Особенности и прогностическая значимость показателей суточного профиля артериального давления у больных легкой и умеренной хронической сердечной недостаточностью с сохранной и сниженной систолической функцией левого желудочка (стр. 14 )

Таким образом наличие эпизодов гипотензии по ИВГ САДд (на фоне терапии ИАПФ) в нашем исследовании улучшало выживаемость этих больных.

III. 8. 3 Результаты многофакторного анализа

В исследуемой группе больных с ХСН был проведен многофакторный анализ 5-летней выживаемости с использованием модели пропорциональных рисков Кокса. На первом этапе в анализ многофакторной модели были включены расширенные клинические параметры: пол, возраст пациента, этиология ХСН и переменные, которые при однофакторном анализе имели уровень значимости <0,05: ФК ХСН, ФВ ЛЖ, ИМТ, ср. ЧСС, САД, ДАД, наличия АГ. Анализ этих переменных показал, что в настоящей работе значимо оказывают влияние на выживаемость лишь несколько факторов: ФК ХСН (р=0,005), ФВ ЛЖ (0,015), ИМТ(р=0,037) (Таблица 57).

Таблица 57 - Результаты многофакторного анализа с учётом влияния пола и возраста

Фактор	Бета-коэффициент	р
ФК ХСН (III)	0,74429	0,007
ФВ ЛЖ( ≥35,3%)	-2,30394	0,024
ИМТ>25,9кг/м2	-0.07081	0,038
пол	0,16800	0,646
возраст	-0,00383	0,774

При учете охарактеризованных выше клинических факторов риска, проводимую терапию, так же показателей СМАД, которые по данным однофакторного анализа влияли на прогноз больных, самостоятельное прогностическое значение сохранили только принадлежность IIIФК ХСН, ФВ ЛЖ<35,3%, терапия ИАПФ, а среди показателей СМАД: низкая вариабельность ночного САД (<7,5мм рт. ст.) и отсутствие дневных эпизодов гипотензии по САД (Таблица 58,59).

Таблица 58 - Относительный риск смерти больных с ХСН по данным многофакторного анализа (1)

	ОР	95% ДИ	р
ФК ХСН (III)	2,28	1,43-3,64	0,004
ФВ ЛЖ( <35,3%)	2,11	1,24-3,96	0,021
Отсутствие ИАПФ	2,41	1,46-3,96	0,004
Нет эпизодов гипотензии по САДд	1,99	1,05-3,77	0,077

Таблица 59 - Относительный риск смерти больных с ХСН по данным многофакторного анализа (2)

	ОР	95% ДИ	р
ФК ХСН (III)	2,20	1,37-3,52	0,006
ФВ ЛЖ( <35,3%)	1,91	1,12-3,27	0,047
Отсутствие ИАПФ	2,67	1,63-4,38	0,001
ВСАД н <7,5мм рт. ст.	1,79	1,06-3,03	0,064

Как видно, в обоих случаях параметры СМАД утрачивали свое влияние на прогноз больных с ХСН в присутствии фактора «терапия ИАПФ». При его удалении, все три оставшихся показателя: тяжесть ХСН, сократимость ЛЖ и низкая вариабельность САДн или отсутствие эпизодов гипотонии сохраняли влияние на прогноз (Таблица 60).

Таблица 60 - Относительный риск смерти больных с ХСН по данным многофакторного анализа (3)

	ОР	95% ДИ	р
ФК ХСН (III)	2,25	1,41-3,59	0,004
ФВ ЛЖ( <35,3%)	2,74	1,63-4,63	0,001
Нет эпизодов гипотензии по САДд	2,37	1,26-4,45	0,024

Включение всех трех предикторов в регрессионный анализ, увеличивал риск смерти больных 2,9 раз (ОР=2,9 95% ДИ 1,27-6,60) р=0,0034. При отсутствии этих факторов риска у больных со II ФК ХСН, ФВ ЛЖ>35,3% и сохранной вариабельностью АД смертность составила 11,5% (n=12) против 30% (n=6) (р=0,040) в группе больных с ХСН IIIФК, с ФВ ЛЖ<35,3% и низкой вариабельностью АД. При отсутствии сочетания IIIФК, ФВ ЛЖ<35,3%, отсутствие эпизодов ИВГ по САДд (n=20) ОР смерти снижается на 66% ( ОР -0,34 95% ДИ 0,15-0,79; р=0,0034)(Рисунок 21).

