Диагностика и лечение билатерального рака молочной железы (стр. 10 )

Для однофакторного и многофакторного анализа факторов прогноза были использованы полупараметрические модели Cox для расчёта пропорционального риска. Программно были рассчитаны величины пропорционального риска и 95% доверительные интервалы. Корреляционный анализ проведен по Kendall Tau.

Статистически достоверным считалось значение р<0.05.

Глава 3

Результаты

3.1. Факторы относительного риска метахронного РМЖ.

3.1.1. Наследственные факторы.

Важнейшим фактором, определяющим возникновение БМРМЖ, является наследственность. В большинстве случаев женщины с самым высоким риском возникновения БМРМЖ являются носителями мутантных генов BRCA. Несмотря на то, что только 5-10% случаев РМЖ обусловлены унаследованными мутантными генами BRCA, риск возникновения БМРМЖ среди носителей мутаций может достигать 40% (показатели варьируют от 20 до 42%) [Metcalfe с соавт., 2004, Verhoog с соавт., 2000 и др.]. Риск среди носителей так же зависит от возраста: чем младше возраст выявления первичного заболевания, тем выше риск. Исследования Malone с соавт. 2010 показало, что носители мутаций BRCA, у которых первичное заболевание было выявлено в возрасте младше 35 лет, имели примерно в 3 раза более высокую вероятность заболеть контралатеральным раком, чем носители, у которых первичное заболевание развилось в возрасте от 50 до 54 лет (29% против 10%) [Malone с соавт., 2010.]. Семейный анамнез с наличием заболеваний РМЖ у кровных родственников без ассоциации с мутациями BRCA так же повышает риск возникновения БМРМЖ. Десятилетний риск возникновения БМРМЖ среди больных первичным РМЖ не являющихся носителями мутаций гена BRCA, у которых есть один или более близких родственников с РМЖ, в процентном выражении равняется приблизительно 12-13%, что в 3-4 раза выше, чем риск среди женщин со спорадическим первичным РМЖ 3-4% (Yadav с соавт., 2008, Fowble с соавт., 2001, Wang с соавт., 2011 и др.).

Исследование показало, что десятилетний риск возникновения БРМЖ так же имеет тенденцию к повышению при увеличении количества кровных родственников страдающих РМЖ: 4% (для пациентов, имеющих одного больного родственника) и 37% (для больных, имеющих трех и более заболевших родственников) [Fowble с соавт. 2001].

В исследовании учтены важнейшие анамнестические факторы (РМЖ у кровных родственников 1 степени родства [мать, сестра], мутации генов BRCA, возраст на момент выявления первичного РМЖ), наличие которых у пациента позволяет достоверно судить о вероятной предрасположенности женщины к развитию РМЖ в общем и БМРМЖ в частности. Риск возникновения БРМЖ рассчитан относительно риска развития спорадического РМЖ, равного 4%.

Из 115 больных БМРМЖ наличие РМЖ у 1-2 кровных родственников выявлено у 18 (16%) больных, а риск развития БМРМЖ у данной категории составил RR=4. Наличие РМЖ у 3 и более кровных родственников отмечается у 50 (43%) больных, а риск развития БМРМЖ составил RR = 10.75. Мутации генов BRCA выявлены у 26 (23%) больных, риск развития БМРМЖ составил RR = 5.75. Важным фактором возникновения БМРМЖ является молодой возраст выявления первичной опухоли. Так БМРМЖ выявлен у 39 (34%) больных моложе 35 лет, а риск развития БМРМЖ равнялся RR = 8.5 (табл. 3.1.1.1).

Таблица 3.1.1.1. Наследственные факторы относительного риска метахронного РМЖ

Наследственные факторы риска метахронного РМЖ	Число больных с БМРМЖ n (%)	Риск метахронного РМЖ (10 летний период наблюдения)* RR
РМЖ у кровных родственников 1 степени родства (мать, сестра)	1-2 родственника	18 (16%)	4
3 и более родственников	50 (43%)	10.75
Мутации генов BRCA	26 (23%)	5.75
Возраст выявления первичного РМЖ < 35 лет	39 (34%)	8.5

* Риск развития БМРМЖ в группе с БМРМЖ рассчитан относительно риска развития БМРМЖ у пациентов со спорадическим РМЖ равного 4%.

3.1.2. Клинико-патоморфологические факторы.

Повышение риска БМРМЖ может быть обусловлено некоторыми клинико-патоморфологическими факторами: лобулярный (дольковый) гистологический тип, тип роста (мультицентрический, мультифокальный), отсутствие рецепторов эстрагенов (ER-) и прогестерона (PR-). Эти факторы связывают с повышением риска возникновения БМРМЖ (Healy с соавт., 1993, Shi с соавт., 2012 и др.), хотя данные, полученные в ходе исследований варьируют. В последних работах (Kurian с соавт., 2009 и Saltzman с соавт., 2012.) приводятся данные о повышенном риске возникновения БМРМЖ у женщин, первичный РМЖ которых характеризовался отсутствием эстрогеновых рецепторов (ER), хотя в третьем исследовании (Sandberg 2012), которое было так же основано на популяционных данных, было показано, что риск развития БМРМЖ был неоднозначным для женщин, у которых при постановке первичного диагноза была выявлена ER-позитивная или ER-негативная опухоль (Sandberg с соавт., 2012.). Несмотря на то, что полученные в этих исследованиях данные относительно влияния гормонального статуса на общую заболеваемость БМРМЖ были разными, во всех трех работах прослеживается вывод, что у женщин, у которых при постановке первичного диагноза были выявлены ER-позитивные опухоли, впоследствии чаще имели БМРМЖ как ER-позитивные, так и ER-негативные, в то время как женщины с ER-негативной первичной опухолью впоследствии чаще имели ER-негативный БРМЖ. Эта тенденция более ярко прослеживается среди пациентов, перенесших первичный РМЖ в более молодом возрасте, у которых чаще всего возникала ER-негативная первичная опухоль, и, как было отмечено выше, БМРМЖ у них развивался чаще. Противоположные данные, полученные в подобных исследованиях, могут частично объясняться вариациями в популяции пациентов (больных) [принимая во внимание распространение по возрасту, расовым/этническим группам], объём выборки, коварианты, доступные для корректировки (например, лечение с адъювантной терапией) и определение метахронного рака (например, время диагностики рака контралатеральной молочной железы относительно первичного от 2 до 3 месяцев, против 6), что усложняет проведение сравнения данных, полученных из разных работ.

