Мобилизация глюкозы из печени в ответ на гипогликемию опосредуется в основном β2-адренорецепторами. Поэтому гипогликемические реакции на инсулин или пероральные антидиабетические средства у больных сахарным диабетом при лечении β1-селективными блокаторами встречаются гораздо реже, чем при лечении неселективными препаратами.
При длительной терапии артериальной гипертензии немаловажное значение имеет гораздо лучшая переносимость β1-селективных блокаторов. В частности, частота таких побочных эффектов, как усталость, слабость, повышенная утомляемость, при лечении β1-селективными блокаторами ниже, чем при лечении неселективными β-адреноблокаторами.
Сравнительная характеристика некоторых β-адреноблокаторов представлена в таблице.
Таблица 15. Сравнительная характеристика
β-адреноблокаторов
Препарат | β1-Селективность | ВСА | a-Блокада | Длитель-ное действие | Другие свойства |
Атенолол | +2 | 0 | 0 | Да | |
Ацебутолол | +1 (b1) | +1 | 0 | Нет | |
Бетаксолол | +2 | 0 | 0 | Да (более 24 ч) | |
Бисопролол | +3 | 0 | 0 | Да | |
Карведилол | +1 | 0 | +1(a1) | Нет | Вазодилатация |
Лабетолол | 0 | +1(b2) | +2 (a1) | Нет | Вазодилатация |
Метопролол | +2 | 0 | 0 | Нет | |
Надолол | 0 | 0 | 0 | Да | |
Небиволол | +4 | 0 | 0 | Да | Вазодилатация |
Окспрено-лол | 0 | +2 (b1=b2) | 0 | Нет | |
Пиндолол | 0 | +2 (b2) | 0 | Нет | Вазодилатация |
Пропрано-лол | 0 | 0 | 0 | Нет | Препарат-прототип |
Соталол | 0 | 0 | 0 | Да | Антиаритмическое действие |
Тимолол | 0 | 0 | 0 | Нет | |
Целипролол | +1 | +2 (b2) | +1 | Нет | Вазодилатация |
Эсмолол | +2 | 0 | 0 | Нет (сверх-короткое дейст-вие) |
Учитывая гемодинамические, бронхиальные и метаболические эффекты β1-селективных блокаторов, они больше подходят для длительной терапии ГБ, чем неселективные β1-адреноблокаторы, особенно у больных с сопутствующими обструктивными заболеваниями легких, периферических артерий, атерогенной дислипидемией, сахарным диабетом, а также у злостных курильщиков.
Недавние исследования показали важное клиническое значение такого физико-химического свойства β-адреноблокаторов, как растворимость в жирах и воде. На основании растворимости в жирах и воде β-адреноблокаторы разделяют на три группы: 1) липофильные; 2) гидрофильные и 3) амфофильные.
Таблица 16. Основные фармакокинетические показатели
β-адреноблокаторов
Препарат | Липофильность | Биодоступность (%) | Период полужизни (ч) | Выведение (%) | |
Пече-нью | Почка-ми | ||||
Атенолол | -1 | 40-60 | 6-9 | 10 | 90 |
Ацебутолол | +2 | 20-60 | 3-4 | 60 | 40 |
Бетаксолол | +3 | 80-90 | 14-22 | 85 | 15 |
Бисопролол | +2 | 85-90 | 10-12 | 50 | 50 |
Карведилол | +3 | 22-24 | 6-7 | 100 | 0 |
Лабетолол | +3 | 60 | 3-6 | 100 | 0 |
Метопролол | +3 | 50 | 3-4 | 100 | 0 |
Надолол | -1 | 30 | 14-24 | 0 | 100 |
Небиволол | +2 | 12-96 | 10-44 | 60 | 40 |
Окспренолол | +3 | 30-60 | 2-3 | 100 | 0 |
Пиндолол | +2 | 90-95 | 3-4 | 60 | 40 |
Пропранолол | +3 | 30 | 2-5 | 100 | 0 |
Соталол | -1 | 90-100 | 7-18 | 10 | 90 |
Тимолол | +3 | 70 | 4-5 | 80 | 20 |
Целипролол | +1 | 30-70 | 5-6 | 40 | 60 |
До недавнего времени считалось, что от липофильных свойств зависят лишь фармакокинетические особенности β-адреноблокаторов.
