Предупреждениеострого респираторного дистресс-синдрома при тяжелом остром панкреатите (стр. 3 )

В экспериментальных исследованиях показано, что при гиперкальциемии имеют место изменения в тка­нях поджелудочной железы, характерные для ОП после введения каэрулина в дозе, которая в обычных условиях недостаточна для инициации развития заболевания. По мнению авторов, это обусловлено чрезмерно высокой концентрацией ионов Са2+ в межклеточном про­странстве, что препятствует элиминации ионов Са2+ из ацинарных клеток или способствует проникновению избыточного количества ионов Са2+ в ацинарные клетки, что в свою очередь не позволяет снизить концентрацию внутриклеточных ионов Са2+ до нормального уровня. Помимо этого было установлено, что введение препарата, блокирующего кальциевые каналы (верапамил) снижает концентрацию ионов Са2+ в тканях поджелудочной железы и препятствует развитию панкреатита, вызываемого введением каэрулина[, 2006; MoleD. J. еtаl., 2011].

Таким образом, концентрация ионов Са2+ непосредственно влияет на активацию трипсина, а именно: повышение концентрации ионов Са2+ ускоряет активацию трипсина. Кроме того, повышение концентрации внутриклеточных ионов Са2+ стимулирует выделение ацинарными клетками фактора активации тромбоцитов (ФАТ) – одного из основных медиаторов воспаления[, 2006; и соавт., 2010].

В нормальных условиях активация трипсина ограничивается двумя защитными механизмами. Первый из них обеспечивается эндогенно секретируемыми поджелудочной железой специфическими ингибиторами и циркулирующими в крови а1-антитрипсином и а2-макроглобулином. Второй механизм представлен самим трип­сином, который посредством механизма обратной связи гидролизирует цепь, соединяющую две области трипсина [MullerC. A.еtаl.,2002]. Нарушение этого процесса отмечается у больных с наследственным панкреатитом, у которых в результате генной мутации гидролиз цепи невозможен[MoleD. J. etаl., 2011]. Отсутствие или несостоятельность вышеуказанных механизмов торможения активации трипсина является одним из основных патогенетических звеньев в развитии острого панкреатита. При увеличении содержания трипсина в тканях поджелудочной железы выше определенного критического уровня, превышающего суммар­ные защитные возможности ингибирующей системы организма, начинается «переваривание» тканей железы собственными ферментами [, , 2000; и соавт., 2005; и соавт., 2009].

  Активированный трипсин не только сам является мощным альтерирующим агентом, но и способен активировать другие проферменты. Даже  в небольшом количестве трипсин может положить начало процессу превращения многих проэнзимов в активные агенты (химотрипсина, эластазы, калликреина, карбоксипептидазы, фосфолипазы А2, колипазы) внутри железы и усугублять процесс повреждения тканей [WadaK.еtаl., 2010; , 2011].Указанные патологические процессы влекут за собой нарушения нормального функционирования ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) печени, усу­губляя деструктивные процессы [Kyldnpdd-Bdck. еtаl., 2002].

  После активации фосфолипаза А2 способна нарушать целостность мебран ацинарных клеток, после чего внутрь клетки проникает липаза, в свою очередь, разрушая внутриклеточные структуры. Под действием повреждающего агента ацинарные клетки начинают вырабатывать и выделять ФАТ, который инициирует воспалительный процесс в поврежденных тканях поджелудочной железы. ФАТ привлекает нейтрофилы, которые, перемещаясь в ткань железы, активируют эндотелиальную ксантиноксидазу, способствуют образованию большого количества кислородных радикалов [, , 2006; , 2012]. Перечисленные патологические процессы также ведут к подавлению РЭС печени, что усугубляет деструктивные механизмы [, 2004].

  Также трипсин активирует кинины и систему комплемента, что приводит к внутрисосудистой коагуляции, вазоплегии, нарушению микроциркуляции. Активация калликреина ведет к высвобождению каллидина и брадикинина, обладающих вазоактивным свойством. Это приводит к сосудистым нарушениям, следствием чего на регионарном уровне является некроз [ и соавт., 2010; , 2011; , 2013].

Таким образом, основным механизмом развития острого панкреатита служит преждевременная активация ферментов поджелудочной железы. Трипсин в цепи патогенеза является триггером, запускающим активацию всех зимогенов панкреатических ферментов (химотрипсина, эластазы, фосфолипазы, кокарбоксипептидазы, колипазы), калликреин-кининовой системы, системы свертывания крови и фибринолиза, системы комплемента, следствием чего являются местные и системные патобиохимические реакции.

Но, согласно современным представлениям о патогенезе острого панкреатита, активация панкреатических ферментов – не единственный патофизиологический механизм развития этого заболевания. После активации трипсин инициирует местный воспалительный процесс, который приводит к продукции воспалительных медиаторов [PengG. L.,ZhangX. Y., 2007].

По данным экспериментальных исследований, после ферментной активации эндотелиальных клеток происходит трансэндотелиальное перемещение нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов в ткани поджелудочной железы, а также синтез этими клетками воспалительных медиаторов: суперокисей, катепсинов, интерлейкина 1, 2, 6, 8 и фактора некроза опухолей (TNF-a) [Sweeney K. J. et аl.,2003; ,2005].