Итак, в ходе исследования были выявлены 16 (14%) больных с лобулярным гистологическим типом первичной опухоли, а относительный риск (RR) развития контралатерального поражения составил RR=3.5. Мультицентрический тип роста первичной опухоли выявлен у 30 (26.3%) больных, относительный риск составил RR=6.6. Отрицательный статус гормональных рецепторов (ER, PR) выявлен у 28 (24.3%) больных, относительный риск составил RR=6 (табл. 3.1.2.1).

Таблица 3.1.2.1. Клинико-патоморфологические факторы и связанные с ними риски развития опухоли в контралатеральной молочной железе.

Клинико-патоморфологические факторы риска метахронного РМЖ	Число больных с БМРМЖ n (%)	Риск метахронного РМЖ (10 летний период наблюдения)* RR
Лобулярный РМЖ	16 (14%)	3.5
Мультицентричный тип роста	30 (26.3%)	6.6
Отрицательный статус гормональных рецепторов (ER-/PR-)	28 (24.3%)	6

* Риск развития БМРМЖ в группе с БМРМЖ рассчитан относительно риска развития БМРМЖ у пациентов со спорадическим РМЖ равного 4%.

3.2. Диагностика билатерального РМЖ.

Проблема возникновения метахронного РМЖ у некоторых пациентов, перенесших первичный РМЖ заставляет искать наиболее эффективные методы раннего обнаружения мерахронной опухоли.

American Society of Clinical Oncology (Американское общество клинической онкологии) [ASCO], ACS и National Comprehensive Cancer Network (Единая Национальная Онкологическая Сеть) рекомендует женщинам, перенесшим хирургическое и системное лечение, провести маммографию спустя год после первичной постановки диагноза и хотя бы спустя 6 месяцев после окончания лучевой терапии (Ibrahim с соавт. и др.). Впоследствии для увеличения вероятности обнаружения БМРМЖ на ранней стадии, когда лечение наиболее эффективно, рекомендуется ежегодное выполнение маммографии.

Чувствительность маммографии при диагностике БМРМЖ по приведенным данным достигает примерно 70% (Robertson с соавт., 2011), однако этот метод менее эффективен для обследования женщин более молодого возраста в связи с повышенной плотностью тканей молочных желез (Weinstock с соавт., 2012, Robinson с соавт., 2007.).

Последние работы показали, что регулярно проводят маммографию в течение 12-18 месяцев после постановки первичного диагноза от 71 до 87% пациентов (Lafata с соавт., и др.). Число пациентов, перенесших первичный РМЖ строго следующих рекомендациям по регулярному выполнению маммографии снижается в более старшей возрастной категории [старше 75 лет] (Obedian с соавт., 2000.) и продолжает снижаться с течением времени. По меньшей мере, в двух недавних исследованиях было отмечено снижение регулярного проведения маммографии от 80% в первый год, до 68% за 4-й год и до 63% за 5-й год после постановки первичного диагноза (Doubeni с соавт., 2006). Кроме того, Doubeni с соавт., 2006 обнаружили, что только 33% больных, регулярно проходили ежегодную маммографию в течение 5 лет после постановки первичного диагноза.

Несмотря на то, что в настоящее время МРТ не показана для наблюдения большинства больных с РМЖ, есть данные, что МРТ в сочетании с маммографией может повысить чувствительность при выявлении ранних форм БМРМЖ (Robertson с соавт., 2011).

Всем пациентам, включенным в диссертационную работу были произведены осмотр и пальпация молочных желез, а так же билатеральная маммография и билатеральное УЗИ молочных желез. В случае затруднений в постановке диагноза данными методами выполнялись МРТ молочных желез с внутривенным контрастированием и стереотаксическая биопсия. Так же МРТ выполнялась всем больным, являющимся носителями мутаций генов BRCA1 и BRCA2.

Из 935 больных РМЖ, прослеженных до 10 лет и более, только 477 пациентов (51%) подвергались регулярному ежегодному обследованию, включая осмотр и пальпацию, УЗИ и маммографию. Остальные 458 пациентов, несмотря на приглашения районных онкологов, проходили то или иное обследование, только в первые 3-5 лет после окончания лечения. По истечению 5-ти летнего срока у 49% пациентов наблюдались значительные интервалы между инструментальными обследованиями (УЗИ и маммография) как правило превышающие 1 год, а иногда (у 92 [9.8%] пациентов) 2 года.