· гиперчувствительность, в том числе ангионевротический отек, имевший место во время ранее проводимой терапии ингибиторами АПФ;
· беременность и лактация;
· двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки;
· выраженная гипотония;
· тяжелый аортальный стеноз;
· выраженная гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль/л);
· порфирия;
· лейкопения (число нейтрофилов меньше 1000 в 1 мм3).
Относительные противопоказания:
· умеренная артериальная гипотония (систолическое АД от 90 до 100-105 мм рт. ст.);
· тяжелая хроническая почечная недостаточность (сывороточный креатинин выше 300 мкмоль/л или 3,5 мг/дл);
· детский возраст;
· применение у женщин детородного возраста, не пользующихся эффективными противозачаточными средствами;
· хроническое легочное сердце в стадии декомпенсации (т. е. при наличии асцита и периферических отеков);
· облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей;
· подагрическая почка;
· тяжелая анемия (гемоглобин менее 70 г/л).
Опыт длительного применения ингибиторов АПФ при лечении ГБ. При лечении артериальной гипертензии каптоприл и другие ингибиторы АПФ используются с конца
70-х годов. За это время накоплены бесспорные доказательства высокой эффективности ингибиторов АПФ и их безопасности при длительном применении. Опыт применения ингибиторов АПФ при лечении хронической сердечной недостаточности показал, что ингибиторы АПФ – единственная группа лекарственных препаратов, которые приводят к снижению смертности и потребности в госпитализации.
Исследование CAPPP позволило определить место ингибиторов АПФ как препаратов для начальной терапии ГБ. Оказалось, что сахарный диабет развивался во время лечения ингибиторами АПФ достоверно реже, чем при лечении диуретиком и (или) β-адреноблокатором (в среднем на 21%). Более того, среди больных ГБ в сочетании с сахарным диабетом II типа, леченных ингибитором АПФ каптоприлом, сердечно-сосудистые осложнения встречались в среднем на 41% (р<0,01) реже, чем при применении диуретиков и (или) β-адреноблокаторов.
Таблица 28. Основные нежелательные явления при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента
Нежелательное явление | Примечание |
Гипотония | Феномен первой дозы (обычно у пациентов с ренин-зависимой гипертонией, принимающих диуретики, находящихся в состоянии гиповолемии). |
Функциональная почечная недостаточность | Впервые описана при двустороннем стенозе почечной артерии. Однако 80-90% индуцированной ИАПФ острой почечной недостаточности развиваются у больных с ЗСН, ХПН и находящихся в состоянии гиповолемии. |
Гиперкалиемия | Обычно развивается при назначении препаратов в комбинации с калий-сберегающими диуретиками, препаратами калия, а также у больных, склонных к нарушению гомеостаза калия (например с ХПН, СД и др.) |
Сухой кашель | До 20% пациентов, у женщин чаще, чем у мужчин. Природа в повышении уровня брадикинина или субстанции Р. Требуется отмена препарата. |
Сыпь | Менее, чем у 3%, идиосинкразия. |
Фетопатия | Эффект выражен при назначении препаратов во втором и третьем триместрах беременности (нефропатия, тяжелая почечная недостаточность). Воздействие ангиотензина II на АТ2 –рецепторы необходимо для нормального развития плода. |
Дизгевзия (нарушение вкуса) | Чаще наблюдается при применении каптоприла, что связано с имеющейся сульфгидридной группой. Описывалась чаще при использовании очень высоких (300-400 мг/сут) доз каптоприла в первые годы его применения. Требуется отмена препарата. |
Ангионевротический отек | Редкое (около 0,05%), но крайне опасное явление, обычно на первых этапах лечения ИАПФ. Исключает дальнейшее применение препаратов класса. Возможность использования БРА в этом случае не ясна. |
Нейтропения | Редкое явление, чаще отмечается у пациентов с болезнями соединительной ткани ренопаренхиматозными заболеваниями. Как и нарушение вкуса, Нейтропения чаще встречалась при использовании очень высоких доз каптоприла. |
Таким образом, можно говорить о трех ситуациях, в которых ингибиторы АПФ более предпочтительны для длительной монотерапии ГБ, чем обычно рекомендуемые диуретики и β-адреноблокаторы:
1) больные, у которых диуретики и β-адреноблокаторы противопоказаны, неэффективны или вызывают серьезные побочные эффекты;
2) больные, предрасположенные к развитию сахарного диабета;
3) больные с сопутствующим сахарным диабетом II типа.
