Физиология почек (стр. 24 )

106

I органических веществ

Многие органические анионы и катионы сущкоюгжн в ионизированной фор­ме, т. е. в видеч слабых кислот и оснований. Совершенно независимо от любой формы активного транспорта этих веществ в каналывх — активная проксималь-

ная секреция описана в двух предыдущих разделах — такие вещества в неионизи­рованной форме могут также подвергаться пассивной реабсорбции или пассивной секреции. Это зависит от ряда обстоятельств, самым важным из которых является

рН мочи. Обладая специфичностью, многие слабые кислоты подвергаются пас­сивной канальцевой секреции в случае, если моча сильно щелочная, или пассив­ной канальцевой реабсорбции, когда моча кислая. Для слабых органических осно­ваний ситуация противоположная.

Для того чтобы понять, что скрывается за зависимостью от рН, нужно вспом­нить, что'эпителий почечного канальца, как и другие биологические мембраны, является преимущественно липидным барьером. Поэтому вещества, хорошо рас­творимые в липидах, могут, диффундируя, легко преодолеть его. Одним из основ­ных параметров, определяющих растворимость в липидах, является полярность молекул вещества: чем более полярна молекула, тем менее она способна раство­риться в липидах. Рассмотрим ситуацию, когда слабая кислота представлена в ка­честве полярного иона в щелочном растворе и как неполярная молекула в кислом растворе:

а - + Н+<=>АН.

Напротив, для слабых оснований ионизированные формы существуют в кислых средах:

В + Н+ <=> ВН+.

Соответственно способная к диффузии слабая кислота образуется в кислой среде, а диффундирующая форма слабого основания образуется в щелочной жидкости.

Теперь давайте рассмотрим применительно к этим принципам ситуацию с пассивным переносом в почках слабых кислот. Здесь мы проигнорируем тот факт, что вещество в его неионизированной форме может также подвергаться активной проксимальной секреции системой транспорта органических анионов.

Представим, что вещество не связано с белком, и его концентрация в капсуле Боумена такая же, как в плазме перитубулярных капилляров. Более того, по­скольку рН в клубочковом фильтрате идентичен по величине его значению в плазме перитубулярных капилляров, то соотношение А~ и АН является таким же, что и в данных двух жидкостях. По мере продвижения профильтровавшейся жидкости вдоль канальца вода реабсорбируется. Такое удаление растворителя объективно увеличивает концентрацию и А~, и АН, создавая тем самым концент­рационный градиент между просветом канальца и плазмой, что способствует ре-абсорбции путем диффузии (так, как описано для мочевины). Но поскольку только АН может преодолеть мембрану достаточно легко, то лишь эта форма и реабсорбируется. Одновременно (и на это нужно обратить особое внимание) сек­реция ионов водорода в просвет канальца снижает рН жидкости в просвете и спо­собствует диффузии вещества по концентрационному градиенту из просвета в пе-

Пассивная реабсорбция или секреция слабых органических кислот и оснований

107

ритубулярную плазму крови (рис. 5-1, верхняя часть). Иначе говоря, реабсорб­ция воды является основным фактором, который способствует созданию кон­центрационного градиента для пассивной реабсорбции АН; однако подкисление жидкости внутри канальца, способствующее образованию диффундирующей формы — АН — вещества, образованного из недиффундирующей формы — А~ - является еще более значимым фактором при образовании градиента.

Интересно, что (как мы увидим в главе 9) канальцевая жидкость может стать скорее гцелочной, чем более кислой при определенных обстоятельствах. Это сдви­нет рН жидкости в просвете канальца в сторону образования А~ из АН и в ре­зультате снизит внутриканальцевое содержание АН, а также градиент для реаб­сорбции. Действительно, внутриканальцевая концентрация АН может резко упасть ниже уровня АН перитубулярных капилляров в плазме, что приведет к об­разованию градиента, способствующего в большей степени пассивной секреции, а не реабсорбции АН. Таким образом, пассивная реабсорбция слабых органических кислот находится в обратной зависимости от рН мочи; пассивная секреция имеет место, если моча щелочная.

До сих пор мы обсуждали с вами только качественные аспекты процессов, ко­личественные же отношения определяются при учете рК кислот и рН канальце-вой жидкости. Например, кислота с показателем рК, который существенно ниже, чем самый низкий из возможных уровней рН в канальцевой жидкости — 4,4, всегда будет существовать внутри канальца в анионной форме (недиффундируе-мой) и, таким образом, всегда будет подвергаться относительно небольшой пас­сивной реабсорбции. В противоположность этому органическая кислота с рК 6 будет демонстрировать существенное усиление пассивной реабсорбции, если по­казатель рН внутриканальцевой жидкости снизится с 7 до 5, поскольку количе­ство неионизированных (способных к диффузии) форм увеличится с 10 до 90 %. Поскольку существующие колебания рН, как мы увидим, достигают максимума в более дистальных сегментах канальца, то именно эти участки и становятся основ­ным местом зависимого от рН пассивного транспорта.

