Диагностика и лечение билатерального рака молочной железы (стр. 3 )

Возрастные коэффициенты для БРМЖ в общем не были постоянными, показали ранние и поздние пики заболеваемости в возрасте 30 и 70 лет. Частота БРМЖ на 100 женщин-лет равнялась 0,81, 0,48 и 0,63 для возраста 30, 45 и 70 лет, соответственно. 22% общего снижения частоты БРМЖ в возрасте от 30 до 70 соответствует 0,5% ежегодного сокращения с увеличением возраста больных, в котором диагностирован первичный рак молочной железы. Аналогичные бимодальные картины наблюдались при ER-положительных, но не ER-отрицательных формах РМЖ.

Анализ свидетельствует о благоприятной временной тенденции в изменении показателей заболеваемости БРМЖ с 1985 года, период времени, который соответствует повсеместному распространению адъювантной гормонотерапии тамоксифеном в США после результатов исследования NATO в1983 (Mariotto с соавт., 2002, NATO 1983). Кроме того, оказалось, что ежегодная частота БРМЖ более чем на 3% ниже при первичном ER-положительном РМЖ. Так же продемонстрировано незначительное снижение заболеваемости БРМЖ при первичном ER-отрицательном РМЖ.

Примечательно, что показатели заболеваемости БРМЖ варьируют в зависимости от возраста в котором диагностирован первичный рак молочной железы, демонстрируя общую картину бимодальности снижением темпов заболеваемости приблизительно на 0,5% ежегодного наблюдения при первичном ER-положительном РМЖ. Ранние и поздние пики показателей заболеваемости для БРМЖ в 30 лет и 70 лет, что контрастирует с бимодальностью пиков для первичного рака молочной железы у больных в возрасте 50 и 70 лет (Anderson с соавт., 2009.). Эти результаты согласуются с данными реестра отчетов в США и Европе (Bernstein с соавт., 2003, Bertelsen с соавт., 2009, Hartman с соавт., 2007 и др.), и согласуются с предыдущими сообщениями о постоянной тенденции сокращения частоты БРМЖ от 0,5% до 1% в год (Healey с соавт., 1993, Nichols с соавт., 2011 и др.).

Результаты исследования (Nichols с соавт., 2011) подтверждают и расширяют данные предыдущего анализа (Bernstein с соавт., 2003), которые также усмотрели временные тенденции в снижении частоты БРМЖ в США в период с 1984 до 1998 года. Представленный анализ расширен на 8 лет (до 2006 г.) и учитывает изменения в зависимости от ER-статуса первичного РМЖ. 30% снижение показателей заболеваемости БРМЖ между 1980 и 2000 годами было также сообщено в Швеции (Hartman с соавт., 2007,) и предварительные данные указывают на ежегодное 3,5% снижение частоты БРМЖ в период с 1990 по 2001 г. по данным Калифорнийского ракового регистра (Marshall с соавт., 2009). (только часть этого регистра, Сан-Франциско и Окленд, была включена в текущий анализ).

При мета-анализе раннего рака молочной железы ЕВСТСG (Оксфорд) 12 рандомизированных исследований адъювантного применения тамоксифена в течение 5 лет показано снижение риска метахронного БРМЖ на 39% среди женщин с ER-положительным или ER-неизвестным первичным раком молочной железы (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group 2005). Использование тамоксифена получило широкое распространение в США в конце 1980-х годов после испытания NATO (NATO 1983).

