Диагностика и лечение билатерального рака молочной железы (стр. 1 )

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии имени » Министерства здравоохранения Российской Федерации

  на правах рукописи

ЩЕДРИН

Дмитрий Евгениевич

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ БИЛАТЕРАЛЬНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Специальность -14.01.12.-онкология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ,

член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук,

профессор

Санкт-Петербург

2015

С О Д Е Р Ж А Н И Е

Введение --------------------------------------------------------------------------------3

Глава 1. Обзор литературы ---------------------------------------------------------8

Глава 2. Материалы и методы------------------------------------------------------37

Глава 3. Результаты-------------------------------------------------------------------62

Заключение ----------------------------------------------------------------------------130

Выводы----------------------------------------------------------------------------------140

Практические рекомендации -----------------------------------------------------143

Список литературы------------------------------------------------------------------144

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место среди всех возможных онкологических заболеваний у женщин, особенно в возрасте старше 50 лет. Заболеваемость РМЖ неуклонно растет. Ежегодно в мире регистрируется около 1 млн. 300 тыс. новых случаев рака молочной железы, что составляет 22% от всех злокачественных новообразований у женщин. (, 2003; Cемиглазов В. Ф., 2008; , 2009; , 2010).

В Российской Федерации ежегодно выявляется около 60000 новых случаев РМЖ (, 2010; , 2012; , 2010; , 2012).

По данным различных авторов заболеваемость билатеральным синхронным раком молочной железы (СБРМЖ) колеблется от 1 до 3% (Hartman с соавт., 2005; Beckmann с соавт., 2011; Intra с соавт., 2004; Polednak с соавт., 2003). Также установлено, что у 5 - 10% больных, перенесших лечение по поводу первичного РМЖ, возникает контралатеральное метахронное поражение (БМРМЖ) в течение 10 лет после постановки первоначального диагноза (Yadav с соавт., 2008, Nsouli-Maktabi с соавт., 2011 и др.). Несмотря на то, что ежегодный риск заболевания БМРМЖ среди этих пациентов – чуть менее 1% в год, все же он в 2 - 6 раз выше заболеваемости первичным РМЖ в общей популяции населения (Fowble с соавт., 2001, Chen с соавт., 1999, Quan с соавт., 2008 и др.). Риск возникновения БМРМЖ увеличивается со временем, хотя примерно половина БМРМЖ возникает в течение 5 лет после постановки первичного диагноза (Nsouli-Maktabi с соавт., 2011, Gao с соавт., 2003 и др.).

После периода резкого возрастания частоты СБРМЖ в 1970 и 1980 годах, который совпал с внедрением в рутинную практику выполнения билатеральной маммографии при обследовании больных женщин, уровень СБРМЖ остается неизменным в последующие годы (Olsson с соавт., 2000).

До сих пор остается открытым вопрос о выделении по определенным признакам групп больных первичным РМЖ с высоким риском возникновения контралатеральной опухоли и профилактических мероприятиях, которые необходимо проводить с целью предотвратить или своевременно выявить опухоль во второй молочной железе.

Цель работы

Целью настоящего исследования является улучшение лечения билатерального рака молочной железы.

Задачи

Изучить влияние наследственных факторов (наличие и количество кровных родственников больных РМЖ, наличие носительства мутаций генов BRCA1, BRCA2) на риски развития метахронного РМЖ. Оценить влияние клинико-патоморфологических факторов (лобулярный в сравнении с протоковым РМЖ, мультицентрический тип роста в сравнении с моноцентрическим, отрицательный статус гормональных [ER-/PR-] рецепторов в сравнении с положительным, гиперэкспрессия HER2 [3+] в сравнении с HER2 [-]) на риск возникновения контралатерального РМЖ. Опираясь на современные представления о биологических подтипах РМЖ изучить влияние различных биологических подтипов первичной опухоли (люминальный-А, люминальный-В [HER2-негативный], люминальный-В [HER2-позитивный], HER2-позитивный, трижды-негативный) на частоту и сроки возникновения метахронного РМЖ. Определить группы пациентов, подлежащие более тщательному обследованию контралатеральной молочной железы и профилактическим мероприятиям, определить возможные пути медикаментозной профилактики возникновения метахронного РМЖ.

Научная новизна

С помощью современных методов иммуногистохимического исследования и определения гистологической степени злокачественности по методике Scarff-Bloom-Richardson в модификации Elston-Ellis, а также с применением FISH-теста была определена степень экспрессии гормональных рецепторов (ER/PR), наличие, или отсутствие гиперэкспрессии рецепторов HER2, а также гистологическая степень злокачественности, что позволило установить биологические подтипы билатерального РМЖ (люминальный-А, люминальный-В [HER2-негативный], люминальный-В [HER2-позитивный], HER2-позитивный, трижды-негативный) и оценить прогностическое и клиническое значение этих признаков среди малоизученной популяции больных с билатеральным РМЖ.