Применим те же подходы в отношении пассивного транспорта слабых основа­ний (рис. 5-1, нижняя часть) в почечных канальцах. Когда канальцевая жидкость имеет высокую кислотность, то облегчается образование ВН* из В. ВН* не может диффундировать из просвета из-за наличия заряда, но снижение концентрации В внутри просвета способствует результирующей пассивной секреции В из плазмы перитубулярных капилляров в просвет канальца. Напротив, если моча щелочная, то облегчается образование В в просвете канальца и устанавливается градиент для пассивной реабсорбции. Таким образом, слабые основания пассивно реабсор-бируются при наличии щелочной мочи, но, если моча кислая, происходит пассив­ная секреция.

Следует еще раз напомнить, что в данном разделе мы сосредоточили свое вни­мание только на пассивной реабсорбции и секреции этих веществ. Фактически (о чем упоминалось в этой главе) активный секреторный механизм тоже существует в проксимальном канальце для анионной и катионной форм многих слабых кис­лот и оснований. Это означает, что в этом случае они могут активно секретиро-ваться в просвет проксимального канальца вслед за чем следует или пассивная реабсорбция или пассивная секреция неионизированных форм, то же обычно происходит в соответствующем канальцевом сегменте, что зависит отчасти от

108

I органических веществ

скорости мочеотделения, но в основном обусловлено изменением рН в просвете различных отделов канальца.

Таким образом, экскреция слабой кислоты или основания зависит от:

1)  количества вещества, фильтрующегося в почечном тельце; этот фактор опре­
деляется скоростью клубочковой фильтрации и концентрацией вещества в
фильтрующейся из плазмы безбелковой жидкости;

2)  количества ионизированной формы, активно секретируемой проксимальны­
ми канальцами; роль этого фактора возрастает по мере увеличения концент­
рации в плазме до момента достижения Тт данного вещества;

109

3) количества неионизированной формы, пассивно реабсорбируемои или сек-ретируемой; роль этого фактора зависит от интенсивности мочеотделения, рК вещества и рН мочи.

Поскольку много лекарств являются слабыми органическими кислотами и ос­нованиями, то сказанное выше очень важно учитывать в клинической, практике. Например, если требуется увеличить экскрецию лекарства, которое является сла­бой кислотой, то следует добиваться подщелачивания мочи. Если же желательно замедлить экскрецию этого лекарства, то нужно способствовать подкислению мо­чи. В отношении лекарств, являющихся слабыми органическими основаниями, нужно, чтобы осуществлялись процессы с противоположным знаком. Увеличение объема мочеотделения повышает экскрецию как слабых кислот, так и оснований. Наконец, экскреция лекарства может быть уменьшена путем введения в организм другого лекарства, способного вмешаться в любой из механизмов активной про­ксимальной секреции первого препарата.

Вопросы для изучения: 28—32.

Примечания

1 Такие выраженные трансканальцевые градиенты концентрации могут быть установле­ны для данных органических питательных веществ, поскольку существует только очень небольшая «утечка» молекул из интерстициальной жидкости обратно, в просвет канальца,
через зону плотного контакта межклеточного соединения. Утверждение высказано в предыдущей главе о том, что проксимальный каналец «проницаем» и, следовательно, не способен создавать значительные по величине концентрационные градиенты неорганиче­ских ионов и органических растворенных веществ.

2 Перенос через базолатеральную мембрану из клетки в интерстициальное пространство осуществляется посредством облегченной диффузии. Эти механизмы описаны Сио»то и С觧то, а также 2еШсоу1с и СЬезпеу. Некоторые аминокислоты транспортируются про­тив градиента из интерстициальной жидкость в клетку, т. е. в направлении, противопо'
ложном их транспорту при реабсорбции. Наличие такого переносчика в базолатеральной мембране объясняет, почему при определенных обстоятельствах данные аминокислоты скорее секретируются, чем реабсорбируются. Физиологическое значение этих переносчи­ков состоит в том, что они поставляют аминокислоты для метаболических потребностейклеток (см. 5иЬегпа§1 в списке литературы).

3 Используется ли при переносе мочевины в некоторых канальцевых сегментах актив­ный транспорт, остается неясным (см. Маг&Ь, Кперрег).

4 Реально существует некоторая секреция мочевины в тонкую часть петли Генле. Источ­ником секреции мочевины является мочевина, реабсорбируемая из собирательной трубки внутренней части мозгового слоя. Таким образом, некоторое количество мочевины просто
рециркулирует между собирательной трубкой и петлей, но не участвует в экскреции мо­чевины (см. МагзЬ, Кперрег).