЛС. Клинически значимыми являются взаимодействия ЛС, изменяющие эффективность и безопасность фармакотерапии.

Взаимодействие ЛС, приводящее к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии, лежит в основе рационального комбинирования ЛС. Однако взаимодействие ЛС, может приводить и к снижению эффективности фармакотерапии (при этом говорят о нерациональных комбинациях ЛС). Например, практически все нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) снижают эффективность ингибиторов АПФ при артериальной гипертензии. Кроме того, комбинации ЛС могут быть опасными, если повышают риск нежелательных лекарственных реакций (НЛР).

По механизму различают фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействия ЛС. Под фармакокинетическим взаимодействием понимается влияние одного ЛС на фармакокинетические процессы другого. Результатом фармакокинетического взаимодействия является изменение концентрации ЛС в плазме крови. Фармакокинетическое взаимодействие ЛС может происходить на разных уровнях: всасывание (изменение рН желудочного содержимого, изменение моторики ЖКТ, влияние на активность гликопротеина Р), распределение (на уровне связи с белками крови), метаболизм (индукция и ингибирование ферментов метаболизма) и выведение (изменение клубочковой фильтрации, изменение канальцевой секреции, изменение канальцевой реабсорбции). Из вышеперечисленного наиболее значимым и наиболее изученным представляется взаимодействие на уровне метаболизма ЛС. В настоящее время известно более 300 ЛС, влияющих на метаболизм других ЛС. Индукции и ингибированию могут подвергаться как ферменты I фазы метаболизма (изоферменты цитохрома Р–450), так и ферменты II фазы (УДФ–глюкуронилтрансфераза и др.). Для прогнозирования фармакокинетического межлекарственного взаимодействия применительно к конкретным ЛС необходимо, в частности, знать, является ли лекарственное средство субстратом гликопротеина Р, какие ферменты I фазы (изоферменты цитохрома P–450) метаболизируют это ЛС, какие транспортеры участвуют в его выведении. Из препаратов, часто используемых в кардиологической практике, субстратами гликопротеина Р являются аторвастатин, ловастатин, лозартан. При их совместном применении с ингибиторами гликопротеина Р (верапамил, азоловые противогрибковые средства, тамоксифен, хинидин) концентрация субстратов может повышаться, что может привести к развитию НЛР. Среди ферментов I фазы метаболизма изофермент CYP3А4 метаболизирует около 60% всех известных ЛС, в том числе амлодипин, аторвастатин, верапамил, дилтиазем, ивабрадин, лозартан, ловастатин, нифедипин. К ингибиторам этого изофермента относятся многие макролидные антибиотики, азоловые противогрибковые средства, а также сок грейпфрута. При их приеме метаболизм субстратов CYP3А4 замедляется, так что ЛС–субстрат способно накапливаться в организме и вызывать НЛР.

Под фармакодинамическим взаимодействием понимается влияние одного ЛС на процесс генерации и реализации фармакологического эффекта другого, при этом концентрация ЛС в плазме не изменяется. С клинических позиций фармакодинамическое взаимодействие разделяется на антагонизм или синергизм. Под антагонизмом понимается взаимодействие ЛС, которое приводит к угнетению или устранению части или всех фармакологических эффектов одного или нескольких ЛС. Синергизм же характеризуется однонаправленным действием ЛС, обеспечивающим более сильный фармакологический эффект, чем действие каждого ЛС в отдельности. Основные виды синергизма: аддитивное действие (при котором фармакологический эффект комбинации больше, чем действие одного из компонентов, но меньше предполагаемого эффекта их суммы), суммация (фармакологический эффект комбинации ЛС примерно равен сумме каждого из них) и потенцирование (конечный фармакологический эффект комбинации ЛС больше суммы эффектов каждого компонента комбинации). Для предсказания фармакодинамического взаимодействия достаточно представлять себе механизм действия препаратов.

Индивидуальные детерминанты потенциальных лекарственных взаимодействий

К счастью, прием потенциально взаимодействующих препаратов не всегда сопровождается нежелательными реакциями. Во многих случаях развитие лекарственного взаимодействия зависит от индивидуальных особенностей организма. У одних пациентов нежелательное взаимодействие проявляется тяжелыми симптомами, у других – протекает субклинически.

Известно несколько связанных с индивидуальными особенностями пациента факторов, влияющих на склонность к лекарственным взаимодействиям. В первую очередь, очевидно, следует назвать генетические особенности конкретного пациента или определенной популяции. Так, у некоторых людей грейпфрутовый сок может либо не влиять на концентрацию фелодипина в крови, либо вызывать ее 8-кратное возрастание. Этот феномен связан с различным распределением в популяции экспрессии CYP3A4, поэтому у пациентов с исходно высоким содержанием CYP3A4 после употребления грейпфрутового сока наблюдается более значимое угнетение активности фермента и выраженное повышение концентрации фелодипина.