Так, липофильные β1-адреноблокаторы (бетаксолол, метопролол, пропранолол и др.) быстро и почти полностью (более 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Обычно они метаболизируются в печени (80-100%). Основной путь элиминации липофильных β-адреноблокаторов следует учитывать при их назначении больным с нарушенной функцией печени. Например, разовые дозы или кратность приема липофильных β-адреноблокаторов необходимо уменьшать у пожилых больных, больных с циррозом печени или сердечной недостаточностью, а также при совместном применении с лекарственными препаратами, тормозящими активность микросомальных ферментов печени (например, с циметидином или хлорпромазином).
Гидрофильные β-адреноблокаторы (атенолол, надолол, соталол и др.) не полностью (30-70%) и неравномерно всасываются в ЖКТ. Обычно они в незначительной степени (0-20%) метаболизируются в печени. Как правило, гидрофильные β-адреноблокаторы экскретируются почками с мочой в неизменном виде (40-70%), либо в виде метаболитов. При дозировании гидрофильных β-адреноблокаторов следует принимать во внимание функцию почек. У больных с низкой скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) (менее 30-50 мл/мин) суточную дозу гидрофильных препаратов необходимо уменьшить. С другой стороны, фармакокинетика гидрофильных β-адреноблокаторов (в отличие от липофильных препаратов) не изменяется у злостных курильщиков и при совместном применении с барбитуратами, фенитоином и рифампицином.
Гидрофильные β-адреноблокаторы проникают через гематоэнцефалический барьер хуже, чем липофильные препараты. Поэтому иногда считают, что они реже вызывают побочные эффекты со стороны центральной нервной системы (общая слабость, сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, депрессия и т. д.).
Некоторые β-адреноблокаторы растворяются как в жирах, так и в воде. Жиро-водорастворимые (амфофильные) β-адреноблокаторы (бисопролол) имеют два основных пути элиминации из организма – печеночный метаболизм и почечная экскреция. От 40 до 60% всосавшейся в ЖКТ дозы амфофильного препарата метаболизируется в печени, остальная часть выводится почками в неизмененном виде.
Сбалансированный клиренс ацебутолола, бисопролола и целипролола обусловливает их большую безопасность у больных ГБ с сопутствующими нарушениями функции печени и почек и низкую вероятность взаимодействия амфофильных β-адреноблокаторов с другими лекарственными препаратами (циметидином, хлорпромазином, барбитуратами, фенитоином, рифампицином и др.). Благодаря этим свойствам ацебутолола, бисопролола и целипролола применение их является более предпочтительным у пожилых больных, у которых часто имеются скрытые нарушения функции печени и почек и которые нередко принимают разнообразные лекарственные препараты.
Недавно стало известно, что различия в физико-химических свойствах β-адреноблокаторов не только определяют основные особенности их фармакокинетики, но и имеют важное клиническое значение. По-видимому, лишь липофильные β-адреноблокаторы обладают кардиопротективным действием.
В двух метаанализах показано, что у больных, перенесших инфаркт миокарда, выраженным кардиопротективным действием обладают липофильные β-адреноблокаторы независимо от наличия или отсутствия у них β1-селективности, а именно: бисопролол, метопролол, пропранолол, тимолол, а также ацебутолол и карведилол. Эти β-адреноблокаторы при длительном применении после инфаркта миокарда снижают смертность на 20-50%. С другой стороны, два гидрофильных β-адреноблокатора (атенолол и соталол), как оказалось, не оказывают существенного влияния на смертность больных, перенесших инфаркт миокарда (S. Yusuf и соавт., 1985; N. Freemande и соавт., 1999).
Таким образом, результаты метаанализа указывают, что далеко не все β-адреноблокаторы обладают кардиопротективным действием. Поэтому для длительной терапии ГБ следует по возможности использовать лишь липофильные β-адреноблокаторы без ВСА (т. е. бисопролол, бетаксолол, метопролол, пропранолол, тимолол и др.), избегая назначения не только препаратов с ВСА, но и гидрофильных препаратов.
Важное клиническое значение имеет продолжительность антигипертензивного действия β-адреноблокатора, используемого для длительной терапии ГБ. Во-первых, как известно, больные гораздо охотнее регулярно принимают предписанные врачом антигипертензивные препараты, если их достаточно использовать 1 раз в день. Во-вторых, внезапное прекращение приема короткодействующих β-адреноблокаторов, в том числе и по причине забывчивости больного, приводит к развитию феномена (синдрома) отмены. У больных ГБ феномен отмены β-адреноблокаторов может проявляться как резким повышением АД, так и развитием нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда.
