Диагностика и лечение билатерального рака молочной железы (стр. 2 )

До сих пор остается открытым вопрос о выделении по определенным признакам групп больных первичным РМЖ с высоким риском возникновения контралатеральной опухоли и профилактических мероприятиях, которые необходимо проводить внутри данных групп с целью предотвращения развития опухоли во второй молочной железе. Опираясь на гипотезу, что некоторые контралатеральные метахронные опухоли вообще являются не диагностированным синхронным РМЖ, представляется актуальным выделение групп пациентов, требующих более пристальной диагностики и наблюдения за противоположной молочной железой.

Женщины, перенесшие РМЖ находятся в группе повышенного риска по заболеванию контралатеральным метахронным РМЖ (БМРМЖ). Метахронный РМЖ характеризуется, главным образом, как РМЖ, который диагностирован, по крайней мере, через 3 месяца после постановки диагноза первого РМЖ. В литературе существуют разночтения в определении временного промежутка, когда выявленный контралатеральный РМЖ можно считать метахронным (диапазон от 3 до 12 месяцев), что приводит к разновариантности при оценке рисков. Подавляющее большинство метахронных РМЖ (более 80%) возникают в контралатеральной молочной железе. [Colorado Central Cancer Registry, Unpublished Data]. В 20% случаев метахронный РМЖ возникает в той же молочной железе после органосохраняющих операций (но в другом квадранте).

Факторы риска.

Наследственные факторы.

В большинстве случаев женщины с самым высоким риском возникновения БМРМЖ являются носителями мутантных генов BRCA. Несмотря на то, что только 5-10% случаев РМЖ обусловлены унаследованными мутантными генами BRCA, риск возникновения БМРМЖ среди носителей мутаций может достигать 40% (показатели варьируют от 20 до 42%) (Metcalfe с соавт., 2004, Verhoog с соавт., 2000 и др.). Риск среди носителей так же зависит от возраста: чем младше возраст выявления первичного заболевания, тем выше риск. Исследования Malone с соавт.,.2010 показало, что носители мутаций BRCA, у которых первичное заболевание было выявлено в возрасте младше 35 лет, имели примерно в 3 раза более высокую вероятность заболеть контралатеральным раком, чем носители, у которых первичное заболевание развилось в возрасте от 50 до 54 лет (29% против 10%) (Malone с соавт., 2010.). Семейный анамнез с наличием заболеваний РМЖ у кровных родственников без ассоциации с мутациями BRCA так же повышает риск возникновения БМРМЖ. Десятилетний риск возникновения БМРМЖ среди больных первичным РМЖ не являющихся носителями мутаций гена BRCA, у которых есть один или более близких родственников с РМЖ, в процентном выражении равняется приблизительно 12-13%, что в 3-4 раза выше, чем риск среди женщин со спорадическим первичным РМЖ 3-4% (Yadav с соавт., 2008, Fowble с соавт., 2001, Wang с соавт., 2011 и др.).

Исследование показало, что десятилетний риск возникновения БРМЖ так же имеет тенденцию к повышению при увеличении количества кровных родственников страдающих РМЖ: 4% (для пациентов, имеющих одного больного родственника) и 37% (для больных, имеющих трех и более заболевших родственников) (Fowble с соавт. 2001).

Возраст при первичной постановке диагноза.

В дополнение к семейному анамнезу, более молодой возраст при первичном выявлении РМЖ (до 50 лет или до пременопаузы) неизменно связан с повышенным риском возникновения БМРМЖ (Yadav с соавт., 2008, Sandberg с соавт., 2012, Wang с соавт., 2011 и др.). По данным различных исследований риск неуклонно повышается с уменьшением возраста обнаружения первичного заболевания на каждые 10 лет. Так у женщин, заболевших в возрасте моложе 50 лет показатели заболеваемости БРМЖ варьируют начиная от 30% (для известных спорадических случаев) и увеличиваются в 3 раза у женщин, заболевших в возрасте младше 35 лет относительно заболевших в возрасте старше 50 лет (Sandberg с соавт., 2012, Malone с соавт., 2010, Kurian с соавт., 2009). Повышение риска у более молодых пациентов, перенесших первичный РМЖ, может быть объяснено тем, что более молодые женщины имеют больше шансов дожить до момента выявления БМРМЖ (не погибнув от других причин, не связанных с основным заболеванием) и/или тем, что для заболевших в более молодом возрасте более характерно иметь генетическую предрасположенность (данного факта не зарегистрировано для общей популяции населения). В одном исследовании, изучающем риск возникновения БМРМЖ среди наиболее молодых пациентов, перенесших первичный РМЖ (возраст 30-34 года) было отмечено, что он выше в 50 раз, чем риск заболеть первичным унилатеральным РМЖ в той же возрастной категории у остального населения (Vichapat с соавт., 2011). Однако в этом исследовании не было отражено наличие генетических мутаций, которые обычно повышают показатели для заболевших в более молодом возрасте. Риск увеличивается при сочетании молодого возраста и наличия заболевания в семейном анамнезе по сравнению с риском в другой возрастной группе, или риском только при наличии отягощенного семейного анамнеза (Vichapat с соавт., 2011).

Клинико-патоморфологические факторы.

