«Клинико-морфологические особенности и лечение операбельного рака молочной железы у пожилых (>65) лет женщин» Специальность: 14.01.12 – Онкология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук (стр. 6 )

В настоящее время пересмотрено отношение к объему оперативного лечения, как в отношении молочной железы, так и в отношении лимфоузлов во всех возрастных группах [137]. Многими авторами подмышечная лимфодиссекция рассматривается как диагностическая, а не лечебная манипуляция. Важную роль играет биопсия сигнальных лимфоузлов в случае клинически подозрительных лимфоузлов. До сих пор является дискутабельным вопрос о пользе подмышечной лимфодиссекции у пожилых больных с клинически пораженными лимфоузлами, и их роль в общей и безрецидивной выживаемости (IBCSG 2006).

Следует признать, что возраст – уже не самый важный фактор в определении хирургического риска у пожилых больных [45,94,124]. Предоперационная оценка рака у пожилых людей (PACE) включает в себя элементы гериатрической оценки (CGA) и рекомендации Американского общества анестезиологов [121]. Даже в старших возрастных группах хирургическое лечение РМЖ не несет в себе выраженного риска смертности и может быть выполнено под местной анестезией, если риск общей анестезии слишком высок [96].

У больных РМЖ старшего возраста польза от профилактической операции является неопределенной [79,100]. Несмотря на то, что риск развития рака второй молочной железы увеличивается с возрастом, это значение  было статистически незначимым. Таким образом, сделать вывод об относительной эффективности профилактической контралатеральной  мастэктомии у пожилых по сравнению с более молодыми трудно [147]. Даже при генетической мутации (BRCA - 1 и 2) профилактическая мастэктомия и удаление яичников у пожилых больных не имеет значительного преимущества [128].

В настоящее время не существует общепризнанных стандартов лечения РМЖ данной возрастной группы, т. к. во многих клинических исследованиях 65-летний возраст является «пограничной» линией включения. Обоснование тактики лечения пожилых больных экстраполировано из имеющегося опыта по лечению РМЖ у более молодых женщин без учета функционального статуса таких больных и гериатрической оценки. Без специальной гериатрической подготовки врачей полноценная оценка состояния здоровья и прогноз продолжительности у этой группы больных затруднена, что не позволяет выбрать адекватный объем лечения, исходя из индивидуального состояния здоровья пожилого больного. Учитывая высокую заболеваемость, должны быть предприняты определенные усилия для проведения международных клинических исследований среди пожилых больных с целью улучшения результатов лечения и прогнозирования данного заболевания.

Глава 2

Материалы и методы 

2.1. Методы исследования

В научном исследовании использовалась база ракового регистра отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НИИ онкологии им. Минздрава России» в период с 2000 по 2013 годы. В  исследование было включено 577 больных раком молочной железы (РМЖ) старше  65 лет, самой возрастной пациентке на момент лечения было 89 лет (средний возраст 73±3). Больные были распределены по возрастным группам 65-70 лет, 70-75 и 75 и старше лет.

Для сравнения частоты встречаемости биологических подтипов в зависимости от возраста  эмпирическим путем набрана группа 256 больных 45-55 лет. Больные в контрольной группе соответствовали следующим критериям: возраст начала скрининга, пред - или перименопаузальный статус, определенный иммуногистохимический статус заболевания, стадии заболевания соответствующие основным группам больных.

В исследовании  отражены как проспективные, так и ретроспективные данные. Источниками исследования послужили амбулаторные карты, истории болезни, протоколы операций, клинические отчеты, в которых содержалась информация о возрасте пациента, степени распространения, стадии заболевания, гистологические и иммуногистохимические данные, вид системного лечения, данные клинико-инструментальных исследований, объем хирургического лечения, сопутствующие заболевания, статус пациента на момент включения (ремиссия, прогрессирование, рецидив, метастазирование, смерть больного). Данные об общей и безрецидивной выживаемости получены из базы данных городского ракового регистра и непосредственных прямых звонков (больные опрашивались о проведенном лечении, контрольных осмотрах, обследованиях, датах появления метастазов, рецидивов, а также последующем лечении).

Больные соответствовали следующим критериям включения и исключения.

Критерии включения:

  Подтвержденный  гистологическим исследованием РМЖ.

2.   Возраст 65 лет и старше.

3. Выполнение на одном из этапов лечения хирургического вмешательства.

4. Неметастазирующий односторонний первичный и местно-распространенный операбельный РМЖ.

5. Подтвержденный иммуногистохимическим исследованием биологический подтип заболевания.

Критерии исключения:

1. Метастатический  (стадия IV) РМЖ.

2. Первично-множественные злокачественные образования.

3. РМЖ in situ.

Патоморфологическое исследование

Биологические подтипы определялись иммуногистохимическим методом при получении материала методом трепан-биопсии или в результате оперативного вмешательства. Во всех случаях материал залит в парафиновые блоки, окрашен соответствующими антителами на приготовленных срезах.

Уровень стероидных рецепторов, HER2/neu, степень гистологической злокачественности, индекс пролиферативной активности оценивали согласно международным стандартам, принятым отделом морфологии НИИ онкологии им. .

2.2. Распределение больных по биологическим подтипам РМЖ

С учетом задач, поставленных в исследовании, и критериев, представленных выше, количество всего больных, включенных в исследование, составило 577.

