«Клинико-морфологические особенности и лечение операбельного рака молочной железы у пожилых (>65) лет женщин» Специальность: 14.01.12 – Онкология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук (стр. 4 )

Для сравнения, у 114 женщин с люминальным А типом опухоли 1-й и 2-й степеней злокачественности количество рецидивов составило 4,9% и 5,5%, соответственно.

Другое рандомизированное исследование (Pak group В 9343) охватило 636 женщин в возрасте 70 лет и старше. Критериями включения были органосохраняющая операция, Т1, гормоночувствительный рецепторный статус с клинически или патоморфологически непораженными лимфоузлами. Все больные получали Тамоксифен и были рандомизированы на группы с лучевой терапией и без. На протяжении наблюдения за выписавшимися пациентками, составлявшем примерно 10,5 лет, уровень местно-регионарного рецидива составил 2% в группе с Тамоксифеном и лучевой терапией и 9 % в группе, принимавшей только Тамоксифен [86]. Выживаемость составила 98 % для группы, принимавшей один только Тамоксифен, и 96 % для группы, принимавшей Тамоксифен после лучевой терапии.

Абсолютная польза может значительно варьироваться и не является слишком высокой для больных, имеющих низкий риск рецидива. Тамоксифен хорошо переносится пожилыми пациентками и доступен из-за низкой цены. Он также может поддерживать или повышать плотность костной ткани и снижать уровень холестерина у женщин, находящихся в постменопаузальном периоде.

Тем не менее существует примерно 1%-ый риск возникновения рака эндометрия и венозного тромбоза при 5-летнем применении. В ряде проведенных клинических исследований, в ходе которых сравнивались  Тамоксифен и ингибиторы ароматазы  (ИА), было обнаружено небольшое преимущество в снижении количества рецидивов в группе ИА.  В вопросе общей выживаемости в сравнении с Тамоксифеном преимущества незначительны. Хотя существует много стратегий относительно эндокринной терапии. Так, применение Тамоксифена и переход через 3 года на ингибиторы ароматазы  показало повышение выживаемости примерно на 1% [52]. До недавнего времени ингибиторы ароматазы  были дорогими, но с тех пор их стоимость значительно сократилась. Ингибиторы ароматазы  не связаны с ростом риска возникновения рака эндометрия или тромбоэмболии, но могут вызвать острую форму артралгии  или миалгии, что может стать помехой для нормальной жизни, хотя токсичность ИА  для пожилых пациенток меньше [109]. Выходом для больных с этими симптомами может стать переход на другой препарат из этой группы, но если симптомы не исчезают, лучший вариант –переход на Тамоксифен.

Терапия ИА сопровождается остеопорозом и возрастающем риске переломов. Многие пожилые пациентки уже имеют ту или иную форму остеопороза и склонны к дальнейшему разрушению костной ткани. Таких больных, получающие терапию ИА, необходимо мотивировать регулярно выполнять упражнения, а также принимать рекомендованную ежедневную дозу витамина D и кальция. Для пациенток с остеопорозом следует рассмотреть возможность лечения с помощью бисфосфонатов или других остеопротекторов. В  этих случаях для оценки риска переломов может быть использован  инструмент FRAX, разработанный ВОЗ на основе клинических данных и данных костной денситометрии (www. shef. ac. uk/FRAX).

Непереносимость гормонотерапии может возникнуть по ряду причин, и пожилые пациентки особенно склонны к этому. Многим назначают несколько препаратов для лечения сопутствующих заболеваний, создавая сложные режимы медикаментозного лечения и полипрагмазию [102].

В недавнем системном обзоре адъювантной гормональной терапии среди больных РМЖ переносимость лечения варьирует от 41% до 72%,  вынужденное прекращение лечения колеблется от 31% до 73% при учете возраста как фактора риска непереносимости [111]. Поддержка членов семьи, заботящихся о больных, играет значительную роль в оказании помощи пациенткам в ходе медикаментозного лечения [104].

Для больных с люминальным А подтипом, получивших адъювантную эндокринную терапию, большинство случаев рецидива возникает спустя годы после диагностирования рака с вероятностью рецидива от 1% до 2% в год после истечения 5 лет. Большинство случаев летального исхода от рака в этой группе регистрируется после 5 лет от начала лечения.

1.5.2. Лечение люминального В подтипа

Люминальный В подтип – гормоночувствительный, отличается агрессивностью в сравнении с люминальным А подтипом, для него характерен высокий пролиферативный индекс Ki67%, более ранний возраст возникновения. Встречается до 20% случаев рака молочной железы после 65 лет. Имеет худший прогноз и большую вероятность рецидивов в сравнении с люминальным А. При HER2/neu амплифицированности (до 10% опухолей) может быть нечувствительным к гормонотерапии, в отличие от таргентной терапии Трастузумабом [77]. Помимо возможной сверхэкспрессии HER2/neu, при люминальном В подтипе также наблюдается высокая степень гистологической злокачественности G3.

       По данным EBCTG, больным с опухолями высокой степени злокачественности, независимо от их размера, желательно назначать адъювантную лучевую терапию. Когда, принимавшим Тамоксифен больным с опухолью Т1 и G 3 была добавлена лучевая терапия,  вероятность 10-летнего рецидива сократилась с 27% до 7%[66].