Повышение риска БМРМЖ может быть обусловлено некоторыми клинико-патоморфологическими факторами: лобулярный (дольковый) гистологический тип, высокая распространенность процесса, отсутствие рецепторов эстрагенов (ER) и прогестерона (PR), наличие гиперэкспресии рецепторов эпидермального фактора роста HER2-neu. Эти факторы связывают с повышением риска возникновения БМРМЖ (Healy с соавт., 1993, Shi с соавт., 2012 и др.), хотя данные, полученные в ходе исследований варьируют. В последних работах (Kurian с соавт.,.2009 и Saltzman с соавт., 2012.) приводятся данные о повышенном риске возникновения БМРМЖ у женщин, первичный РМЖ которых характеризовался отсутствием эстрогеновых рецепторов (ER), хотя в третьем исследовании (Sandberg, 2012), которое было так же основано на популяционных данных, было показано, что риск развития БМРМЖ был неоднозначным для женщин, у которых при постановке первичного диагноза была выявлена ER-позитивная или ER-негативная опухоль (Sandberg с соавт., 2012.). Несмотря на то, что полученные в этих исследованиях данные относительно влияния гормонального статуса на общую заболеваемость БМРМЖ были разными, во всех трех работах прослеживается вывод, что у женщин, у которых при постановке первичного диагноза были выявлены ER-позитивные опухоли, впоследствии чаще имели БМРМЖ как ER-позитивные, так и ER-негативные, в то время как женщины с ER-негативной первичной опухолью впоследствии чаще имели ER-негативный БРМЖ. Эта тенденция более ярко прослеживается среди пациентов, перенесших первичный РМЖ в более молодом возрасте, у которых чаще всего возникала ER-негативная первичная опухоль, и, как было отмечено выше, БМРМЖ у них развивался чаще. Противоположные данные, полученные в подобных исследованиях, могут частично объясняться вариациями в популяции пациентов (больных) (принимая во внимание распространение по возрасту, расовым/этническим группам), объём выборки, коварианты, доступные для корректировки (например, лечение с адъювантной терапией) и определение метахронного рака (например, время диагностики рака контралатеральной молочной железы относительно первичного от 2 до 3 месяцев, против 6), что усложняет проведение сравнения данных, полученных из разных работ.

Методы лечения.

Химиотерапия, проводимая женщинам с первичным РМЖ, как показывают данные нескольких ранее проводимых исследований, снижает риск возникновения контралатерального рака на 30-80% (Chen с соавт., 1999, Reding с соавт., 2010 и др.). Есть доказательства, что снижение риска, достигнутое благодаря проведенной химиотерапии, в большей степени относится к женщинам более молодого возраста, которые находятся в пременопаузальном периоде на момент постановки первичного диагноза. Обзор нескольких случайно отобранных исследований установил, что риск появления контралатерального рака среди женщин в возрасте до 50 лет, получавших химиотерапию, был меньше на 33% относительно тех, кто ее не получал, в то время как снижения риска среди женщин более зрелого возраста не наблюдалось (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group). Более того, недавние исследования (Bertelsen с соавт., 2008) показали, что химиотерапия может снижать риск БМРМЖ более чем на 40% у женщин, которым диагноз первичного РМЖ был поставлен в возрасте старше 55 лет, так же снижение риска благодаря химиотерапии становится более ощутимым в течение последующих 10 лет после первичного выявления опухоли.

В крупном исследовании (Nichols с соавт., 2011). Из базы данных SEER9 (США) с 1975 по 2006 год, получена информация о 339790 женщинах с первичным поражением молочной железы (средний период наблюдения составил 7,5 лет). 12886 (4%) из этих женщин имели метахронный БРМЖ. Около 40% случаев БРМЖ выявлены в течение 1 - 4 лет от впервые установленного диагноза рака молочной железы, 30% в период между 5 и 9 годами и 30% спустя 10 лет или более. В целом 2430 случаев метахронного БРМЖ (19%) отмечено среди женщин, у которых впервые рак молочной железы диагностирован в возрасте до 45 лет, 6629 (51%) от 45 до 64 лет, и 3827 (30%) между 65 и 84 годами.

За период времени, когда стал известен ER статус (после 1990 года), определено 1173505 человеко-лет, выбраны 208064 женщин с первичным инвазивным раком молочной железы и 5044 имевших БРМЖ. Примерно 60% случаев БРМЖ были зарегистрированы среди женщин, у которых первичный рак молочной железы был ER положительный, 24% среди женщин с первым ER-отрицательным раком молочной железы и 17% среди первичных случаев РМЖ с неизвестным статусом ER. Из 2998 диагнозов БРМЖ после ER-положительного первичного РМЖ, у 2023 (67%) был совпадающий (или конкордантный) ER-положительный рак второй молочной железы. БРМЖ после ER-отрицательного первого РМЖ (n = 1182) оказались в равных пропорциях: ER-положительный (40%) и ER-отрицательный (43%).

Для женщин, чей первичный рак молочной железы был ER положительным, ежегодное снижение с 1990 по 2005 г. равнялось -3,18% в год (95% CI, -4,2 до -2,2). Среди женщин с ER - отрицательным первичным раком молочной железы был, значительный прирост 1,68% в год (95% CI от 0,0 до 3,4), хотя картина была нелинейной и оценки были менее точными из-за меньшего объема выборки. Для БРМЖ, диагностированного в период с 1 до 4 лет с ER - позитивным первичным раком молочной железы, ежегодное снижение равнялось -3,71% в год (95% CI, -4,9 до 2,5).