Использование гормонотерапии при лечении первичного РМЖ достоверно показывает снижение риска возникновения БМРМЖ на 30-50% (Yadav с соавт., 2008, Gao с соавт., 2003, Schaapveld с соавт., 2008, Sandberg с соавт., 2012, Alkner с соавт., 2009 и др.). The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) сообщает, что у женщин с ER-позитивными опухолями, получившими лечение тамоксифеном, отмечено снижение заболеваемости БМРМЖ на 37% относительно женщин, не получавших тамоксифен в течение первых 5 лет (Fisher с соавт.,1996.), что согласуется с ранее опубликованными данными. Есть подтверждение, что снижение риска благодаря тамоксифену становится более очевидным в пременопаузальном возрасте (Alkner с соавт., 2009.). Снижение риска контралатерального рака, обусловленное химиотерапией и гормонотерапией, оказалось аналогичным для носителей мутаций BRCA и тех, у кого их нет (Pierce с соавт., 2006, Reding с соавт., 2010, Narod с соавт., 2000.). Однако большая часть опухолей, ассоциированных с носительством мутаций BRCA и опухолей у молодых женщин с отсутствием мутаций являются ER-негативнимы, поэтому большинство этих больных не получали гормональной терапии, следовательно, оценка ее эффекта в этих группах высокого риска затруднена. Что касается лучевой терапии, большинство предыдущих исследований сходятся во мнении о незначительном влиянии данного метода лечения на риск возникновения БМРМЖ среди как носителей мутаций BRCA, так и тех, кто ими не является (Gao с соавт., 2003, Narod с соавт., 2000 и др.).

Образ жизни.

Ожирение.

Связь между заболеваемостью первичным РМЖ в постменопаузе и ожирением хорошо прослеживается. В публикациях есть подтверждение связи между избыточным весом и низкой выживаемостью при всевозможных видах РМЖ (Sparano с соавт., 2012). И все же вероятной роли ожирения в подобных случаях уделяется мало внимания при изучении заболеваемости БМРМЖ. Мета-анализ 26 исследований, опубликованных до мая 2012 года показал, что риск возникновения БМРМЖ увеличивается на 12%, а риск возникновения прогрессирования заболевания при одностороннем поражении на 14% среди женщин с повышенным индексом массы тела (ИМТ). Авторы утверждают, что клинические исследования по снижению веса для уменьшения риска возникновения БМРМЖ и прогрессирования заболевания среди больных, перенесших первичный РМЖ являются оправданными.

Алкоголь.

Исследования по влиянию алкоголя на здоровье при онкологических заболеваниях скудны и неоднозначны. Было опубликовано два исследования (Kwan с соавт., 2010, Li CI с соавт., 2009), в которых был выявлен повышенный риск возникновения контралатерального РМЖ и его последующее прогрессирование, но в других исследованиях такой тенденции не обнаружено (Ligibel с соавт., 2012). Подобно проблеме с ожирением, алкоголь является давно установленным фактором риска возникновения первичного РМЖ. Достоверность наличия отрицательного влияния показанная на пациентах перенесших первичный РМЖ убедительна, так как алкоголь влияет на увеличение количества циркулирующих эстрогенов. В последующих исследованиях необходимо выработать рекомендуемую стратегию определения риска для отдельных популяций с умеренным потреблением алкоголя, принимая во внимание потенциальное снижение смертности от других причин, например, сердечных заболеваний.

Прогноз.

В литературе существует масса противоречивых мнений по поводу прогнозов для больных с СБРМЖ. Большинство авторов сходятся во мнении, что прогноз выживаемости больных СБРМЖ значительно хуже по сравнению с больными с односторонним поражением. При синхронных РМЖ имеется тенденция к повышению риска смерти (Beckmann и соавт., 2011, Carmichael с соавт., 2002, de la Rochefordiere с соавт., 1994, Heron с соавт., 2000 и др.). Однако некоторые из этих исследований использовали исторический контроль. В последних исследованиях указывается на схожий прогноз при синхронных и монолатеральных РМЖ (Irvine с соавт., 2009, Takahashi с соавт., 2005, Verkooijen с соавт., 2007).

Единственное исследование типа «случай-контроль», сравнивающее больных с СБРМЖ и монолатеральным РМЖ (МРМЖ) по множеству прогностических параметров, включившее в себя 68 пациентов с СБРМЖ, проведено между 1974 и 2001 годами (Irvine с соавт., 2009).

За 20 летний период из 2022 женщин, которым был поставлен первичный диагноз рака молочной железы, 46 (2,3%) имели двустороннее синхронное поражение.

Пациенты с СБРМЖ были старше по сравнению с 1976 больными, имевшими одностороннее поражение (в среднем 65,5 лет против 61; р - 0,074). Анализ риска наследственности, основанный на семейной истории, показал сходную частоту встречаемости (19,6% против 21,8%: р = 0,858).