Рисуноклетняя выживаемость больных с ХСН в зависимости от комбинации факторов

При сочетании только двух независимых предикторов высокого риска смерти больных с ХСН (ее тяжести-IIIФК и отсутствие эпизодов гипотонии по ИВГ САДд) (Таблица 61) ОР смерти повышается в 9,2раза (95% ДИ 3,29-25,6, р=0,0004), а смертность с 4,2%(n=3) до 38%(n=18) (р<0,0001) (Рисунок 22).

Таблица 61 - Относительный риск смерти больных с ХСН по данным многофакторного анализа (4)

	ОР	95% ДИ	р
ФК ХСН (III)	2,95	1,89-4,60	<0,001
Нет эпизодов гипотензии по САДд	2,37	1,26-4,45	0,024

Рисуноклетняя выживаемость больных с ХСН в зависимости от комбинации факторов

При сочетании большей тяжести ХСН (III ФК ХСН) и сниженной ВАДн (ВСАДн<7,5мм рт. ст.) риск смерти увеличивается 3,9 раза (95% ДИ 1,39-10,67 ;р=0,028) (Таблица 62) (Рисунок 23).

Таблица 62 - Относительный риск смерти больных с ХСН по данным многофакторного анализа (5)

	ОР	95% ДИ	р
ФК ХСН (III)	2,83	1,82-4,42	<0,001
ВСАДн<7,5мм рт. ст.	1,92	1,14-3,23	0,039

Рисуноклетняя выживаемость больных с ХСН в зависимости от комбинации факторов

Таким образом, наиболее важными факторами, негативно влияющими на прогноз больных с ХСН, среди показателей СМАД при однофакторном анализе и сохраняющими свою значимость при многофакторном анализе явились – низкая вариабельность САД ночью (<7,5мм рт. ст.) и отсутствие эпизодов гипотензии по САД днем (на фоне терапии ИАПФ).

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ

Целью нашего исследования явилось изучение особенности показателей суточного профиля АД: среднесуточных значений АД, суточного ритма, вариабельности АД, индекса времени гипотонии у больных ХСН II-III ФК (по классификации ОССН), различной этиологии с сохранной и сниженной систолической функцией ЛЖ, а также влияния этих показателей СМАД, наряду с традиционно известными предикторами неблагоприятного прогноза, на пятилетнюю выживаемость больных с ХСН.

Для достижения поставленной цели проведен ретроспективный анализ историй болезни 327 больных с ХСН, а также проспективное наблюдение за этими пациентами в течение 5 - лет после проведения им суточного мониторирования АД.

В главе «материалы и методы исследования» нами достаточно подробно охарактеризована исследуемая группа - 327 больных. В указанной группе было выявлено преобладание лиц мужского пола: 72% (n=234) мужчин и 28% (n=93) женщин. Средний возраст женщин с ХСН был достоверно больше - 61,6(9,8) года против 57,4(10,4) года у мужчин, р<0,001. Большая подверженность ХСН лиц мужского пола в нашем исследовании согласуется с данными крупных эпидемиологических исследований (44,197). Как известно из литературных данных, распространенность ХСН среди мужчин выше, чем среди женщин в возрастных группах до 60 лет, что ассоциируется с более ранней заболеваемостью АГ и ИБС у мужчин (14), чем и можно объяснить преобладание процента мужчин в исследуемой нами группе больных.

Ведущей причиной развития ХСН у этих больных является ИБС – 73% (n=239). Помимо ИБС, этиологической причиной развития ХСН в нашем исследовании в 17% (n=54) случаев являлась ДКМП и в 10%(n=34) случаев АГ с формированием декомпенсированного гипертонического сердца. 31%(n=101) больных страдали сахарным диабетом II типа.