Кроме того, общепризнано, что ингибиторы АПФ показаны для длительной терапии больных с систолической дисфункцией левого желудочка вне зависимости от наличия или отсутствия клинических проявлений и уровня АД, а также при диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом, в особенности I типа.
Выбор ингибиторов АПФ для длительной терапии. Ингибиторы АПФ пригодны как для монотерапии, так и для комбинированной терапии ГБ. Решая вопрос о целесообразности применения ингибиторов АПФ для начальной терапии артериальной гипертензии, следует учитывать особенности антигипертензивного действия и фармакокинетики отдельных препаратов, результаты предшествующей антигипертензивной терапии и сопутствующие заболевания.
Антигипертензивная эффективность каптоприла ослабевает с возрастом, в то время эффективность квинаприла и эналаприла примерно одинакова у молодых и пожилых больных ГБ.
В отличие от тиазидных диуретиков и β-адреноблокаторов ингибиторы АПФ не вызывают нарушений половой функции у мужчин и не приводят к существенным изменениям в метаболизме мочевой кислоты, углеводов и липидов.
До начала терапии ингибиторами АПФ необходимо провести комплексное клинико-инструментальное обследование больного с артериальной гипертензией для исключения заболеваний и синдромов, при которых ингибиторы АПФ либо неэффективны, либо часто вызывают побочные эффекты.
Совершенно очевидно, что у больных с подозрением на двусторонние стенозы почечных артерий, стеноз артерии единственной функционирующей почки, хронический активный гепатит или цирроз печени, а также с тяжелой почечной недостаточностью, гиперкалиемией, лейкопенией, тромбоцитопенией и т. д. не следует начинать антигипертензивную терапию с назначения ингибиторов АПФ.
Нежелательно назначать ингибиторы АПФ больным, которые получают индометацин, аллопуринол, пробенецид, рифампицин, психотропные препараты фенотиазинового ряда.
С другой стороны, у больных с сопутствующим сахарным диабетом или повышенным риском его развития ингибиторы АПФ более предпочтительны для длительной терапии ГБ, чем тиазидные диуретики или β-адреноблокаторы. Ингибиторы АПФ безусловно показаны для лечения артериальной гипертензии у больных систолической дисфункцией левого желудочка, у больных сахарным диабетом I типа с диабетической нефропатией вне зависимости от уровня АД.
При выборе ингибитора АПФ для длительной терапии следует обращать внимание на фармакокинетические и фармакодинамические особенности отдельных препаратов. Более предпочтительны препараты длительного действия, которые эффективны при приеме 1 или 2 раза в день, обеспечивают круглосуточный контроль за уровнем АД при приеме 1 раз в сутки, а именно: квинаприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл, фозиноприл или эналаприл.
С учетом состояния печени и почек важное значение может иметь основной путь элиминации ингибитора АПФ из организма – преимущественно почечный, двойной или преимущественно печеночный.
Дозы ингибиторов АПФ подбирают эмпирически, начиная с наименьших из рекомендованных. Под контролем АД дозу избранного препарата повышают до среднетерапевтической.
Если применение ингибиторов АПФ в средних дозах не вызывает достаточного антигипертензивного действия (обычно это снижение АД ниже 140/90 мм рт. ст.), рекомендуется добавить тиазидный диуретик или антагонист кальция. При необходимости комбинированной терапии удобно использовать комбинированные антигипертензивные препараты, содержащие ингибитор АПФ и тиазидный диуретик (например, капозид, энап-HL, энап-L) или антагонист кальция (лотрель, тарка).
