«Клинико-морфологические особенности и лечение операбельного рака молочной железы у пожилых (>65) лет женщин» Специальность: 14.01.12 – Онкология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук (стр. 5 )

Возможно, ценность данных режимов для пожилых больных переоценена. Находящимся в хорошей форме больным с высоким риском рецидива лечение режимом третьего поколения улучшает выживаемость на несколько процентов по сравнению с режимами первого и второго поколений. Для больных с низким риском рецидива авторы предлагают рассмотреть режим второго поколения, такой как TC для снижения потенциальной антрациклиновой сердечной и  гематологической (миелодисплазия или острая лейкемия) токсичностей. Для пациенток с высоким риском необходимо рассматривать режим третьего поколения, если, согласно оценкам, имеет место улучшение 5-летней выживаемости на несколько процентов. Антрациклин - и таксансодержащие режимы третьего поколения следует применять в отношении больных с высокой функциональностью и минимальными сопутствующими заболеваниями. Крупное ретроспективное исследование больных с поражением лимфоузлов, рандомизированное по интенсивности химиотерапии, показало, что лечение с применением более интенсивных режимов среди пожилых и молодых пациентов привело к одинаковым пропорциональным улучшениям показателей безрецидивной и общей выживаемости [108] Потенциальная токсичность химиотерапии является основной опасностью у пожилых пациенток. Имеет место недостаток данных клинических исследований относительно влияния токсичности химиотерапии на функциональность пожилых больных. Режимы третьего поколения, такие как АС→ паклитаксел, АС → доцетаксел или ТАС  связаны с умеренной токсичностью, проявляющейся в виде тошноты, усталости и нейтропении. Опасения относительно токсичности, тем не менее, не должны препятствовать назначению необходимых для лечения дозировок лекарства; следует избегать произвольного изменения дозировок, определенных в ходе испытаний, так как они могут привести к более плохим результатам лечения [98].

Адъювантная анти-HER2 терапия

Протеин HER2/neu является уникальной и полезной мишенью для медикаментозного лечения [6,8,11]. Встречается в 15-25% всех случаев РМЖ, однако  с возрастом эти показатели значительно ниже [64].  Больные с HER2/neu положительными опухолями получают наибольшую пользу от комбинации химиотерапии и Трастузумаба[33,34,35].  По причине того, что сердечная токсичность является основным побочным эффектом Трастузумаба, и частота сердечных заболеваний возрастает с возрастом, пожилые пациентки находятся в зоне риска по поводу сердечной токсичности и требуют внимательного мониторинга. Измерение фракции выброса левого желудочка до начала терапии и каждые 2 месяца в ходе лечения должно стать нормой. Комбинация режимов Трастузумаба с Доцетакселом и Карбоплатином сходна по эффективности с Трастузумабом и антрациклинсодержащей химиотерапией, однако ассоциируется с меньшей сердечной токсичностью [136] и настоятельно рекомендуется для лечения пожилых пациенток. Хотя это и не подтверждено клиническими испытаниями, применение одного Трастузумаба можно рассматривать для пожилых больных в плохом состоянии с HER2/neu+ опухолью, которые как правило подвергаются более токсичной химиотерапии.

1.5.4. Трижды негативный подтип рака молочной железы

Большинство больных с трижды негативным РМЖ в сравнении с другими биологическими подтипами рецидивируют гораздо раньше (обычно в течение 5 лет), а также имеют значительно худшую выживаемость. При принятии решения о тактике лечения это знание имеет важное значение особенно, для пожилых пациентов с невысокой прогнозируемой продолжительностью жизни.

Базально-подобный подтип – наиболее агрессивный тип опухоли, встречается около 15% случаев. Отмечается более ранний возраст возникновения в сравнении с другими подтипами, низкая дифференцировка, высокий пролиферативный индекс Ki67%, относительно большой размер опухоли, вовлечение лимфатических узлов, ядерный плеоморфизм, некрозы, большая вероятность развития местно-распространенных и метастатических форм. Отличается самым низким показателем выживаемости среди всех биологических подтипов. С базальным подтипом связывают большинство BRCA1-ассоциируемых раков. 

При трижды негативном РМЖ  химиотерапия является единственной системной терапией, приносящей пользу, и  должна применятся  у больных, находящихся в хорошей физической форме.

В руководстве  SIOG рекомендуется при принятии решения о химиотерапии не учитывать возраст. Вместо этого решение о химиотерапии должно основываться на индивидуальной оценке абсолютной выгоды, ожидаемой продолжительности жизни и переносимости лечения. В ретроспективном исследовании Cancer and Leukaemia Group B (CALGB)  обнаружено, что пожилые и молодые больные имели аналогичное снижение смертности от рака молочной железы и рецидивов при проведении химиотерапии, содержащей большее число цитостатиков или более высокие дозы агентов[84,107,116]. Это большая ретроспективная оценка почти 6 500 пациентов содержит доказательства того, что возраст не должен быть препятствием для интенсивных режимов химиотерапии, если пациенты находятся в добром здравии. Мета-анализ EBCTCG также показал, что химиотерапия в целом обладает такой же эффективностью у больных старше  65 лет, как и у более молодых женщин [59,66,67].

Токсичность химиотерапии по сравнению с эндокринной терапией гораздо выше и может привести к снижению физической активности и качества жизни. Паллиативные меры без химиотерапии могут быть разумным выбором для ослабленных пожилых больных.