Из 327 больных 79% (257) имели низкую фракцию выброса ЛЖ (<40%), а остальные 21% (70) - сохранную ФВ ЛЖ (>45%). В этой группе больных с ХСН преобладали женщины - 44% (n=31) против 24% (n=62), р<0,001. 57%(n=43) больных имели АГ против 34% (n=88), р<0,001, и 39% ( n=27) - СДII типа. Причиной развития ХСН у них выступает в 76% (n=53) случаев ИБС против 72% (n=185) и в 24% (n=17) случаев – гипертоническая болезнь против 7% (n=17), р<0,001. В последнее время увеличивается число таких больных (с сохранной систолической функцией ЛЖ). В РФ 56,8% пациентов с очевидной ХСН имеют практически нормальную сократимость миокарда.

Значимость метода СМАД для выявления АГ у больных с ХСН

О наличии АГ при оценке результатов измерения АД по методу Короткова на приеме у врача свидетельствует АД ≥140/90мм рт. ст, а при СМАД - среднесуточное АД ≥130/80 мм рт. ст.

При использовании общепринятых пороговых критериев диагностики АГ(офисное АД ≥140/90мм рт. ст. и среднесуточное АД≥130/80мм рт. ст. по результатам СМАД) у14% (n=45) больных с ХСН II-IIIФК выявляется АГ по результатам клинического измерения АД против 26% (n=86) по результатам СМАД, расхождение между результатами двух методов исследования статистически значимо: р=0,0002. При снижении пороговых значений для диагностики АГ, по аналогии «целевым уровням АД для лечения больных с высоким и очень высоким риском ССО» (клиническое АД≥130/80мм рт. ст. и среднесуточное АД ≥125/80 мм рт. ст.) существенно возрастает процент выявления АГ по результатам клинического измерения АД (до 40% (n=126); p<0,001) и СМАД (до 33% (n=106) ; p=0,05.

Степень согласованности (степень совпадения результатов двух методов исследования) мы анализировали используя коэффициент Каппа: к=0,65, выявлено «существенное» совпадение результатов СМАД и клинического измерения АД. Из 126 больных, у которых при клиническом измерении АД зарегистрированы повышенные цифры АД, у 64% (n=65) больных подтвердилось наличие АГ по результатам СМАД.

Таким образом, для объективной оценки наличия АГ у больных с легкой и умеренной ХСН, находящихся на стандартном терапии ХСН (включающем ИАПФ, БАБ), необходимо проведение СМАД.

Особенности показателей суточного профиля АД у больных с ХСН

Для выявления особенностей суточного профиля АД у больных с легкой и умеренной ХСН различной этиологии, нами проанализированы показатели среднесуточного, дневного и ночного АД. У пациентов с ХСН были выявлены более низкие средние значения АД по сравнению с «нормой» (САД -119 [111;129]мм рт. ст., 122 [115;132]мм рт. ст, 112[103;123]мм рт. ст и ДАД: 73[69;79]мм рт. ст, 76[71;81]мм рт. ст, 68[62;74]мм рт. ст.).

При сравнении групп больных в зависимости от ФВ ЛЖ (<40%/>45%), достоверная взаимосвязь перечисленных показателей с систолической функции ЛЖ не выявлено. Однако, статистически значимая разница в частоте назначения ИАПФ, БАБ, мочегонных могла повлиять на полученные результаты, в связи с чем были проанализированы показатели суточного профиля АД в зависимости от проводимой терапии (ИАПФ+БАБ+Мочегонные). Ср. показатели АД, были ниже у больных, принимавших эти препараты, но разница не достигала статистической значимости.

При сопоставлении характеристик пациентов с различными ФК ХСН, оказалось, что больные c IIIФК ХСН имеют относительно более низкие ср. значения АД, однако, разница не достигает статистической значимости (118/72 мм рт. ст. против 120/74 мм рт. ст., р>0.05).

Выявлено взаимосвязь этих показателей с этиологией ХСН: ср. значения АД, были выше в группе больных, где причиной развития ХСН была АГ (131,7/79,5 мм рт. ст ) по сравнению с группами ДКМП (120,3/73,3 мм рт. ст) или ИБС (119,0/74,0 мм рт. ст), р<0.05.

По литературным данным у больных с ХСН выявляется как измененный, так и сохраненный суточный профиль АД(СНС АД). В исследование Borne (пациенты - III-IV ФК) было отмечено нарушение циркадного ритма АД с недостаточной степенью ночного снижения АД, кроме того, выявлены более низкие значения САД24, САДд и САДн у больных с ХСН по сравнению с группой контроля (158).