Ингибиторы АПФ являются большой группой лекарственных препаратов, отличающихся высокой антигипертензивной эффективностью и хорошей переносимостью. В последние годы получены убедительные доказательства, что ингибиторы АПФ (а не только тиазидные диуретики и β-адреноблокаторы) способны улучшать отдаленный прогноз у больных ГБ, особенно при ее сочетании с сахарным диабетом II типа и систолической дисфункцией левого желудочка.
Клинические исследования, подтверждающие эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.
Первым крупномасштабным исследованием ИАПФ у пациентов с АГ, целью которого являлось сравнение представителя класса ИАПФ с диуретиками и β-блокаторами, было рандомизированное открытое проспективное исследование САРРР. В нем участвовали более 10000 пациентов с ДАД>100 мм рт. ст. В исследовании САРРР сравнивалось два режима терапии, один из которых был основан на применении каптоприла 50-100 мг х 1-2 р/сут (при необходимости добавлялся гидрохлортиазид и дилтиазем), другой на приеме диуретика и/или β-блокатора (при необходимости также назначался дилтиазем). Количество пациентов, получавших комбинированную терапию, было велико в обеих группах. Результаты исследования позволили говорить о равной эффективности препаратов «старых» классов и каптоприла. Смертность от всех причин и риск сердечно-сосудистых осложнений в исследуемых группах не отличались. Частота инсультов была несколько выше в группе каптоприла (вероятно это было связано с фармакодинамически необоснованной частотой применения препарата высокой и очень высокой дозах, что не обеспечивало адекватного контроля АД на протяжении суток). Интересные результаты были получены в подгруппе пациентов с СД: среди них частота ИМ, всех смертельных и сердечно-сосудистых событий снизилась значимо больше, чем в контрольной группе, частота инсультов была одинаковой.
Впоследствии сходная в сравнении с представителями других классов препаратов эффективность ИАПФ в отношении контроля АД и предотвращения сердечно-сосудистых осложнений была продемонстрирована в крупных исследованиях UKPDS (каптоприл), TOMHS, LIVE (эналаприл), STOP Hypertension 2 (эналаприл, лизиноприл), ALLHAT (лизиноприл).
Перспективы применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента
Основные исследования свойств ИАПФ проводятся в направлении поиска дополнительных органопротективных достоинств препаратов класса. Исследуются антиатерогенный потенциал ИАПФ, возможности защиты головного мозга, почек (в том числе у нормотоников с СД), миокарда. При этом наблюдается тенденция расширения показаний к назначению ИАПФ, в нескольких исследованиях препараты назначаются пациентам без АГ (больные ИБС, СД, нефропатией). Возможности такого подхода уже подтверждены в крупных исследованиях PROGRESS, HOPE, CONSENSUS.
Недавно завершено крупное исследование EUROPA, в котором периндоприл или плацебо назначались пациентам с ИБС. Получены статистически значимые результаты, возможно свидетельствующие о благоприятных эффектах блокады РААС у коронарных больных.
Блокаторы АТ1 - ангиотензиновых рецепторов.
В последние годы стало ясно, что ингибиторы АПФ не могут полностью подавить чрезмерную активность ренин-ангиотензиновой системы, так как они не оказывают влияния на превращение ангиотензина I в ангиотензин II, которое происходит без участия АПФ. Кроме того, применение ингибиторов АПФ является недостаточно специфическим воздействием на активность ренин-ангиотензиновой системы, поскольку ингибиторы АПФ наряду с ренин-ангиотензиновой системой влияют на другие биологически активные нейрогуморальные системы.
Более эффективный и специфический подход к торможению чрезмерной активности ренин-ангиотензиновой системы при ГБ обеспечивает новый класс лекарственных препаратов, известный в литературе как антагонисты (ингибиторы) ангиотензина II, или блокаторы АТ1 - ангиотензиновых рецепторов.
Блокаторы АТ1 - ангиотензиновых рецепторов обладают рядом важных преимуществ перед ингибиторами АПФ, которые делают перспективным их применение при лечении ГБ. Во-первых, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов более эффективно, чем ингибиторы АПФ, подавляют сердечно-сосудистые эффекты активации ренин-ангиотензиновой системы. Ведь в то время как ингибиторы АПФ воздействуют лишь на один из путей образования основного эффекторного пептида ренин-ангиотензиновой системы – ангиотензина II, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов действуют как антагонисты ангиотензина II вне зависимости от того, каким образом ангиотензин II образовался. Следовательно, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обеспечивают более полную и более селективную блокаду ренин-ангиотензиновой системы.