При сравнении гистологических подтипов определено, что при СБРМЖ чаще встречается дольковая карцинома (23.5% против 14.1% при одностороннем поражении; p = 0.030). Однако различия по таким параметрам как гистологическая степень злокачественности и экспрессия ER были минимальными (G 1/2: 60.7% против 57.7%; p = 0.600) и (87.1% против 84.4%; p = 0.590) соответственно.

Принимая во внимание только основные (референсные) очаги, определяется статистически незначимое преобладание более поздних стадий при СБРМЖ по сравнению с односторонним поражением (стадии III/IV: 35.3% против 23.4%; p = 0.150).

Референсные очаги, по сравнению с контралатеральными, имели значительно большие размеры (22 мм против 14 мм; p < 0.001) и определяли более позднюю стадию заболевания (стадия III: 21.7% против 4.4%; p = 0.027). В 47.7% случаев опухоли, относящиеся к референсному и контрлатеральному очагам, имели одинаковые стадии. Если брать случаи, когда опухоль располагалась в одном квадранте, или на границе двух квадрантов (т. е. относится к обоим квадрантам), то контралатеральная опухоль находилась в тех же областях, что и референсный очаг (зеркальное отображение) в 23 из 43 случаев (53.5%). В то время как большинство референсных очагов были обнаружены больными самостоятельно (самовыявление: 67.4% против 23.9%; p < 0.001), контралатеральные очаги определялись преимущественно лучевыми методами диагностики (52.2% против 8.7%; p < 0.001).

Не выявлено достоверных различий между 34 пациентами с СБРМЖ и соответствующими им 100 больными контрольной группы с односторонним поражением в клинических или прогностических переменных.

Удельный вес СБРМЖ, составляющий приблизительно 2% от общего числа заболевших инвазивным РМЖ остается стабильной со времени введения билатеральной маммографии в рутинную практику обследования подобных пациентов (Olsson с соавт., 2000). В свете постоянно возрастающей осведомленности в области билатерального рака молочной железы, СБРМЖ все чаще позиционируется как обособленный процесс. Это подтверждают следующие наблюдения: пациенты с СБРМЖ старше (Hartman с соавт., 2005), у них чаще встречается дольковая карцинома (Polednak с соавт., 2003, Kollias с соавт., 1999, и др.), и они имеют большее распространение процесса на момент постановки диагноза, чем пациенты с односторонним поражением (Beckmann с соавт., 2011, Kheirelseid с соавт., 2010, Verkooijen с соавт., 2007.).

Существуют явные признаки того, что СБРМЖ представляет собой феномен, который не может быть легко объяснен только генетическими факторами. По мнению (Hartman с соавт., 2005 и Intra с соавт., 2004) его скорее следует рассматривать как проявление мультифокальной злокачественной трансформации в той или иной биологической и гормональной среде. Эта гипотеза подтверждается тем фактом, что риск СБРМЖ увеличивается с возрастом, что коррелирует с аналогичной картиой заболеваемости односторонним РМЖ. В большом шведском популяционном когортном исследовании (Hartmann с соавт., 2005.) обнаружили, что в одном случае из каждой сотни больных раком молочной железы в возрасте 40-49 лет поставлен диагноз СБРМЖ. К возрасту 80 лет этот показатель возрастает до 1 из 40, (т. е. в 2.5 раза). Эти факты указывают на аккумуляцию канцерогенных воздействий окружающей среды, а не генетическую детерминированность. Все больше появляется данных о высокой степени корреляции между гистологическими и биологическими свойствами, такими как статус гормональных рецепторов, гистологическая степень злокачественности и гистологический тип (Intra с соавт., 2004, Huo с соавт., 2011.) при СБРМЖ. Это подтверждает гипотизу о том, что подтипы контрлатеральных опухолей предетерминированы общей (схожей) средой канцерогенеза в молочной железе. Анализ изображений по МРТ при обследовании больных СБРМЖ, демонстрирует статистически значимую корреляцию между очагами обеих молочных желез, показывая схожесть картины процессов неоангиогенеза, гистологического строения и стромальной инвазии (Renz с соавт., 2010). В исследовании (Schmid с соавт., 2011) подтверждена схожесть между билатеральными опухолями в отношении стадии, гистологического подтипа, расположения опухоли и экспрессии ER.