Оценка результатов хирургического лечения больных раком грудного отдела пищевода после индукционной терапии (стр. 5 )

При выборе метода оперативного вмешательства при РП, важным аспектом в настоящее время является возможность выполнения минимально инвазивной операции при помощи эндовидеохирургической техники. Впервые торакоскопический доступ при резекции пищевода был применен в 1991 году B. Dallemagne [51]. Первая минимально инвазивная эзофагэктомия была выполнена в 1998 году хирургом J. Luketich, с формированием пищеводно-желудочного анастомоза на шее [95].

Тем же автором в 2003 году показан анализ 222 эндовидеохирургических резекций пищевода, несостоятельность анастомоза зафиксирована в 11,7% случаев, летальность – 1,3%, средняя длительность послеоперационного периода – 7 дней [96]. В дальнейшем был проведен ряд исследований. Так Gemmill E. H. и McCulloch P. опубликовали анализ работ по минимально инвазивным резекциям пищевода за десять лет, летальность составила 2,3%, несостоятельность анастомоза – 7,7%, частота послеоперационных осложнений – 13,2% [68]. Качество лимфатической диссекции и 5-летнюю выживаемость проанализировали Dantoc M. Et al. (2012) на примере 1586 больных, статистически значимых различий выявить не удалось [52]. Похожие результаты при анализе выживаемости и осложнений получили в 2013 году Yamamoto M., et al., хотя авторы делают вывод о необходимости рандомизированных клинических исследований по этой теме [169].

Таким образом, в настоящее время широкое распространение получили три основных разновидности эзофагэктомии: трансхиатальная, резекция пищевода с формированием анастомоза в плевральной полости и двухзональной лимфодиссекцией и резекция с анастомозом на шее с дополнительной лимфодиссекцией на шее по показаниям. Все эти операции проводятся с внедрением эндоскопических технологий и непрерывно развиваются, получая новые модификации. Выбор объема лимфатической диссекции и доступа, а также их влияние на отдаленные результаты лечения остается предметом дискуссии.

1.4.3 Роль химиотерапии в лечение рака пищевода

Химиотерапевтическое лечение является важным звеном в комплексе мер по борьбе с таким серьёзным заболеванием, как рак пищевода. Лекарственное лечение используется для радиосенсибилизации с целью повышения эффективности лучевой терапии, в неоадъювантном и адъювантном режимах, в паллиативном режиме при местнораспространенных и метастатических формах РП.

Согласно российским руководствам [24, 19] базисной схемой на этапах радикального и паллиативного лечения РП является комбинация препаратов платины и 5-фторурацила. Основные зарубежные рекомендации по лечению РП [34, 72, 113] в выборе химиотерапии также основываются на достаточно эффективном сочетании указанных препаратов, в некоторых случаях в комбинации с капецитабином [113].

Лекарственное лечение в монорежиме используется с паллиативной целью, при этом частота лечебных ответов (частичный или полный регресс опухоли) встречается в 20-30% случаев для цисплатина, 5-фторурацила и паклитаксела [17, 110].

Несмотря на то, что РП обладает умеренной химиочувствительностью, применение стандартной схемы лекарственной терапии в неоадъювантном и адъювантном режиме не даёт желаемого улучшения выживаемости больных [6]. По результатам мета-анализа, проведенного Urschel J. D. et al. 2002 применение неоадъювантной химиотерапии снижает частоту нерадикальных резекций пищевода, не влияет на послеоперационную летальность, однако уровень 3-летней выживаемости при этом не увеличивается [157]. В 2007 году Gebski V. et al. также провели мета-анализ, в котором не выявили преимуществ в выживаемости при лечении с проведением неоадъювантной химиотерапии против только хирургического лечения для больных плоскоклеточным РП, хотя для аденокарциномы выявлена положительная тенденция к увеличению выживаемости [67].

В 2014 году китайскими исследователями Xu X. H. et al. проведен анализ шестнадцати рандомизированных исследований, в которых приняли участие 2594 пациента. Выявлено, что применение неоадъювантной химиотерапии достоверно увеличивает выживаемость операбельных больных РП [166].

Интересное исследование выполнено в Томском научно-исследовательском институте онкологии в 2013 году [23]. Проведен анализ результатов комбинированного лечения РП с использованием сочетания гемзара и цисплатина в неоадъювантном режиме в сравнении с хирургическим лечением. Уровень послеоперационных осложнений был сопоставим в обеих группах (р>0,05), двухлетняя общая и безрецидивная выживаемость были выше в группе комбинированного лечения, 87 и 86% в исследуемой группе против 63 и 42% соответственно (р<0,05).

Различные схемы лекарственного лечения используются и в паллиативном лечении. По результатам исследований S. S. Lee et al. (2007) при лечении метастатического РП применение капецитабина в сочетании с цисплатином и лучевой терапией дает сопоставимые результаты при M1a и M1b с медианой общей выживаемости до 13,8 месяцев [90]. Для лечения распространенного РП используются схемы с применением доцетаксела, объективный лечебный ответ при которых достигает 85% [75].