Во-вторых, действие блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов более специфично, чем действие ингибиторов АПФ. В отличие от ингибиторов АПФ блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов не влияют на активность других нейрогуморальных систем, с которыми связывают такие характерные для ингибиторов АПФ побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек. Большей селективностью и специфичностью блокады ренин-ангиотензиновой системы объясняют лучшую переносимость блокаторов АТ1 - ангиотензиновых рецепторов по сравнению с ингибиторами АПФ.
Чем обусловлены различия между отдельными представителями класса блокаторов рецепторов ангиотензина II?
Во-первых препараты различаются по химической структуре. Лосартан, валсартан, ирбесартан и кандесартан объединяет определенное сходство строения – они являются бифениловыми производными тетразола, телмисартан – бифенилбензимидазольное соединение, а эпросартан является производным имидазолтиофенпропановой кислоты. Насколько химическая структура влияет на химические свойства препаратов, пока не вполне ясно. Кроме того, необходимо отметить, что не все БРА одинаково хорошо изучены.
Сартаны могут быть разделены на две группы в зависимости от того, является ли препарат активным лекарственным веществом (валсартан, ирбесартан, телмисартан и эпросартан) или пролекарством (лосартан и кандесартан), которые имеют активные метаболиты.
По характеру взаимодействия с рецептором ангиотензина II различают конкурентные (лосартан, эпросартан) и неконкурентные ( валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан) БРА. Необходимо отметить, что в большинстве случаев механизм связывания с рецептором, по-видимому, не имеет клинического значения, некоторые из препаратов демонстрируют различные способы взаимодействия с рецепторами in vitro и in vivo, а также при изучении различных образцов сосудистого русла.
Особое положение среди представителей класса занимает эпросартан, для которого характерно наличие симпатикоингибирующей активности, которая потенциально может оказывать значимое дополнительное органопротективное и антигипертензивное действие
В экспериментах установлено, что антисимпатические свойства эпросартана обусловлены блокадой пресинаптических рецепторов ангиотензина II.
Возможность терапевтического воздействия на две регуляторные системы, играющие основную роль в патогенезе АГ предполагает повышение эффективности препарата и может расширить спектр показаний к его применению.
Существует два основных типа АТ-ангиотензиновых рецепторов – АТ1 и АТ2. Соответственно различают неселективные и селективные блокаторы АТ-ангиотензиновых рецепторов.
Таблица 29. Некоторые антагонистические эффекты ангиотензина II в зависимости от типа стимулируемых рецепторов
АТ1-рецептор | АТ2-рецептор (предположительно) |
Вазоконстрикция Повышение внутриклубочкового давления вследствие констрикции эфферентных артериол Стимуляция секреции альдостерона и кортизола Гипертрофия кардиомиоцитов Развитие миокардиофиброза Пролиферация эндотелиоцитов, гладкомышечные клеток и фибробластов сосудистой стенки Пролиферация мезангия почечных клубочков | Вазодилатация Высвобождение NO и простациклина Натрийуретического действие Торможение активности коллагеназы Торможение пролиферации эндотелиоцитов, фибробластов и другие антипролиферативные эффекты Стимуляция апоптоза |
Международное название | Характер антагонизма с ангиотензином II |
Валзартан (Valsartan) | Неконкурентный |
Золарзартан (Zolarsartan) | ? |
Ирбезартан (Irbesartan) | Неконкурентный |
Кандезартан (Candesartan) | Неконкурентный |
Лозартан (Losartan) | Конкурентный (неконкурентный у ЕХР-3174) |
Тазосартан (Tasosartan) | Конкурентный |
Тельмисартан (Telmisartan) | Неконкурентный |
Эпросартан (Eprosartan) | Конкурентный |
Таблица 30. Фармакокинетика блокаторов
АТ1-ангиотензиновых рецепторов
Препарат | Биодо-ступность (%) | Актив-ный метаболит | Период полужизни (ч) | Печеночная элиминация (%) | Почечная экскреция (%) |
Лозартан | 12-67 | Да EXP-3174 | 1,3-2,5 (4-9) | (65) | (35) |
Валзартан | 23-25 | Нет | 5-9 | 83 | 13 |
Ирбезар-тан | 60-85 | Нет | 11-20 | 80 | 20 |
Кандесар-тана цилекситил | 34-56 | Да кандесартан | 3, | (67) | (33) |
Тазосартан | Нет данных | Да Энолтазо-сартан | (1-7) | Нет данных | Нет данных |
Тельмисартан | 40-50 | Нет | 16-24 | 99 | 1 |
Эпросар-тан | 13 | Нет | 5-9 | 90 | 7 |
Примечание. В скобках - фармакокинетические параметры активных метаболитов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов. |
В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов лежат несколько механизмов – один прямой и по меньшей мере два косвенных (опосредованных).