Рисунок 1. Распределение пожилых больных с учетом биологического  подтипа опухоли

Они были распределены по иммуногистохимическому заключению, согласно Таблицы 2 по люминальным подтипам: люминальный А – 320 (55,4%), люминальный В (Her2/neu-) – 131 (22,7%), люминальный В (Her2/neu+) – 22 (3,8%), Erb-B2 сверхэкспрессирующий –  21 (3,7%), трижды негативный – 83 (14,4%), (рис 1). Всего больных с гормоночувствительными опухолями составило 81,9%.

Основываясь на уровне эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, экспрессии HER2/neu, маркере клеточной пролиферации Ki 67 и степени злокачественности, выделено пять подтипов РМЖ: люминальный А, люминальный В HER2/neu+ и  HER2/neu - , HER2/neu-позитивный и базально-подобный (трижды негативный) согласно представленной ниже Таблицы №2.

Таблица 2.Биологические подтипы рака молочной железы

Биологический подтип (РМЖ)	Клинико-патоморфологическое определение	Примечание
Люминальный А	Люминальный А»: ER и/или PgR – положительный (согласно рекомендациям ASCO/CAP (2010). HER-2/neu – негативный (ASCO/CAP) Ki-67 низкий (<14%). *	* Этот «разделительный срез» для Ki-67 индекса установлен при сравнении PAM 50 – типирования РМЖ (Cheang, 2009).
Люминальный В	Люминальный В (HER-2 – негативный)»: ER и/или PgR – позитивный, HER-2/neu – негативный. Ki-67 высокий (> 14%).	Гены, показывающие высокую пролиферацию, являются маркерами плохого прогноза при генном профилировании (multiple genetic assays)  [Wirapati, 2008]. Если нет возможности определить Ki-67, некоторые альтернативные оценки опухолевой пролиферации, такие как степень злокачественности, могут быть использованы для отличия «Люминального А» от  «Люминального В (HER-2/neu – негативного)»
Люминальный В (HER-2 –позитивный)»: ER и/или PgR – позитивный, любой Ki-67, HER-2 – сверхэкспрессирован или амплифицирован.	Как эндокринотерапия так и анти-HER-2 – терапия могут быть показаны.
Базально-подобный рак	«Трижды негативный (дуктальный)»: ER и PgR отсутствуют. Опухоль HER2/neu – негативная.	Приблизительно 80% частичного совпадения между «трижды негативным» и «базальным» подтипами РМЖ. Но «трижды негативный» также включает некоторые особые гистологические типы – такие как медуллярную карциному и железисто-кистозную карциному с низким риском отдаленных метастазов. Окрашивание на базальные кератины хотя и  показано для того, чтобы помочь определить истинно базально-подобные опухоли, все же считается недостаточно воспроизводимым для широкого использования.
Erb-B2 сверхэкспрессирующий	«HER2/neu – позитивный (не люминальный)»: HER2/neu сверхэкспрессирован или амплифицирован. ER и PR отсутствуют.

2.3. Хирургическое лечение

Всем больным было выполнено хирургическое лечение. В большинстве случаев – радикальная мастэктомия выполнена у 369 больных (63,9%), в 20 случае (3,6%) с биопсией сигнального лимфоузла, органосохраняющая операция с биопсией сигнального лимфоузла – 40 (6,9%), с подмышечной лимфодиссекцией – 114 (19,7%), ампутация и резекция молочной железы без лимфодиссекции выполнена в 34 случаях (5,8%).

Во всех случаях лимфаденэктомия выполнена согласно стандартам, принятым в отделении опухолей молочной железы НИИ онкологии им. . Мастэктомии в основном были представлены модифицированными операциями Пейти-Дайсона, Маддена.

Во всех случаях перед выполнением хирургического вмешательства диагноз был гистологически подтвержден на предоперационном этапе. Выбор объема хирургического вмешательства проводился с учетом стадии, сопутствующих заболеваний, желания больной.

В послеоперационном периоде больные получили химиотерапию и/или лучевую терапию, и/или гормонотерапию, у 59 больных выполнено только оперативное лечение. 

2.4 Адъювантное лечение

Послеоперационное лечение получили 492 (89,8%) пациентки, у 59 больных не проводилась адъювантная системная терапия (10,2%).

Лучевую терапию получили 188 (32,5%) больных, химиотерапию – 116 (20,1%), а гормонотерапию – 426 (73,8%). Лучевая терапия проводилась гамма-терапевтическим «Рокус А» (аппарат «Рокус М», «Алтай-МТ») и низкоэнергетическими линейными медицинскими ускорителями электронов, с использованием классического фракционирования (2Гр х 5 раз в неделю) в суммарной очаговой дозе до 50Гр.                                                                        Химиотерапия проводилась в стандартных дозировках из расчета BSA по схемам: FAC (5-фторурацил 500мг/м2, доксорубицин 50мг/м2, циклофосфан 500мг/м2), FEC (5-фторурацил 500мг/м2, эпирубицин 100мг/м2, циклофосфан 500мг/м2), AC (доксорубицин 60мг/м2, циклофосфан 600мг/м2), T (паклитаксел 175/80мг/м2 в зависимости от режима применения), AT (паклитаксел 175мг/м2, доксорубицин 60мг/м2), CMF (5-фторурацил 600мг/м2, метотрексат 40мг/м2, циклофосфан 600мг/м2).  Во всех случаях проведено 4-6 циклов химиотерапии без смены режима. В случае необходимости  допускалась редукция доз химиотерапии.