Другим важным фактором является состояние здоровья конкретного пациента. Особое внимание следует обратить на возможные признаки нарушения функции печени и почек, что имеет критическое значение для препаратов с преимущественно почечным или печеночным путем выведения.

Влияние возраста пациента на предрасположенность к лекарственным взаимодействиям еще недостаточно изучено. Но очевидно, что пожилым больным следует уделить особое внимание, поскольку именно эта группа пациентов получает больше всего лекарственных препаратов. У них зачастую наблюдается снижение печеночной и/или почечной функции.

Важно отметить еще несколько моментов, от которых зависит, будет развиваться или нет лекарственное взаимодействие у конкретного пациента. Фармакокинетическая реакция в большинстве случаев запускается непосредственно после приема двух взаимодействующих препаратов. Возможен и другой вариант – клиническое проявление лекарственного взаимодействия наблюдается только после длительного приема обоих препаратов. Так, лишь длительный прием ингибиторов CYP3A4 на фоне лечения статинами может привести к рабдомиолизу.

Интересно также, что различные ингибиторы CYP3A4 не одинаковы по продолжительности своего эффекта. Например, грейпфрутовый сок вызывает более длительное угнетение CYP3A4, и прием препарата в течение 24 часов после последнего выпитого стакана сока может привести к значимому взаимодействию. Напротив, другие ингибиторы CYP3A4 могут вызывать развитие лекарственных взаимодействий лишь в тех случаях, когда они принимаются пациентом одновременно. Раздельный по времени прием таких препаратов может снизить риск взаимодействий, хотя оправданным представляется замена одного из препаратов альтернативным, не вступающим в лекарственное взаимодействие.

Снижение риска нежелательных взаимодействий при выборе препаратов в кардиологии

Информация о возможных взаимодействиях должна содержаться в прилагаемой к препарату инструкции. Признаки низкой вероятности развития нежелательных лекарственных взаимодействий следующие: высокая биодоступность, широкий терапевтической интервал, экскреция в неизмененном или конъюгированном с глюкуроновой кислотой виде, наличие двух путей выведения.

Среди антигипертензивных препаратов одними из наиболее безопасных относительно развития нежелательных лекарственных взаимодействий представляются блокаторы рецепторов ангиотензина II. Хотя в метаболизме некоторых из них определенную (чаще – несущественную) роль играют ферменты цитохрома Р-450, ни для одного из препаратов этого класса, за исключением телмисартана, не описано клинических проявлений нежелательных лекарственных взаимодействий. Лозартан метаболизируется CYP3A4 и CYP2C9, кандесартан и ирбесартан – CYP2C9. Флуконазол увеличивает показатель площади под кривой концентрации ирбесартана на 63%, повышает пиковую концентрацию на 19%. Телмисартан элиминируется с желчью посредством связывания с гликопротеином Р, повышает пиковую и наименьшую концентрацию дигоксина в плазме на 49 и 20% соответственно. Поэтому необходим контроль концентрации дигоксина в начале терапии телмисартаном, подборе дозы и при отмене препарата. Эпросартан не метаболизируется, нежелательных лекарственных взаимодействий не описано.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) – эналаприл, фозиноприл, рамиприл, хинаприл, лизиноприл, цилазаприл – относительно безопасный класс препаратов. Большинство представителей этого класса после попадания в организм конвертируются эстеразами в активную форму и элиминируются в неизмененном виде. Однако при сочетании с некоторыми лекарственными препаратами возможно развитие чрезмерного снижения артериального давления (антидепрессанты, хлорпромазин, леводопа), гиперкалиемии (калийсберегающие диуретики, препараты калия, циклоспорин). ИАПФ также уменьшают экскрецию лития.

Терапия тиазидными диуретиками в некоторых случаях приводит к развитию гипокалиемии, что может способствовать проявлению нежелательных свойств некоторых лекарственных препаратов. Например, в условиях гипокалиемии возрастает проаритмогенная активность соталола, амиодарона, дизопирамида, хинидина, дигоксина.

Сведения о наиболее значимых лекарственных взаимодействиях кардиологических препаратов приведены ниже.

Лекарственные взаимодействия с участием представителей основных классов кардиологических препаратов

(Федеральное руководство по использованию лекарственных средств, 2007. )

Таблица 33. Лекарственные взаимодействия с участием блокаторов кальциевых каналов