Эффективность доцетаксела исследуется не только при паллиативном лечении, но и в индукционной терапии. Так в исследовании T. Ruhstaller et al. (2009) с применением доцетаксела в неоадъювантном режиме в сочетании с цисплатином и дистанционной лучевой терапией удалось достичь медианы общей выживаемости в 36,5 месяцев [134]. В исследовании Hashiguchi T. et al. (2014) при применении доцетаксела с цисплатином и фторурацилом в адъювантном режиме достигнута 5-летняя выживаемость 63 против 57% при только хирургическом лечении [73].

Добавление паклитаксела в стандартную схему предоперационной химиолучевой терапии, включающую цисплатин и 5-фторурацил, по результатам Zemanova et al. (2010) дает частоту полных регрессов 20%, при этом одногодичная выживаемость составляет 56,7% и пятилетняя – 21% [170]. D. E. Gannett et al. 2007 при использовании паклитаксела, карбоплатина и длительной инфузии 5-фторурацила получили следующие результаты: частота полных регрессов 57%, медиана общей выживаемоти составила 31 месяц, а трёхлетняя выживаемость – 48% [64]. При этом оба автора отмечают высокую токсичность лекарственной терапии с применением препаратов таксанового ряда.

Некоторые исследователи использовали схему с применением доцетаксела (или паклитаксела), капецитабина и препаратов на основе платины. Частота полных регрессов достигала 49% [145]. При этом значительно возрастала токсичность лекарственной терапии, и снижалось количество пациентов, получивших хирургический этап лечения [49].

Ещё один препарат, заслуживающий внимание – это иринотекан. Sharma R. et al. (2009) в своем исследовании на 44 пациентах продемонстрировали результаты применения иринотекана в сочетании с цисплатином в составе предоперационной химиолучевой терапии. Гистологический тип опухоли пищевода у данных больных в основном был представлен аденокарциномой, медиана общей выживаемости составила 34 месяца, частота полных регрессов была 25%, а 3-летняя выживаемость – 46% [139]. Однако в исследовании Lee M. S. et al. (2013) при использовании той же схемы, но с добавлением цетуксимаба, частота полных регрессов снижалась до 16%, а выживаемость до 31 месяца [89]. Стоит отметить при этом, что количество пациентов в данном исследовании тоже было небольшим – 19 человек.

Помимо поиска оптимальных схем химиотерапевтического лечения РП продолжается исследование генетических маркеров с целью определения индивидуальной чувствительности к химиопрепаратам. Так в исследовании Ge H. et al. (2014) показана зависимость выживаемости и частоты полных регрессов опухоли от экспрессии гена ERCC1 в опухоли. Трехлетняя выживаемость у пациентов с полным лечебным патоморфозом достигала 96% [66].

Несмотря на агрессивность неоадъювантного лечения, ряд авторов отмечают отсутствие значимого влияния индукционной терапии на послеоперационную летальность и осложнения. Так Kumagai K. et al. (2014) провели мета-анализ двадцати трех исследований, показывающий отсутствие значимых различий в количестве послеоперационных осложнений и летальности, при комплексном и только хирургическом лечении [85].

Таким образом, продолжается поиск эффективных схем и методов подбора препаратов для лекарственной терапии с целью улучшения результатов комплексного и комбинированного лечения РП.

1.4.4 Применение лучевой терапии, как основного метода лечения

Современный подход к лечению РП подразумевает использование лучевых методов воздействия на всех этапах: начиная с неоадъювантной терапии и заканчивая паллиативной помощью. Активно применяются как дистанционное облучение, так и внутрипросветная брахитерапия.

Длительное время дистанционная лучевая терапия являлась самостоятельным методом лечения [3], при этом результаты такого лечения оставляли желать лучшего, 5-летняя выживаемость была в пределах от 0 до 21% [106, 141]. В большом многоцентровом исследовании, объединившем 49 работ, в которых участвовало 8500 больных РП, получивших только лучевое лечение 1-, 2- и 5-летняя выживаемость была соответственно 18, 8 и 6% [56]. В исследовании RTOG 85-01 5-летняя выживаемость в контрольной группе лучевой терапии была 0% [47]. Однако в работе Ariga T. et al. (2012) показана эффективность радикальной лучевой терапии в суммарной очаговой дозе (СОД) 66 Гр при начальном РП, 5-летняя общая выживаемость составила 44,5%. Но также автор отмечает, что при клинической стадии N1 5-летняя выживаемость была 0%, а при N1 – 51% [38].

Применение дистанционной лучевой терапии предоперационно в различных режимах фракционирования не дало значимого увеличения выживаемости для больных РП, выявлена только тенденция увеличения выживаемости у больных плоскоклеточным РП [39]. Адъювантная лучевая терапия снижает частоту местных рецидивов, но сопряжена с высокой частотой осложнений со стороны облучаемых органов. При этом общая выживаемость сопоставима с радикальным хирургическим лечением [141].

Для улучшения отдаленных результатов лечения и снижения частоты рецидивов лучевая терапия комбинируется с лекарственным лечением. Работы, сравнивающие комбинированную химиолучевую терапию с радикальным лучевым лечением, показали значительное преимущество первого метода. Так в рандомизированном исследовании RTOG 85-01 пятилетняя выживаемость при химиолучевой терапии (СОД 50 Гр, в сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом) достигала 26% при 0% в контрольной группе лучевого лечения [47]. Исследование RTOG 94-05 показало высокую эффективность выбранной схемы и отсутствие значимых отличий при увеличении дозы облучения [107].