«Клинико-морфологические особенности и лечение операбельного рака молочной железы у пожилых (>65) лет женщин» Специальность: 14.01.12 – Онкология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук (стр. 2 )

Клинические исследования, как правило, обходят стороной эту возрастную группу, так как основным критерием включения является относительно молодой возраст младше 65 лет [87,99,139].

По данным Американского противоракового общества (2001), риск развития РМЖ у пожилых женщин в 105 раз выше, чем у других возрастных групп[41]. Данная группа пациентов практически не участвовала в рандомизированных исследованиях, так например, обзор исследований SEER (2010) показал, что только 8% (542/6487) пациентов, включенных в группы клинических исследований, были в возрасте 65-69 лет и только 2% (159/6487) пациентов – в возрасте 70 лет и старше.

Как правило, эта группа пациентов зачастую не получает полноценного объема лечения, исходя из индивидуального состояния здоровья, в том числе сопутствующих заболеваний. Одной из самых актуальных задач  врача является оценка состояния здоровья пожилого пациента, т. к. основным критерием в принятии решений о лечении пожилых пациентов с РМЖ является предполагаемая продолжительность жизни. Прогноз и оценка продолжительности жизни имеют важное значение при организации  скрининга старших групп населения с использованием маммографии, а также в выборе системной терапии. Так, например, средняя ожидаемая продолжительность жизни в  странах Европы у больных 65 лет – 17,5 лет, у пациенток старше 75 – 12,5 лет, старше 80 – 8,6 лет [143].

Без специальной гериатрической подготовки полноценная оценка состояния здоровья и прогноз продолжительности жизни у этой группы больных затруднена.

До сих пор при изучении больных РМЖ пожилого возраста оцениваются такие методы лечения, как операция или гормонотерапия. Однако мета-анализ Оксфордской группы показал несомненную пользу системной терапии при низкой экспрессии эстрогенов (EBCTCG, 2008), а результаты исследования CALGB 49907 продемонстрировали низкую эффективность монохимиотерапии у пожилых по сравнению со стандартной химиотерапией I линии. 

В группе получивших стандартную химиотерапию (CMF или AC) по сравнению с группой, пациентам которой была назначена  монохимиотерапия капецитабином, 5-летняя выживаемость составила 81,2% против 54,1% [54,76,84,107,108,109]. 

В настоящее время имеются данные программы SEER о том, что РМЖ в возрасте 55-65 лет сокращает ожидаемую продолжительность жизни, но не оказывает существенного влияния на этот показатель у женщин 75-80 лет. Это говорит о  более благоприятном течении заболевания у пожилых [64].

До настоящего времени за основу определения тактики лечения брали показатели, относящиеся к категории биологических маркеров, такие как рецепторы стероидных гормонов (ER и PR), без учета деления на молекулярно-биологические подтипы [4,5,15,]. Также доказано, что минимальные размеры опухолей с признаками высокой агрессивности, несмотря на свои размеры, нуждаются в системной терапии [44,74].

Исходя из накопленных научных и практических данных, сложившаяся ситуация требует пересмотра алгоритмов лечения у данной возрастной группы и должна включать, как определение биологического подтипа опухоли, так и гериатрическую оценку.

Имеется достаточно данных о разном подходе к лечению заболевания у пожилых и молодых пациентов, а также у больных промежуточного возраста. Для этого есть несколько возможных причин, одна из них – это различия в спектре сопутствующих заболеваний.

С возрастом сопутствующих заболеваний становится, как правило, больше, а также возрастает риск побочных эффектов лечения. Большая частота сопутствующих тяжелых заболеваний, снижение функциональных и адаптивно-компенсаторных возможностей организма у пожилых больных значительно суживают показания к комплексной терапии из-за общей токсичности многих противоопухолевых препаратов[16,78].

Конец ХХ века ознаменовал собой переход от системной терапии к таргетной, благодаря открытиям рецепторов гормонов, амплификации и мутации генов, выявлении биологических подтипов РМЖ (NCI, 2010). Различные биологические особенности опухоли, а также возраст и сопутствующие заболевания больных >65 лет требуют персонального подхода в лечении РМЖ у таких пациентов [26,27,29,30,60,137,138].

1.1.Биологические подтипы РМЖ

В настоящее  время выделяют люминальный А, люминальный В, Her2/neu и базально-подобный (трижды негативный) биологический подтипы  [83, 118].

Биологические подтипы условно можно разделить на 2 большие группы: гормоночувствительную (люминальный А и люминальный В подтипы)  и  гормоноотрицательную (Her2/neu и базально-подобный подтипы) [113, 130].

Обзор наблюдения базы данных пролеченных и находящихся под наблюдением больных НИИ онкологии им. , показал, что среди больных >65лет до 80% имеют опухоли люминального А и В подтипов, базально-подобный (трижды негативный) и HER2/neu биологические подтипы встречаются реже, чем в молодом возрасте.