В нашем исследовании более чем у половины больных с ХСН нарушен суточный ритм АД и доминирующим является нарушение суточного ритма АД в виде недостаточной степени ночного снижения САД и ДАД, что совпадает с данными литературы. Caruana M. P(52) в 1988 году выявил уменьшение степени ночного снижения АД у больных с ХСН по сравнению с группой контроля, зависящее от тяжести ХСН, так же выявлена корреляция между сократительной способностью ЛЖ и степенью снижения ночного АД.

Нарушенный циркадный ритм АД, также зависящий от тяжести заболевания, был выявлен и группой исследователей под руководством Giles T. D., но корреляция между ФВ ЛЖ и суточным ритмом не прослеживалась (89). В другом исследовании из 25 пациентов с ХСН так же не была выявлена корреляция изменения суточного ритма АД с тяжестью (106).

В нашем исследовании при анализе данных СМАД в подгруппах в зависимости от тяжести сердечной недостаточности, ФВ ЛЖ и этиологии ХСН нами не были выявлены каких-либо достоверных различий в профиле суточного ритма АД (СНС АД). Средние показатели СИ САД и ДАД имели значения 8[3;14]% и 11,5[5;17]% соответственно.

По некоторым литературным данным суточный профиль АД у больных ХСН зависит от наличия или отсутствия артериальной гипертонии. с соавт. выявили отсутствие ночного снижения АД у больных ХСН с артериальной гипертонией. В группе больных ХСН без артериальной гипертонии нарушений циркадного ритма выявлено не было (35,36).

В нашем исследовании, в отличие от других авторов, не были выявлены различия по СИ АД: больные с АГ, без АГ и с повышением АД в анамнезе достоверно не различались по суточному ритму как по САД, так и по ДАД. Недостаточная степень ночного снижения САД выявлена у 47% больных в группе АГ, у 46% из группы без АГ и у 44% больных с АГ в анамнезе, а по ДАД - у 38%, 34% и 36%, соответственно. Ночное повышение САД «найтпикер» встречалось у 9%, 7% и 13%, а ДАД у 10%, 7% и 5% при АГ, без АГ и с АГ в анамнезе, соответственно.

Однако, если для больных с ХСН и АГ это означает повышенное АД с недостаточным его ночным снижением в 56% случаев, для больных же с ХСН без АГ это значит наличие «монотонной гипотонии» в 53% случаев, что прослеживается и у 57% в группе лиц с повышением АГ в анамнезе. Чрезмерное ночное снижение САД во всех трех группах встречалось редко.

Таким образом, ФВ ЛЖ, этиология и тяжесть ХСН не влияют на характер изменения суточного ритма АД (СНС АД) у этих больных.

Учитывая доказанную, высокую прогностическую значимость вариабельности АД у больных с АГ, нам представлялась интересным, изучить особенности этого показателя у больных с ХСН.

Как известно, при сердечной недостаточности максимально повышен тонус СНС и снижена парасимпатическая регуляция, одними из первых начинают страдать механизмы барорефлекторной регуляции, что играет важную роль в нейрогуморальной гиперактивации и прогрессировании заболевания (143,99,49). Нарушение равновесия между симпатическим и парасимпатическим отделами вегетативной нервной системы может отразиться и на профиле АД больных ХСН, по аналогии с ВРС и будет отдавать картину «стабильного» ритма АД. В качестве критерия «пониженной» вариабельности АД мы впервые предложили значения: <7,5мм рт. ст. для ВСАД днем и ночью и <7,0мм рт. ст. днем и <6,0мм рт. ст. для ВДАД ночью, которые соответствуют 15-му процентилю распределения этого показателя.

Нами проанализированы показатели вариабельности САД и ДАД день, ночь. Существенных отклонений от нормальных значений вариабельности АД не получены (средняя вариабельность САД и ДАД составили днем: 13[11;16] и 11[9;13]мм рт. ст. и ночью: 10[8;12] и 9[7;10]мм рт. ст. соответственно). Отсутствие изменений со стороны вариабельности АД было отмечено и в исследовании Moroni C. (144).