1. Основной механизм действия лекарственных средств этой группы связан с блокадой АТ1-рецепторов, высокоселективными антагонистами которых все они являются.
Блокада АТ1-рецепторов препятствует развитию эффектов ангиотензина II, опосредуемых этими рецепторами), что предотвращает неблагоприятное влияние ангиотензина II на сосудистый тонус и сопровождается снижением повышенного АД. Длительный прием этих лекарственных средств приводит к ослаблению пролиферативных эффектов ангиотензина II в отношении гладкомышечных клеток сосудов, мезангиальных клеток, фибробластов, уменьшению гипертрофии кардиомиоцитов.
2. Блокада АТ1-рецепторов вызывает компенсаторное увеличение активности ренина, повышение продукции ангиотензина I и ангиотензина II (по принципу отрицательной обратной связи), то есть обеспечивает высокую активность РАС.
3. В условиях повышенного содержания ангиотензина II на фоне блокады АТ1-рецепторов проявляются защитные свойства этого пептида, реализующиеся посредством стимуляции АТ2-рецепторов и выражающиеся в вазодилатации, замедлении пролиферативных процессов и др.
4. Кроме того, на фоне повышенного уровня ангиотензинов I и II происходит образование ангиотензина-(1-7). Ангиотензин-(1-7) является еще одним эффекторным пептидом РААС, оказывающим вазодилатирующее и натрийуретическое действие. Эффекты ангиотензина-(1-7) опосредованы через так называемые, не идентифицированные пока, АТ - рецепторы.
5. На фоне блокады АТ1-рецепторов, увеличивается эндотелийзависимый синтез и высвобождение оксида азота, что способствует вазодилатации, уменьшению агрегации тромбоцитов и снижению пролиферации клеток.
6. БРА могут проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических АТ1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина, что приводит к вазодилатации.
Таблица 31. Доказанные и предполагаемые преимущества блокаторов рецепторов ангиотензина II в сравнении с ингибиторами ангиотензин превращающего фермента.
|
|
|
|
|
|
|
Таблица 32. Режим дозирования БРА
Препарат | Дозиров-ки, мг в табл. | Старто-вая доза, мг | Поддерживаю-щая доза, мг | Крат-ность приема |
Валсартан | 80, 160 | 80 | 80-160 | 1 |
Ирбесартан | 75, 150, 300 | 75-150 | 150-300 | 1 |
Кандесар-тан | 4,8, 16,32 | 8 | 8-16 | 1 |
Лосартан | 25, 50 | 25-50 | 50-100 | 1 |
Телмисар-тан | 40, 80 | 40 | 40-80 | 1 |
Эпросартан | 200, 300, 400 | 600 | 600-800 | 1 |
Все БРА при приеме 1 раз в сутки равномерно снижают АД на протяжении 24 часов. Кандесартан обладает весьма длительным антигипертензивным действием – до 36 – 48 часов. Максимальный антигипертензивный эффект БРА достигается не ранее 4-8 недель после начала терапии.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 |