Информация получена из базы данных канцер-регистра отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НИИ онкологии им. » Минздрава РФ за период с 2000 по 2013 год.

В работе представлены данные о 935 больных РМЖ, прослеженных в течение 10-ти лет, из них 85 больных имели билатеральный синхронный РМЖ (БСРМЖ), а 850 больных имели первичный РМЖ, с последующим развитием метахронного контралатерального поражения у 115 больных.

Практическая значимость

Данная работа позволила выявить факторы риска билатерального рака молочной железы и подходы к профилактике возникновения метахронного РМЖ.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. » Минздрава РФ, Городского Клинического онкологического диспансера г. Санкт-Петербурга.

Положения, выносимые на защиту

Важнейшими факторами риска возникновения метахронного РМЖ являются наличие 3-х и более кровных родственников, страдающих РМЖ, носительство мутаций генов BRCA1, BRCA2, молодой возраст при диагностике первичного РМЖ (≤ 35 лет), лобулярный гистологический тип первичного РМЖ, мультицентричный тип роста, отрицательный статус гормональных рецепторов (ER-/PR-).

У больных с билатеральным синхронным РМЖ наблюдается частое совпадение биологического подтипа опухолей.

У больных с билатеральным метахронным РМЖ наблюдается относительно редкое совпадение биологического подтипа первичной и метахронной опухолей.

У больных с трижды-негативным подтипом первичной опухоли возникновение метахронного рака противоположной молочной железы любого подтипа (от люминального-А до трижды-негативного) не изменяет неблагоприятный прогноз заболевания.

Применение адъювантной гормонотерапии в течение 5-ти лет у больных с люминальным-А и люминальным-В (HER2-негативным) подтипами РМЖ позволяет значительно снизить вероятность возникновения метахронного РМЖ.

Для больных с ER+ РМЖ (люминальный –А и люминальный-В (HER2-) характерны поздние (>5 лет) сроки возникновения метахронной опухоли в противоположной молочной железе по сравнению с HER2-позитивным и трижды-негативным РМЖ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 161 страницах машинописного текста, включает 20 таблиц и 52 рисунка. Список литературы состоит из 155 источников, в том числе 30 отечественных и 125 зарубежных авторов.

Глава 1

Обзор литературы

Сегодня рак молочной железы (РМЖ) по прежнему занимает лидирующее положение среди всей возможной онкопатологии женщины. Ежегодно в мире регистрируется выше 1млн 200 тыс. новых случаев этих опухолей ( с соавт., 2007.). Коэффициент заболеваемости РМЖ остается довольно стабильным на протяжении последних двадцати лет (125 на 100000), количество смертей продолжает снижаться. В результате, количество больных, перенесших лечение по поводу РМЖ продолжает увеличиваться, так в США сейчас живет 2.7 миллиона таких женщин (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2012).

5-летняя относительная выживаемость больных раком молочной железы в Санкт-Петербурге равняется – 71,2% (, 2007).

Самая высокая смертность от РМЖ в странах Западной и Центральной Европы, Центральной и Южной Африке, в США, Россия занимает промежуточное положение.

Рак молочной железы (РМЖ) часто проявляется в форме билатерального процесса (БРМЖ). Удивительно, но несмотря на очень высокую степень изученности РМЖ в целом, представления о первично-множественных опухолях данной локализации ограничены. Особый интерес представляют больные уже имеющие в анамнезе первичный РМЖ.

По данным различных авторов заболеваемость билатеральным синхронным раком молочной железы (СБРМЖ) составляет от 1 до 3%. (Hartman с соавт., 2005; Beckmann с соавт., 2011; Intra с соавт., 2004; Polednak с соавт., 2003). Также установлено, что у 5 - 10% больных перенесших лечение по поводу первичного РМЖ возникает контралатеральное метахронное поражение (БМРМЖ) в течение 10 лет после постановки первоначального диагноза (Yadav с соавт., 2008, Nsouli-Maktabi с соавт., 2011 и др.). Получается, что ежегодный риск заболевания БМРМЖ среди этих пациентов – чуть менее 1% в год, что в 2 - 6 раз выше заболеваемости первичным РМЖ в общей популяции населения (Fowble с соавт., 2001, Chen с соавт., 1999, Quan с соавт., 2008 и др.). Риск возникновения БМРМЖ увеличивается со временем, хотя примерно половина БМРМЖ возникает в течение 5 лет после постановки первичного диагноза (Nsouli-Maktabi с соавт., 2011, Gao с соавт., 2003 и др.).

После периода резкого возрастания частоты СБРМЖ в 1970 и 1980 годах, который совпал с внедрением в рутинную практику выполнения билатеральной маммографии при обследовании больных женщин, уровень СБРМЖ остается неизменным в последующие годы (Olsson с соавт., 2000).