Достаточный антигипертензивный эффект при приеме 1 раз в день оказывают атенолол, бетаксолол, бисопролол, надолол, небиволол, соталол и целипролол, а также ретардные формы метопролола и пропранолола.
Все β-адреноблокаторы обладают антигипертензивной и антиангинальной эффективностью. Поэтому они особенно показаны для лечения артериальной гипертензии у больных с хроническими формами ИБС и в особенности после инфаркта миокарда, причем наибольшей антиаритмической активностью обладает соталол, который имеет свойства антиаритмических препаратов второго и третьего класса.
В контролируемых исследованиях показано, что бисопролол, карведилол и ретардная форма метопролола могут улучшать отдаленный прогноз у больных с хронической сердечной недостаточностью, получающих сердечные гликозиды, диуретики и ингибиторы АПФ. Поэтому эти три β-адреноблокатора могут быть полезными для лечения артериальной гипертензии у больных с явной или скрытой дисфункцией левого желудочка.
Таким образом, отдельные β-адреноблокаторы выделяются из общего ряда определенными особенностями (высокая β1-селективность, длительное действие, дополнительные свойства), которые следует принимать во внимание при выборе β-адреноблокатора для длительной терапии ГБ.
Механизмы антигипертензивного действия
β-адреноблокаторов:
· снижение сердечного выброса;
· угнетение секреции ренина, образования ангиотензина II и альдостерона;
· блокада пресинаптических β-адренорецепторов, способствующих выделению норадреналина из симпатических нервных окончаний;
· снижение вазомоторной активности центральной нервной системы и перестройка барорецепторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса.
При приеме внутрь БАБ снижают АД в течение нескольких часов, стабильный же гипотензивный эффект наступает только через 2-3 недели. Гипотензивный эффект отличается постоянством, он мало зависит от физической активности, положения тела, температуры и может поддерживаться при приеме достаточных доз препаратов в течение длительного времени (10 лет).
Побочные эффекты и противопоказания к применению β-адреноблокаторов. β-адреноблокаторы вызывают разнообразные побочные эффекты, что объясняется присутствием β-адренергических рецепторов во всех органах и тканях организма.
Таблица 17. Основные побочные эффекты, связанные с применением β-адреноблокаторов
β-адреноблокатора пропранолола в зависимости от дозы; реже при использовании β1-селективных препаратов в среднетерапевтических дозах) |
При строгом учете сопутствующих заболеваний и противопоказаний к назначению β-адреноблокаторов серьезные побочные эффекты при длительном их применении у больных ГБ встречаются нечасто.
При использовании β1-селективных препаратов в средних терапевтических дозах побочные эффекты встречаются значительно реже, чем при использовании неселективных β-адреноблокаторов, особенно если строго учитывать противопоказания к назначению β-адреноблокаторов. На примере β1-селективных блокаторов бисопролола и бетаксолола, побочные эффекты при лечении β1-селективными блокаторами возникают менее чем у 15% больных, причем отменять препараты приходится лишь в 1-2% случаев.
Заслуживает упоминания тот факт, что у молодых мужчин терапия β-адреноблокаторами может быть причиной мышечной слабости и импотенции. У лиц пожилого возраста следует иметь в виду неблагоприятные эффекты β-адреноблокаторов на центральную нервную систему (сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, галлюцинации, психическая депрессия). Бронхоспастические реакции при лечении β-адреноблокаторами, как правило, наблюдаются у больных ГБ с сопутствующим бронхолегочным заболеванием, гипогликемия – у больных сахарным диабетом, сердечная недостаточность – у больных, перенесших трансмуральный инфаркт миокарда, и т. д.
