Тем не менее, большое количество исследований, по обе стороны Атлантики, не выявили взаимосвязи между этими заболеваниями. Огромное количество используемых диагностических тестов  (иммунопероксидазный метод, метод импрегнации серебром, микроскопия, культивирование тканей, серология и ПЦР)  затрудняет интерпретацию результатов.  По данным литературного обзора ДНК, боррелий идентифицировался только у 49 пациентов с морфеей.  На сегодняшний день нет неопровержимых доказательств того, что морфея вызывается боррелиозной инфекцией.

Генетика

Редкие семейные случаи линейной морфеи  возникали у сестер и  братьев первой степени родства. Недавно была обнаружена ассоциация с HLA-DRB1*04:04 и HLA-B*37, особенно при линейных и генерализованных формах. Интересно, что HLA-DRB1:04:04 также ассоциирован с системной склеродермией (глава 56). Семейный анамнез на наличие ревматических и аутоиммунных заболеваний у родственников первой и второй степени родства встречается часто, и был положителен у 12% из 750 детей. Чаще это встречалось у пациентов с генерализованной морфеей (23.5%), чем при линейных (9%) или бляшечных (12.5%) формах. Такие заболевания, как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, псориаз, витилиго, склероатрофический лихен, аутоиммунный тиреоидит и инсулинзависимый диабет ассоциируются с морфеей.  Семейный анамнез на наличие склеродермии был положителен у 1.5% (но при этом не упоминалась системная это склеродермия или очаговая).  В другом исследовании, в которое были включены 123 взрослых и 122 ребенка, у 2% семейный анамнез у родственников 1 и 2 степени родства был положителен.  У 18% в целом, частота семейных случаев ревматических и аутоиммунных заболеваний была увеличена в 4 раза, по сравнению с обычным население и была выше у детей (22%) , чем у взрослых (11%). У детей с генерализованными, смешанными формами и у взрослых с генерализоваными формами частота встречаемости была самая высокая. В совокупности, повышенная частота аутоиммунных заболеваний у пациентов и их родственников при генерализованной морфее может указывать на общий локус подверженности к этим заболеваниям.

НЕ нашли? Не то? Что вы ищете?

Предстоит проделать огромную работу, чтобы понять влияние генетических факторов на возникновение морфеи. Тем не менее исследование различных геномных ассоциаций в образцах биопсии кожи у пациентов с морфеей  показало экспрессию воспалительных генов идентичных при ограниченной и диффузной системной склеродермии  (см. главу 56). Этот профиль связан с Т клеточными инфильтратами, белками раннего ответа (Egr-1) ,активацией пути IL-13, усилением экспрессии CCL2.

В последнее время эпигенетика стала центром внимания при различных склерозирующих заболеваниях.  МикроРНК, маленькие не кодирующие РНК молекулы,  связываются с  мессенджером РНК и ингибируют их трансляцию в белки. Снижение экспрессии микроРНК, в особенности miR-7 и miRNA-196a в плазме и коже пациентов с морфеей может иметь роль в патогенезе развития фиброза кожи, путем увеличения экспрессии коллагена 1 типа в фибробластах. Эти  данные открывают новые терапевтические возможности исследования IL-13, ингибирования CCL2 и снижения кспрессии микроРНК.

Факторы окружающей среды

Травма и вакцинации

В детской практике  существует небольшое число зарегистрированных случаев начала заболевания после вакцинации, в местах укола (гепатит В, MMR –корь, краснуха, паротит; дифтерия; спазмофилия; коклюш;  пневмококковая инфекция и БЦЖ - бацилла Кальметта-Жерена). Также есть случаи возникновения морфеи после инъекций витамина В12,К.  Высказывалось мнение, что триггерным фактором может быть повреждение сосудов и гипоксия тканей в результате травмы в местах укола у подверженных людей.  Другие говорят, что, так как применяются поливакцины, триггерным фактором служат адъюванты.

Имеются отдельные сообщения и серии случаев, которые указывают на потенциальную роль травм в развитии морфеи, в особенности линейных форм. Данное утверждение было подтверждено совсем недавно,  когда в анамнезе у 13.3% из 750 детей в качестве триггерного фактора выступали травмы, инфекции и прием лекарственных средств. При этом начало заболевания по времени коррелировалось с этими факторами.  Ретроспективный анализ показал, что механические травмы (случайные травмы, укусы насекомых и вакцинации) составляли 2/3 этих случаев, инфекции 1/4 , лекарственные препараты и психологические расстройства 5% и 3% соответственно. Интересно, что у детей с генерализованной морфеей  отмечена низкая частота таких случаев (6%).  В то же время, имеется тенденция возникновения  линейных и генерализованных форм после  механических травм, которые являются триггерными факторами.

