К другим провосполительным хемокинам интереса относится  протеин индуцированный интерферон гамма-10 (IP10, CXCL10.  IP10 синтезируется кератиноцитами, нейтрофилами, эозинофилами, моноцитами и макрофагами. Его действие опосредуется через рецепторы CXCR3 на лимфоцитах и макрофагах для привлечения этих клеток в кожу.  Уровень IP10 был значительно увеличен в плазме у 69 детей с морфеей, по сравнению с контрольной группой, и он является объективным показателем активности заболевания.  Повышенный уровень растворимого рецептора интерлейкина-2 ( sIL2r), отражающий активацию иммунной системы, также был обнаружен в  плазме пациентов. Повышенный уровень T клеток CD4+ и CD8+  и CD1a+ CD86+ дермальных клеткок Лангерганса  определяется в очагах поражения при морфее. Повышенная концентрация IL2 в плазме  определяется у пациентов с генерализованными и линейными формами и коррелирует с концентрацией  IL4,IL6 в плазме и степенью склероза кожи. IL 4 активирует B лимфоциты и пролиферацию фибробластов, синтез компонентов экстрцеллюлярного матрикса, иммуноглобулинов и молекул адгезии. Повышенный уровень IL 4 в плазме обнаружен у пациентов с генерализованными формами. IL6, цитокин провосполительного и профибротического действия, участвует в аутоиммунных процессах за счет своей способности регулировать дифференцировку В лимфоцитов, фибробластов и Th 17.  Повышенный уровень сывороточного ФНОб (который  стимулирует продукцию IL 6)  был идентифицирован у пациентов с такими же подтипами морфеи, в особенности в раннюю стадию заболевания.  Уровень ФНОб  коррелируется с наличием антигистоновых антител и АТ к денатурированной ДНК (anti-ssDNA) и IL6. В этом же исследовании определялась повышенная концентрация сывороточного IL13, который также обладает профибротическими свойствами, как и IL4, у пациентов с генерализованной и бляшечной морфеей.

НЕ нашли? Не то? Что вы ищете?

В большей степени стало уделяться внимание роли Th17 в склерозировании кожи. Повышенный сывороточный уровень IL-17F, IL-22 идентифицирован у детей с морфеей с длительностью заболевания 24-28 месяцев.  Уровень этих цитокинов взаимосвязан с наличием АНА, антигистоновых антител и антител к денатурированной ДНК. Предполагалось, что Th17 могут определять более тяжелое течение или активность заболевания. Исследование фибробластов при системной склеродермии показало увеличенную продукцию IL-6, MMP-1 и  моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (MCP-1) в зависимости от наличия IL-17E, IL-17F.  У пациентов с морфеей, был зафиксирован высокий уровень экспрессии дермальных цитокинов IL-17E с одновременной низкой экспрессией IL-17C. Возможно, это является основой фиброза. Имеются различные результаты экспрессии  провосполительного цитокина IL-8, синтезируемого эндотелиальными клетками, моноцитами и фибробластами, но в одном исследовании его концентрация в плазме была повышена у всех пациентов с разными подтипами.  У пациентов с СС эндогенный IL-1б фибробластов стимулирует продукцию коллагена путем активирования IL-6 и тромбоцитарного фактора роста (PDGF). IL-1б, IL-1в и фактор роста фибробластов могут синтезироваться в ответ на повреждение клеток, также они способны активировать фибробласты у пациентов с СС. В настоящее время нет данных о влиянии IL-1 при морфее, но предполагается, что кератиноциты и/или IL-1 эндотелиальных клеток могут играть роль в активации фибробластов.

Считается, что  при морфее фиброз возникает в результате комбинации повышенного синтеза коллагена фибробластами и сниженной деградации экстрацеллюлярного матрикса.  Повышенная экспрессия белка и  мРНК коллагена  I и III типа была обнаружена  в фибробластах и в очагах морфеи на коже. Синтез глюкозаминогликанов и фибронектинов также увеличен.  Существенная избыточная экспрессия факторов роста соединительной ткани, вместе с повышенной продукцией TGF-в и PDGF дермальными фибробластами способствуют  устойчивому фиброзу.  МРНК и белки фактора роста соединительной ткани были идентифицированы в фибробластах, рассеянных  по всей дерме при морфее.  В образцах кожи, полученных методом биопсии и в сыворотке пациентов с морфеей наблюдается повышенная экспрессия TGF-в и он определяется вместе с активированными фибробластами.  Методом иммуногистохимии и гибридизации in situ было установлено повышение экспрессии TGF-в и рецепторов TGF-в I и II  в периваскулярных лимфоцитарно подобных клетках и тканевых фибробластах пораженной кожи.  Повышенная экспрессия матрикс ассоциированных ингибиторов тканевых металопротеиназ -3  (TIMP-3) в фибробластах в пределах  склерозированных коллагеновых волокон или около воспалительно-клеточного инфильтрата указывает на роль сниженного коллагенолизиса, вместе с повышенным синтезом коллагена в развитии фиброза. Фиброциты-CD34+  ,клетки синтезирующие коллаген,  мигрируют в место повреждения.  При реорганизации тканей эти клетки перестают экспрессировать CD34+ и начинают экспрессировать гладкомышечный актин, что трансформирует их в миофибробласты. Сейчас считается, что фактор XIIIa, который известен как  протрансглютаминаза, экспрессируется на популяции дендритных клеток дермы  и является макрофагом, образующий перекрестные связи между белками матрикса. Экспрессия CD34+  снижается, в то время как экспрессия фактора XIIIa повышается в участках фиброза у пациентов с морфеей. В небольшом исследовании была обнаружена, повышенная экспрессия б-SMA дермы, наряду с TGF-в1 и фибронектином, что указывает на  возможный эпителиально-мезенхимальный переход, который может играть роль в процессе фиброза.  Вместе эти данные указывают на то, что при морфее в очагах поражения может развиваться  среда стимулирующая фиброз, в результате перехода фиброцитов CD34+ в  миофибробласты CD34-. Повышение экспрессии  XIIIa. может приводить к образованию перекрестных связей между  новообразовавшимеся колагеновыми волокнами и белками матрикса, тем самым усиливая процесс фиброза.