При назначении адъювантной лучевой терапии существуют различные варианты дозирования (стандарт против гиперфракционирования) [131,132. 145] и объемов лечения – всей оставшейся железы или части [133]. Эндокринная терапия является основой адъювантного лечения пожилых больных люминальным В подтипом РМЖ. Основной проблемой в лечении пожилых с люминальным В подтипом является определение, для кого из них химиотерапия потенциально принесет больше пользы [65].

       Для больных с T1 и T2 гормоночувствительными опухолями и отсутствием поражения лимфатических узлов, проходящих адъювантную эндокринную терапию,  ценность химиотерапии может быть определена с помощью прогностических тестов, таких как Oncotype DX, MammaPrint и др.[73, 117,130].

Данные этого анализа содержат информацию о том, что максимальная  польза от химиотерапии в этой группе наблюдается среди больных с высокими показателями риска рецидива, и минимальная польза среди пациенток с низкими показателями риска рецидива, включая женщин с 1-3 пораженными лимфоузлами [63]. Авторы полагают, что для пациенток со средними показателями риска рецидива ценность химиотерапии по снижению смертности от рака молочной железы может быть оценена с помощью сайта www. [123]. Ценность химиотерапии для пожилых с T1 и Т2 опухолями без поражения лимфоузлов с низкими показателями риска рецидива также оценивается в рандомизированных клинических исследованиях (исследование, определяющее индивидуальные варианты лечения RX, clinicaltrials. gov identifier NCT00310180, результаты ожидаются в 2015г.). Аналогичное исследование осуществляется в отношении больных с 1-3 пораженными лимфоузлами.

13-я международная конференция по раку молочной железы в St. Gallen рекомендовала применение таксанов и антрациклинов при люминальном В подтипе, несмотря на то, что так и не смогла определить предпочтительный режим химиотерапии [34].

Анти HER2 терапия люминального В HER2/neu положительного подтипа Пациенты с гормоночувствительным и HER2/neu амплифицированным подтипом опухоли имеют лучший краткосрочный прогноз, чем больные с гормоноотрицательными и Erb-B2 сверхэкспрессирующий подтипом.

Решение о применении химиотерапии и Трастузумаба у пожилых должно быть индивидуальным, особенно для больных, находящихся в плохой физической форме.

В большинстве случаев добавление Трастузумаба к химиотерапии улучшило выживаемость по сравнению с одной химиотерапией [134,135,136]. Пожилые пациентки показали хорошую переносимость Трастузумаба, но необходим контроль кардиологических показателей. По мере увеличения возраста существует риск, что Трастузумаб может вызвать сердечную недостаточность [120,127]. Больные с заболеваниями сердца и диабетом с большой долей риска могут подвергнуться развитию кардиотоксичности, и возросший риск может быть в большей мере связан с превалированием коморбидности, а не с возрастом [77]. Появление новых таргетных препаратов, например, Лапатиниб, Нератиниб, с более мелкой молекулой, направленной против рецепторов HER2/neu, может так же повысить лечебный эффект и снизить побочные явления при добавлении к химиотерапии у пожилых больных [75]. Также недавно одобренный Кадсила [142] представляет собой новый вариант монотерапии пожилых пациенток с Her2/neu положительными опухолями и, вероятно, лучше переносится, чем комбинации стандартных агентов химиотерапии и анти - HER2 агентов.

1.5.3. Лечение Erb-B2 сверхэкспрессирующего подтипа

Erb-B2 сверхэкспрессирующий подтип – гормоноотрицательный, характеризуется высоким пролиферативным индексом Ki67%, низкой дифференцировкой, большим размером опухоли, вовлечением лимфоузлов, высокой вероятностью негативного исхода заболевания.

Системная химиотерапия. Очень сложно принять решение о назначении химиотерапии пожилой женщине. Этому решению должно предшествовать рассмотрение влияния этого лечения на улучшение выживаемости и изучение потенциальной токсичности, которая может привести к потере функциональности и снижению качества жизни. Как и эндокринная терапия, химиотерапия приводит к подобному пропорциональному снижению рецидивов и выживаемости вне зависимости от состояния лимфоузлов. После принятия решения о назначении химиотерапии перед онкологом встает второй сложный вопрос, какой режим химиотерапии выбрать. Также необходимо принять во внимание финансовые и социальные (возросшая потребность в поддержке семьи) издержки лечения.

Программа Adjuvant! Online может служить помощником при выборе лечения, так как она напрямую сравнивает выживаемость при различных режимах химиотерапии. Химиотерапия делится на три режима: первый, второй и третий (наиболее агрессивный), учитывая предполагаемую пользу от лечения.

Старые режимы химиотерапии первого поколения, такие как CMF, АС были вытеснены новыми и более эффективными схемами лечения второго и третьего поколения [44]. Режим второго поколения, состоящий из 4 циклов ТС, эффективнее 4 циклов АС [92], был оценен на большом количестве пожилых больных и показал общую хорошую переносимость [71]. Однако оценка эффективности режимов химиотерапии второго и третьего поколения с помощью Adjuvant! Online для лечения пожилых пациенток не была подтверждена клиническими испытаниями.