На фоне гипоксии, нарушения микроциркуляции, образования циркулирующих иммунных комплексов и продуктов перекисного окисления происходит запуск цитокинового каскада, который, в свою очередь, способствует активации систем фибринолиза, комплемента, калликреин-кининовой системы. Вследствие активации этих патогенетических механизмов происходит выброс в кровь мощных вазодилататоров – гистамина, брадикинина, серотонина, которые вызывают системную и регионарную вазоплегию. Кроме того, эти факторы агрессии являются причиной разобщения межклеточных связей в эндотелии кровеносных сосудов, что приводит к увеличению проницаемости микроциркуляторного русла. Следствием этого является перемещение плазмы и форменных элементов в интерстициальное пространство, экссудация в брюшную полость и забрюшинное пространство, формирование отека и воспаления поджелудочной железы [ и соавт.,2004; и соавт.,2004; Uomo G. et аl., 2010].

  Немаловажную роль в патогенезе острого панкреатита играют интерфероны, фактор активации тромбоцитов, продукты распада арахидоновой кислоты (простогландины, лейкотриены, тромбоксаны, эйкозаноиды). Все эти факторы имеют специфические рецепторы на поверхности клеток-мишеней, связываясь с которыми, они принимают участие в дифференциации и функционировании различных клеточных пулов, регенерации поврежденных тканей, а главное, активируют и регулируют процессы воспаления и иммунной защиты [,2000; и соавт.,2013].

По данным ряда исследований, у 24-68% больных на фоне острого панкреатита развиваются нарушения иммунной системы и функциональная недостаточность печени, что ведет к развитию вторичного иммунодефицита, вследствие чего значительно усугубляется тяжесть заболевания, ухудшается прогноз. Причинами возникновения иммунодефицита при остром панкреатите являются: токсическое поражение печени, сопровождающееся угнетением всех ее функций, в том числе белковосинтезирующей; потери белков с экссудатом и гноем, недостаточное поступление полноценных белков с пищей (как результат вынужденного голодания больных в ранние сроки от начала заболевания), медикаментозная иммунодепрессия на фоне длительного приема антибиотиков и 5-фторурацила. Кроме того, известно, что под действием трипсина происходит протеолитическая конверсия белковых компонентов системы комплемента и снижение ее функциональной активности [Sweeney K. J. et аl.,2003; ,2013].

В патогенезе острого панкреатита имеют значения аутоиммунные реакции к структурным (тканевой антиген поджелудочной железы) и секреторным (трипсин, инсулин) компонентам поджелудочной железы. Эти компоненты приобретают антигенные свойства в результате деструктивных процессов при развитии заболевания [ и соавт., 2009].

В последнее время появились научные работы, результатом которых стали абсолютно новые сведения о патогенетических механизмах развития острого панкреатита. Так, ряд экспериментальных и клинических исследований показал, что в возник­новении и развитии функциональных нарушений и структурных повреждений тканей поджелудочной железы и организма в целом при остром панкреатите одна из ведущих ролей принадлежит процессу ак­тивации перекисного окисления липидов [Modzelewski B., Janiak A.,2005; Peng G. L.,ZhangX. Y.,2007].

. В нормальных условиях в процессе клеточного метаболизма образуются супероксидные анио­ны, перекись водорода и свободные гидроксильные радикалы, обладающие выраженными цитотоксическими свойствами, но их вредное влияние нейтрализуется действием кле­точных антиоксидантов [,2006; и соавт.,2012].

Тя­жесть повреждающего воздействия продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) как на клеточном, так и на организменном уровнях зависит от соотношения активности ПОЛ и антиоксидантной защиты [, ,2006]. и (2000) описывают развитие острого панкреатита как «оксидантный взрыв». При остром панкреатите система антиоксидантной защиты не в состоянии справиться с возрастаюшей активностью ПОЛ, продукты которого нарушают клеточный гомеостаз и ведут к развитию необратимых изменений: активизируется глютатионовый окислительно-восстановительный цикл, уменьшается содержание АТФ, происходит повреждение ДНК и пероксидация мембранных липидов, что приводит к резкому повышению проницаемости клеточных мембран и гибели клеток , ,2000; Uomo G. et al.,2010; , 2012].

Но в организме имеется ряд веществ, относящихся к системе антиоксидантной защиты, которые необходимы для снижения повреждающего действия свободных радикалов. Эти вещества можно разделить на ферментные и неферментные компоненты антиоксидантной системы. К фер­ментным компонентам относят супероксиддисмутазу, которая катализирует превращение супероксидных анионов в перекись водорода и воду; каталазу, превращающую перекись водорода в воду и кислород (О2) и глутатионпероксидазу, которая, окисляя глутатион, редуцирует перекись водорода до молекул воды. В последствии происходит восстановление окисленого глутатиона с помощью глутатионредуктазы. Для нормального функционирования данных ферментов необходимо наличие активности ряда метал­лов, являющихся их кофакторами: селена - для глутатионпероксидазы; меди, цинка или магния - для супероксиддисмутазы и железа - для каталазы [,2006; и соавт.,2010].