Под действием этих факторов, провреждение сосудов приводит к  привлечению и активированию лифоцитов и мононуклеарных клеток, секреции провоспалительных медиаторов и активации фибробластов, что в конечном итоге приводит к  фиброзу и повреждению.

Патоморфология

При всех подтипах морфеи наблюдается одинаковая гистологическая картина ранней воспалительной стадии, при которой в новообразовавшихся очагах появляется лифоцитарный инфильтрат, с различным количеством плазмоцитов, эозинофилов. По мере развития поражения, в поздней стадии фиброза, количество воспалительных клеток уменьшается, в то время как коллагеновые пучки утолщаются, и прогрессирует склероз кожи.  В образцах биопсии чаще наблюдается промежуточная картина.

Гистопатологические изменения схожи при различных вариантах морфеи, но они различаются относительно глубины поражения. Например, изменения при бляшечной морфее, могут быть ограничены дермой, тогда как при линейных и глубоких формах поражение может распространяться за пределы кожи  и затрагивать подлежащие фасции, мышцы, кости. При глубоких формах изменения могут быть ограничены глубокими слоями дермы и подкожно-жировой клетчаткой или исключительно поражать глубокие структуры, такие как подлежащие фасции и мышцы. В некоторых случаях изменения могут быть только поверхностными и ограничиваться ретикулярным слоем дермы.

Эпидермис может быть неизмененным, плоским с утратой эпидермальных тяжей и слегка акантотическим. В ранней воспалительной стадии, в ретикулярном и иногда в сосочковом слое дермы присутствует отек и плотный преимущественно периваскулярный инфильтрат, состоящий из лимфоцитов, плазмоцитов, макрофагов и изредка  мастоцитов  и эозинофилов.  Инфильтрат может распространяться в глубокие слои дермы, окружая эккриновые железы, в подкожную жировую клетчатки и за ее пределы. В ретикулярном слое дермы отечные коллагеновые волокна располагаются параллельно поверхности кожи. ПЖК может заменяться утолщенными извитыми волокнами новообразовавшегося коллагена, преимущественно коллагеном III типа и фибрилином. В дерме и подкожно-жировой клетчатке наблюдаются изменения сосудов легкой степени. Происходит набухание эндотелиальных клеток и отек стенок сосудов.

В склеротическую стадию  присутствуют  несколько узнаваемых фибробластов и небольшое воспаление. Коллагеновые пучки  тесно прилегают к друг другу, резко эозинофильны и ориентированы горизонтально.  Происходит прогрессирующее исчезновение придатков кожи и подкожно-жировой клетчатки.  Уменьшенное количество эккриновых потовых желез, окружено новообразовавшемся коллагеном, вследствие этого меняется их нормальное расположение, и они лежат выше, внутри дермы.  Небольшое количество сосудов присутствует между утолщенными, гиалинизированоми волокнами, при этом интима этих сосудов утолщена. Подлежащие  под очагами поражения, фасция и поперечно-полосатая мускулатура могут быть склерозированы. Глубокие структуры, глаза и мозг, поражаются у значительного числа пациентов с линейной морфеей лица и волосистой части головы.  Биопсия головного мозга, выполненная у некоторых пациентов с неврологической симптоматикой, показала дилатированные сосуды, периваскулярный лимфоцитарный инфильтрат с признаками васкулита, глиоз и склероз менингеальных оболочек, а также внутрисосудистые и внутрипаренхиматозные кальцификаты.

Гистопатологические изменения при морфее и системной склеродермии идентичны. Трудности диагностики могут возникнуть при пансклеротической форме. Признаки, указывающие на морфе, могут быть следующие: более сильное воспаление, присутствие периневрального воспаления и более диффузного  склероза дермы, одновременное вовлечение сосочкового и ретикулярного слоя дермы,  тогда как при системной склеродермии это встречается редко

Инфекции

Предполагаемая триггерная роль боррелиозной инфекции при морфее первоначальна была предложена Аберером в 1985 (Aberer et al.). Эта идея была выдвинута вследствие: 1.Схожести клинических проявлений  и гистологической картины между морфеей и хроническим атрофическим акродерматитом, патологическими изменениями кожи при поздней стадии Лайм-боррелиоза ( см. главу 56) ; 2.Сочетании склероатрофического лихена и хронического атрофического акродерматита в 12% случаев; 3. Эффективность антибиотиков в некоторых случаях морфеи. С тех пор, предполагаемая ассоциация этих заболеваний широко изучалась с различными результатами в Европе и Северной Америке. Было предложено, что географические различия объясняют то, что разные штаммы Боррелии преобладают в разных частях мира. Borrelia burgdorferi sesnsu stricto преобладает в США, а B. afzelii и B. garinii в Евразии.  Высокая заболеваемость боррелиозной инфекции, предшествующей началу заболевания морфеи, была зарегистрирована в некоторых европейских исследованиях, в отличие от американских исследований. В ретроспективном анализе 90 пациентов из Европы, статистически значительная ассоциации между морфеей, серологическими данными боррелиозной инфекции и выским титром АНА наблюдалась у пациентов с началом заболевания в детстве или в подростковом периоде, указывая на возможное значение подтипа морфеи у пациентов.

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 7