В группе пациентов, состоящей из 329 взрослых и детей,  исследовалась взаимосвязь морфеи и травм кожи. Данные свидетельствующие о роли травм и трения в развитии очагов морфеи были идентифицированы у 52 пациентов (16%). В 6% случаев, развитие очагов морфеи возникает в местах травмирования и  зашивших поражений  кожи, что также доказывает изотопический эффект.  Элементы, возникающие в местах постоянного травмирования, указывают на эффект Кебнера, который был идентифицирован у 9% пациентов. К пациентам с изотопическим эффектом относились те, у которых была травма в местах первоначального поражения в течение 6 месяцев от начала морфеи.  К пациентам с эффектом Кебнера  относились те, у кого очаги поражения располагались исключительно в местах трения по линии бюстгальтера, пояса и в паховых складках.  Пациенты обоих групп были женского пола, при этом средний возраст  начала заболевания был ниже в группе с изотопическим эффектом (44.4 года), по сравнению с группой с изоморфным эффектом ( 52.4 года).  В отличие от результатов в детской группе, во взрослой группе (48/52 случая), у 87% морфеа вызванная травмой, была генерализованной ( в этом исследовании она определялась как возникновение уплотненных слияющихся бляшек не менее, чем на двух разных анатомических областях), по сравнению с 33% группы в целом. У пациентов с изотопическим эффектом, включая некоторые случаи линейной морфеи,  заболевания протекало более тяжело по данным модифицированного кожного индекса Роднан (см. главу 56) и дерматологического индекса качества жизни. Предполагаемые триггерные факторы в изотопической группе были следующие: хирургические вмешательства - 43% , проникающие ранение - 19%, инъекции - 14%, опоясывающий герпес -10% и радиотерапия, рентгенография и чрезмерные физические нагрузки - 5%.  Большинство пятен возникают на верхней половине туловища, груди и в области живота. Механизм возникновения морфеи, вызванной травмой остается неизвестным. Тем не менее, патологическое заживление раны с увеличением экспрессии эндогенных лигандов  Толл-подобных рецепторов, усиление ответа врожденного иммунитета и как следствие активации фибробластов может играть роль в патогенезе.

Излучение

Большинство опубликованных случаев морфеи, возникших вследствие облучения, являются результатом лучевой терапии рака груди.  По подсчетам  у 1/500 пациентов с раком груди развивается морфеа.  В более редких случаях, она возникает после лечения злокачественных заболевания головы, шеи и женской половой системы, а также подкожной панникулит-подобной Т-клеточной лимфомы, метастатической аденокарциномы. Возраст, параметры радиотерапии и первоночальная реакция на терапию не влияют на риск развития пострадиационной морфеи, но это может влиять на диагноз системной склеродермии. В большинстве случаев, заболевание развивается в течение года после завершения курса радиотерапии, хотя описаны редкие случаи задержки развития в течение 10-32 лет. В большинстве случаев,  морфеа развивается в местах подверженных облучению, но в 20-25%  очаг может распространяться за пределы. Дифференциальный диагноз сложен и включает хронический радиационный дерматит, рецидив рака, лучевой возвратный дерматит и целлюлит. Гистологическое подтверждение обычно необходимо для исключения возможности рецидива рака. В отношении патогенеза,  может быть задействовано повышение IL-4,IL-5 и TGF-B и как следствие активация фибробластов, синтез коллагена и фиброз.

Лекарственные препараты

Различные лекарства могут вызывать появление склеродермоподобных очагов (таблица 57.3). Начало проявлений варьируется от 1-30 месяцев. Очаги обычно разрешаются после  отмены препарата, хотя согласно данным так бывает не всегда. Патогенетические механизмы заключаются в развитии лимфоцитарного ответа, обусловленного лекарственными препаратами, синтезом антител, вызывающих повреждение эндотелия, прямое повреждение сосудов, синтез реактивных форм кислорода и повышение экспрессии IL-1, ФНО-б и ТФР-в. Развитие морфеи у пациентов, которые получали высокую дозу баликатиба, представляет особый интерес, так как этот препарат ингибирую колагенолитическую активность Катепсина К внутри лизосом фибробластов кожи.  Катепсин К участвует во внутриклеточной деградации коллагена.  Его экспрессия повышается IL-1б  и ингибируется TGF-в1. Это указывает на роль нарушения внутриклеточной деградации коллагена в развитии фиброза и свидетельствует о различных механизмах, предложенных ранее, нарушения деградации металлопротеиназной опосредованной деградации коллагена и/или увеличение синтеза коллагена в межклеточном пространстве.

  Клиническая картина

Начало и прогрессирование морфеи обычно постепенное. Пациенты могут жаловаться на изменение текстуры, цвета кожи, иногда может появляться зуд, боль и онемение. Если поражаются суставы, возможно появление ограничения движений, контрактур суставов, разницы обхвата и длины конечностей. При линейных формах заболевания лица и головы, может возникать лицевая асимметрия, алопеция, деформация костей черепа, глазная боль и аномалии зубов. Могут появляться головные боли и судороги. Иногда, пациенты жалуются на гастро-эзофагальный рефлюкс. В случаях обширного склерозирования грудной клетки, могут возникать респираторные симптомы.

Отдельные очаги морфеи обычно начинаются с эритематозной, отечной, воспалительной фазы, которая может быть едва различимой и с синюшной поверхностью. Начало заболевания обычно медленное и постепенное. Через некоторое время происходит склерозирование очага в центре, при этом изменяется цвет и текстура до уплотнённого, воскообразного, желто-белового пятна. В очагах может наблюдаться утрата волос и отсутствие потоотделения.  Зона центрального склероза может быть окружена эритематозным фиолетовым, так называемым «лиловым кольцом». Существует  широко распространенное мнение, что оно отражает активность заболевания. Через несколько месяцев или лет, очаги становятся атрофичными, гипер - или гипопигментированными. В некоторых случаях  не наблюдается склеротической стадии  и очаги прогрессируют сразу в атрофичную гиперпигментированную стадию. В зависимости от глубины и вида поражений, изменения могут  наблюдаться в подкожно-жировой клетчатке, мышцах, фасциях, костях и в мозгу. Средняя задержка постановки диагноза после первых проявлений у большинства детей составляет 11-24 месяца. В недавнем северноамериканском исследовании, 63%  из 224 пациентов (129 взрослых) были диагностированы после  6 месяцев от начала симптомов и 37% из 259 детей  в первый раз пришли на прием к детскому ревматологу после 5 лет от начала заболевания. Схожие задержки наблюдаются в Великобритании. Есть мнение, что задержки в диагностике чаще бывает у взрослых, нежели у детей и чаще при бляшечной  и генерализованной морфее, в отличие от линейных форм.

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 7