Современные рекомендации о месте бета-адреноблокаторов в лечении артериальной гипертонии. Возникает вопрос, как вести себя практическому врачу в отношении тактики применения БАБ у больных с АГ. С одной стороны, нельзя не обращать внимания на данные доказательной медицины, свидетельствующие о меньшей эффективности и безопасности БАБ у определенных категорий больных, с другой стороны, наличие в арсенале новых БАБ, обладающих более выгодными свойствами по сравнению со старыми БАБ, пусть и не обладающих доказанным действием в отношении долгосрочных результатов лечения, делает их весьма привлекательными для практического врача. Ответ на этот вопрос, с нашей точки зрения, достаточно прост. Врач должен в максимальной степени следовать существующим клиническим рекомендациям, документам, составляющимся большими коллективами экспертов, в максимальной степени обобщающих как данные доказательной медицины (в первую очередь), так и (при их отсутствии) существующий клинический опыт. Если посмотреть на рекомендации по лечению АГ Европейского общества по артериальной гипертонии и Европейского общества кардиологии, то в них отмечается, что главным принципом терапии должно быть достижение так называемых целевых цифр АД (с этим принципом соглашаются практически все) и что все современные группы АГП в целом при соблюдении этого условия одинаково влияют на исходы АГ.
В основе выбора конкретной группы АГП рекомендации видят дополнительные показания и противопоказания к их назначению. Такими дополнительными показаниями к назначению БАБ рекомендации 2007 г. Видят, в первую очередь, в наличии ишемической болезни сердца, проявляющейся в виде стенокардии напряжения или перенесенного инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, различных видов тахиаритмий. В то же время рекомендации не советуют использовать БАБ в качестве препаратов первой линии у больных, склонных к развитию сахарного диабета (т. е. больных с метаболическим синдромом и значительно выраженными отдельными его компонентами). Следует отметить, что ни в одних рекомендациях БАБ не считаются противопоказанными при наличии сахарного диабета, поскольку существует ряд крупных РКИ, в которых БАБ с самой лучшей стороны проявили себя при назначении таким больным.
Необходимо отметить, что рекомендации за редким исключением не выделяют каких-то отдельных препаратов внутри класса: вопрос выбора конкретного лекарственного препарата остается исключительно за практическим врачом. В самом общем виде рекомендации отмечают лишь, что избранный препарат должен быть удобен для применения, в первую очередь обладать способностью поддерживать эффект в течение 24 ч, чтобы его можно было принимать 1 раз в день. Напомним, что далеко не все существующие БАБ обладают такой способностью, среди препаратов, которые можно назначать 1 раз в день надо назвать бисопролол, небиволол, бетаксолол, а также лекарственные формы метопролола продленного действия. Кроме того, рекомендации отмечают важность того, чтобы препарат обладал хорошей переносимостью. Из БАБ наилучшей переносимостью, как известно, обладают препараты, обладающие высокой селективностью действия в отношении β-1 адренорецепторов — бисопролол, небиволол, бетаксолол.
В отношении возможного отрицательного влияния БАБ у больных с риском развития сахарного диабета рекомендации делают оговорку, что это может не иметь отношения к двум БАБ, обладающим дополнительными вазодилатирующими свойствами — карведилолу и небивололу, однако этот вывод фактически основан на формальной логике и не подкреплен никакими доказательными данными: нет ни одного крупного РКИ, в котором изучали бы эффект этих двух БАБ у больных с АГ.
Говоря о последних рекомендациях по лечению АГ, следует отметить, что в них значительно расширился круг больных, которым сразу же должна назначаться комбинированная терапия АГП. К таким больным относят как больных со значительным повышением АД (систолическим — более чем на 20 мм рт. ст., диастолическим — более чем на 10 мм рт. ст.), так и больных с менее значительным повышением АД, но имеющих высокий риск сердечно-сосудистых осложнений — с множественными факторами риска, субклиническим поражением органов, ассоциированными клиническими состояниями, сахарным диабетом, нарушенной функцией почек.
Для БАБ наиболее выгодными комбинациями является их сочетание с дигидропиридиновыми антагонистами кальция. Комбинация БАБ с тиазидными диуретиками с успехом использовалась в ряде крупных РКИ, она является нежелательной лишь для больных с повышенным риском развития сахарного диабета (в первую очередь у больных с метаболическим синдромом), а вовсе не у всех больных, как может показаться при рассмотрении рисунка и желательных и нежелательных комбинациях АГП, приводимого в рекомендациях.
Таким образом, БАБ, по-прежнему остаются в списке главных АГП. Применять их следует, в первую очередь в соответствии с теми показаниями и противопоказаниями, изложенными в рекомендациях по лечению АГ. Залогом успешной длительной терапии БАБ, как и другими АГП, является достижение целевых цифр АД.
Таблица 18. Суточные дозы и кратность приема
β-адреноблокаторов
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 |