Разделение этих групп на гормоноотрицательный и гормоночувствительный РМЖ  было основным критерием выбора лечения у этих больных до недавнего времени [3,14,20,37,101]. Однако знание биологических подтипов позволяет нам индивидуализировать лечение и улучшить общую и безрецидивную выживаемость.

  Разделение на подтипы РМЖ является важным инструментом в индивидуальном прогнозировании заболевания [22,113].

1.2.Скрининг и ранняя диагностика РМЖ у пожилых людей

Ежегодно выявляется около 1,38 миллиона новых случаев заболевания и более 500 000 случаев смерти от рака молочной железы (МАИР, Globocan, 2012). На сегодняшний день рак молочной железы является самым распространенным опухолевым заболеванием у женщин во всем мире, как в развитых, так и в развивающихся странах [19].

В 2000 г. доля пожилых и людей преклонного возраста составляла приблизительно 14% от населения Земли, а к 2050 г. может достигнуть 25% и более. В развитых странах 46% случаев рака регистрируется в возрастной группе старше 65 лет, а в 2050 г. ожидается прирост этого показателя до 71%.

С помощью профилактики можно достигнуть некоторого снижения риска заболеваемости. К сожалению, такая стратегия не может предотвратить большинство случаев заболеваемости раком молочной железы в странах с низким и средним уровнем дохода, где заболевание диагностируется на очень поздних стадиях. Количество случаев заболеваемости во всем мире варьируются в широких пределах, при этом в Северной Америке стандартизированные по возрасту показатели достигают  99,4 на 100 000. В Восточной Европе, Южной Америке, Южной Африке и Западной Азии отмечаются относительно умеренные коэффициенты заболеваемости, однако в последнее время они возрастают [61,82,119,129]. В Российской Федерации количество случаев составило 78,8  на 100 000 населения, и с каждым годом данный показатель растет [38,40]. Самые низкие коэффициенты заболеваемости регистрируют в большинстве африканских стран, но и здесь отмечается рост показателей [28,43,146].

Показатели выживаемости при раке молочной железы в разных странах варьируются в широких пределах – от 80% и более в Северной Америке, Швеции и Японии до 60% в странах со средним уровнем дохода и менее 40% в странах с низким уровнем дохода [53,55]. Низкие показатели выживаемости в менее развитых странах объясняются, главным образом, отсутствием программ по раннему выявлению, что приводит к повышению частоты выявления заболевания на поздних стадиях, а также отсутствием необходимых средств и оборудования для адекватного диагностирования и лечения [19, 39,88, 89,91,95].

Наличие рака молочной железы в семейном анамнезе увеличивает риск заболевания в два-три раза. Некоторые мутации, особенно BRCA1, BRCA2 приводят к крайне высокому риску развития рака молочной железы. Однако такие мутации редки, и на них приходится незначительная доля общего числа случаев рака молочной железы, не более 5-8% [12,13].

Лучшая стратегия скрининга РМЖ – это серия маммограм на протяжении длительного времени [24,25]. При таком подходе 8 международных проспективных клинических исследований показали снижение смертности у женщин 50-70 лет на 20-30%, а в трех из них достигнута значительная статистическая достоверность [93].                        Позитивный эффект скрининга доказан в возрастной группе 40-75 лет. В то время скрининг в возрастной группе старше 75 лет считается неинформативным, благодаря тому, что потенциальная польза раннего выявления РМЖ размывается высоким риском смерти от других сопутствующих заболеваний. Риск смерти в этой группе пациентов в  20 раз больше от других причин, а не от рака молочной железы [48].        Мета-анализ Скандинавского исследования, включающего в себя данные с 1966 по 1993 годы, доказал, что ежегодные маммографии у женщин от 50 до 74 лет снижали показатели смертности от РМЖ  примерно на 26% [141].

Участие в маммографическом скрининге необходимо всем пожилым женщинам, в особенности тем, у кого предполагаемая продолжительность жизни больше 5 лет, так как считается, что благоприятный эффект от скрининга колеблется от 3 до 5 лет с начала скрининга [47]. Также имеются данные о том, что во всех возрастных группах, начиная с 67 лет и старше, зафиксировано снижение смертности от РМЖ, исключая самую пожилую группу [103].                        

В основе успешного проведения ранней диагностики  РМЖ лежит тщательное планирование и надлежащим образом организованная и устойчивая программа, сфокусированная на соответствующую группу населения и обеспечивающая координацию, непрерывность и качество действий в рамках всей онкологической службы.

1.3.Оценка здоровья пожилого пациента

         С возрастом пожилые пациенты становятся более неоднородной группой, различающейся как по физическому, так и по психоэмоциональному состоянию, что, несомненно, влияет на выбор лечения. Старение оказывает воздействие на все системы организма и остается индивидуальным процессом, который, как правило, плохо соотносится с хронологическим возрастом. У пациентов  с истощенными функциональными резервами химиотерапия может иметь серьезные или даже смертельные осложнения, увеличивая в этом случае риск миелотоксичности до 50%, а вероятность летального исхода от 5% до 30% [43].