Грейпфрутовый сок	повышает плазменные концентрации ДГП БКК, кроме амлодипина
Алкоголь	гипотензивный эффект усиливается; верапамил повышает концентрацию алкоголя в плазме
Анестетики общие	гипотензивный эффект и риск угнетения АВ-проводимости усиливается верапамилом
Антиаритмические средства	верапамил и дилтиазем повышают риск кардиодепрессивного действия, брадикардии; хинидин: плазменные концентрации снижаются нифедипином; дизопирамид: повышается риск кардиодепрессивного действия и асистолии
Антибактериальные средства	эритромицин: угнетает метаболизм фелодипина (повышается плазменная концентрация); рифампицин: повышает метаболизм дилтиазема, нифедипина, верапамила (значительно снижается плазменная концентрация)
Антидепрессанты	дилтиазем, верапамил повышают плазменные концентрации имипрамина и, вероятно, других трициклических антидепрессантов
Антидиабетические средства	нифедипин иногда снижает толерантность к глюкозе
Противоэпилептические средства	эффект карбамазепина усиливается дилтиаземом и верапамилом; дилтиазем и нифедипин повышают плазменную концентрацию фенитоина; эффект фелодипина, исрадипина и, вероятно, других ДГП снижается карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином и примидоном; эффект верапамила и дилтиазема – фенобарбиталом и фенитоином
Противогрибковые средства	итраконазол угнетает метаболизм фелодипина (повышается плазменная концентрация)
Антипсихотические средства	гипотензивный эффект усиливается
Противовирусные средства	ритонавир может повышать плазменные концентрации БКК
Анксиолитики и снотворные	дилтиазем, верапамил угнетают метаболизм мидазолама (седативный эффект усиливается)
ББ	повышается риск брадикардии и АВ-блокады в сочетании с дилтиаземом и верапамилом; могут наблюдаться выраженная гипотензия и сердечная недостаточность (СН) при сочетании с нифедипином и верапамилом
Другие БКК	выведение нифедипина снижается дилтиаземом
Противоязвенные средства	плазменные концентрации некоторых БКК повышаются циметидином

Таблица 34. Лекарственные взаимодействия с участием ИАПФ

Алкоголь	гипотензивный эффект усиливается
Аллопуринол	риск токсичности при сочетании с каптоприлом увеличивается, особенно при почечной недостаточности
Анальгетики	повышение риска нефротоксичности НПВС; антагонизм с гипотензивным действием; индометацин, кеторолак и, вероятно, другие НПВС повышают риск гиперкалиемии
Анестетики местные	гипотензивный эффект усиливается
Антациды	снижение всасывания эналаприла, фозиноприла и, по-видимому, других ИАПФ
Диуретики	риск выраженной гипотензии при назначении ИАПФ после длительной терапии диуретиками
Калийсберегающие диуретики	риск гиперкалиемии
Препараты калия	риск гиперкалиемии
Антиаритмики	прокаинамид увеличивает риск токсичности в сочетании с каптоприлом, особенно при почечной недостаточности
Антибиотики	всасывание тетрациклина уменьшается квинаприлом (таблетки содержат карбонат магния)
Антидепрессанты	возможно усиление гипотензивного эффекта
Антидиабетические средства	вероятно повышение гипогликемического эффекта
Клонидин	предшествующее лечение снижает эффект ИАПФ
Антипсихотические средства	выраженная ортостатическая гипотензия при сочетании с хлоропромазином и, вероятно, другими фенотиазинами
Анксиолитики и снотворные средства	гипотензивный эффект усиливается
Сердечные гликозиды	плазменная концентрация дигоксина, по-видимому, повышается каптоприлом
Глюкокортикоиды	антагонизм с гипотензивным эффектом
Циклоспорин	повышенный риск гиперкалиемии
Леводопа	усиление гипотензивного эффекта
Литий	ИАПФ уменьшают экскрецию и повышают плазменную концентрацию лития
Миорелаксанты	баклофен и тизанидин увеличивают гипотензивный эффект
Эстрогены, прогестагены и комбинированные оральные контрацептивы	ослабление гипотензивного эффекта

Таблица 35. Лекарственные взаимодействия

с участием диуретиков

Аналгетики	повышение риска нефротоксичности НПВС; уменьшение гипотензивного эффекта; повышение риска гиперкалиемии в сочетании с КСД
Аспирин	повышение риска токсичности ацетазоламида
Антиаритмики	повышение риска кардиотоксического действия на фоне гипокалиемии
Антибиотики	повышение ототоксичности аминогликозидов и ванкомицина петлевыми диуретиками
Антидепрессанты	повышение риска ортостатической гипотензии
Антидиабетические	ослабление гипогликемического эффекта
Антигистаминные	повышение риска желудочковой аритмии при развитии гипокалиемии (астемизол и терфенадин)
Адреномиметики	повышение риска гипокалиемии
бета-блокаторы	повышение риска желудочковой аритмии при развитии гипокалиемии (соталол)
витамин Д	повышение риска гиперкальциемии при назначении с ТД
ГКС	уменьшение гипотензивного эффекта
Литий	повышение риска токсичности лития
Миорелаксанты	усиление гипотензивного эффекта
Противогрибковые	повышение риска гипокалиемии
сердечные гликозиды	повышение токсичности при развитии гипокалиемии
соли кальция	повышение риска гиперкальциемии при назначении с ТД
соли калия	гиперкалиемия в сочетании с КСД
оральные контрацептивы	ослабление гипотензивного эффекта
Циклоспорин	гиперкалиемия в сочетании с КСД

Таблица 36. Взаимодействие α1-адреноблокаторов с другими препаратами