У 37% (n=121) больных с ХСН выявлена повышенная вариабельность АД в течение суток (либо по САД, либо по ДАД). Чаще наблюдается повышение ВСАД и преимущественно днем. У 27% больных ВАД «понижена», из них у 22% больных она понижена ночью. В16%(n=52) случаев понижена ВСАД и в15%(n=49) случаев из них - за счет ВСАД ночью.

Достоверная взаимосвязь между вариабельностью АД и систолической функции ЛЖ, так же с тяжестью ХСН ( ФК ХСН) не выявлена.

Выявлено связь вариабельности АД с этиологией ХСН, с наличием АГ: Значения вариабельности АД были статистически значимо выше у больных с ДГС, по сравнению с больными с ИБС или ДКМП, повышенная вариабельность АД( либо по САД, либо по ДАД) днем и ночью статистически значимо чаще наблюдалась у больных с ДГС, так же при наличии АГ в сравнении с пациентами, имевшими ХСН с нормальным и низким АД или с наличием АГ в анамнезе, причем две последние группы между собой не различались: 40% (n=52) против 24%(n=33) и 24% (n=13) у больных без АГ и с АГ в анамнезе (р<0,05), что согласуется с результатами других исследований (35,36).

Ряд исследователей описывает улучшение суточного профиля АД на фоне длительной терапии ИАПФ (89). Так как целю нашей работы было выявление особенностей суточного профиля АД у больных с ХСН и больше половины больных в нашем исследовании находились на терапии ИАПФ/ ИАПФ+БАБ, что могло в какой то степени сказаться на полученные результаты, нами проанализированы данные суточного профиля АД в зависимости от терапии ИАПФ, ИАПФ+БАБ: кроме средних показателей САД24ч, день, ночь, которые были ниже в группе больных, принимающих препараты, статистическти значимых различий между группами по вариабельности АД, по частоте выявления нарушений и типа нарушения суточного ритма АД(СИ САД и ДАД) обнаружено не было.

При этом достоверно не увеличивалось и количество больных с избыточным снижением ночного АД (тип «овердиппер» по ДАД): 12% (n=13) при лечении ИАПФ+БАБ.

Таким образом, терапия комбинацией ИАПФ+БАБ в нашем исследовании не являлась фактором достоверно влияющим на суточный ритм (СИ АД) и вариабельность АД у больных с ХСН.

Признаки гипотензии по данным СМАД

Чрезвычайно важной представляется оценка значений АД для выявления признаков гипотензии у больных с ХСН (особенно с низкой ФВ ЛЖ), так как основная медикаментозная терапия ХСН (ИАПФ, БАБ, АРА, диуретики, антагонисты альдостерона) способствует еще большему снижению и так низкого системного АД у этих больных, что может иметь негативное прогностическое значение.

Рост эпизодов гипотензии, вероятно, вследствие снижения перфузионного АД, приводит к реактивации ряда нейрогормонов. Разумеется и риск осложнений при этом значительно возрастает, что делает чрезвычайно актуальным анализ признаков гипотензии у этих больных.

Для выявления эпизодов гипотонии у больных с ХСН изучался индекс времени гипотонии (ИВГ). В данной работе мы применили достаточно низкие пороговые значения САД и ДАД, которые потенциально сопряжены с гипоперфузией жизненно важных органов: в дневное время это 90мм рт. ст. и 50 мм рт. ст. для САД и ДАД и в ночное время 80 мм рт. ст. и - 40мм рт. ст. соответственно.

Из 327 больных у 39% (n=128) был зарегистрирован эпизод гипотензии по ИВГ САД либо ДАД. Было выявлено, что 27% (n=87) больных из общей группы имели хотя бы один эпизод гипотензии по САД и 26% (n=84) - по ДАД в дневное время.

Большое значение имеет выявление эпизодов ночной гипотензии, так как дальнейшее снижение и так низкого ночного АД потенциально опасно развитием гипоперфузионных осложнений, а клиническое проявление гипотонии в ночное время, может быть маскировано и отчасти быть бессимптомной. В ночное время эпизоды гипотензии зарегистрированы только у 12% (n=38) больных по САД и у 4%(n=13) по ДАД соответственно.