Конкретный выбор режима химиотерапии зависит от нескольких факторов, индивидуальных особенностей пациента, врача и предпочтений больной и наличия лекарственных средств [144].  Последовательное лечение одним  цитостатическим агентом может быть более предпочтительно для ослабленных больных пожилого возраста, учитывая потенциальное снижение риска токсичности. Однако исследование CALGB 49907  показало более низкие результаты при монохимиотерапии у пожилых по сравнению с комбинированными режимами [84,107].

Мета-анализ  EBCTCG о влиянии химиотерапии по схеме CMF у больных постменопаузального возраста 50-69 лет  с РМЖ показал снижение на 6% при оценке 10-летней смертности от РМЖ. Однако почти нет данных для женщин в возрасте ≥70 лет. Два ретроспективных исследования SEER  показали, что адъювантная химиотерапия улучшает общую выживаемость у пожилых больных в возрасте ≥70 лет с гормоноотрицательным подтипом.

Антрациклины являются краеугольным камнем адъювантной химиотерапии рака молочной железы, однако существуют опасения развития сердечной токсичности, которая может оказать важное влияние на качество жизни и выживаемости [21]. 10-летнее исследование SEER показало развитие сердечной недостаточности в группе 66-70 лет у 38% больных, получавших адъювантную терапию на основе  антрациклинов, по сравнению с 28% при безантрациклиновой адъювантной химиотерапии (хотя нет существенной разницы в возрасте 71-80 лет).  Безантрациклиновые схемы, например, TC должным образом изучены и могут быть использованы без серьезного риска сердечных заболеваний у пожилых больных.

Проспективное рандомизированное исследование, проведенное CALGB, обнаружило, что стандартная химиотерапия CMF или AC превосходила использование капецитабина в качестве адъювантной химиотерапии у пожилых в возрасте ≥65 лет с РМЖ на ранней стадии. Самый значительный  эффект был у гормоноотрицательных подтипов [72]

Несмотря на то, что они добились снижения токсичности по сравнению с стандартной терапией, безрецидивная и общая выживаемости были выше в группе стандартной химиотерапии [116].

После трех фаз исследований с участием 510 больных с раком молочной железы I-III стадий Jones S. и соавт. сравнили эффективность TC против AC в подгруппе анализа пожилых ≥65 лет и молодых женщин. Было установлено, что ТС связан с более благоприятной безрецидивной и общей выживаемостью, чем AC в обеих возрастных группах, в том числе у больных с гормоноотрицательными или HER2\neu-отрицательными опухолями.

Химиотерапия по схеме TC хорошо переносится пожилыми пациентами с низким уровнем развития нейтропении (около 8%). Некоторые исследования показали, что при высоких темпах развития фебрильной нейтропении при химиотерапии по схеме ТС возможно профилактическое применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, как это было предложено Европейской организацией по исследованию и лечению рака в 2011 году, но не во всех случаях.

Эти данные подтверждают, что пожилые сохранные больные с трижды негативным РМЖ имеют показания для лечения самыми современными режимами химиотерапии.

1.6 . Локальное лечение РМЖ у пожилых больных

1.6.1. Лучевая терапия

У пожилых больных с ER-позитивными опухолями и низкой степенью злокачественности, являющихся кандидатами на принятие Тамоксифена, при удалении всей ткани молочной железы лучевая терапия может быть исключена. Для больных с Т1 гормоночувствительной опухолью, принимающими Тамоксифен и выполненной органосохраняющей операцией, уровень рецидива при 10-летнем наблюдении примерно утраивается при отсутствии облучения в зависимости от степени злокачественности: при 1 степени злокачественности  10 % и 3 степени 27 %.

         Для пациенток с опухолями высокой степени злокачественности (по данным EBCTG) необходимо добавлять адъювантное облучение вне зависимости от размера опухоли. Когда, принимающим Тамоксифен больным с опухолью Т1и G3, была добавлена лучевая терапия, вероятность 10-летнего рецидива сократилась с 27% до 7%.

При назначении адъювантной лучевой терапии существуют различные варианты дозирования и объемов лечения. Хотя детальные нюансы планирования облучения находятся вне проблемного поля данного исследования, существует единое мнение экспертов, обеспечивающее строгие рамки для клинического принятия решения о лечении. После органосохраняющих операций на молочной железе, стандартная лучевая терапия снижает частоту рецидивирования и уменьшает смертность от  рака молочной железы [62].  В то же время абсолютные выгоды от радиотерапии могут существенно изменяться в зависимости от состояния здоровья пациента и биологического типа опухоли.

1.6.2. Хирургическое лечение РМЖ

Варианты хирургического лечения рака молочной железы обычно включают мастэктомию или органосохраняющую операцию [10,23,36]. В рандомизированном исследовании (IBCSG) 473 женщин старше 60 лет с гормоночувствительным РМЖ  сравнивались операции с лимфодиссекцией и без, с клинически интактными лимфоузлами [81,90]. Средний возраст составлял 74 года, и все больные получили Тамоксифен после операции. При медиане наблюдения 6,6 лет выживаемость без признаков рецидивов и общая выживаемость была одинаковой в обеих группах. Исследователи пришли к выводу, что возможно  избежать подмышечную лимфодиссекцию у больных в возрасте 60 лет и старше с гормоночувствительным раком молочной железы и клинически негативными лимфатическими узлами при условии, что пациенты получат адъювантную  эндокринную терапию после операции [126].