«Влияние терапии бозентаном на клиническое состояние, гемодинамический статус, выраженность процессов ремоделирования правых и левых отделов сердца у больных с идиопатической легочной гипертензией» (стр. 22 )

Для оценки клинического состояния больных использовался тест 6-ти минутной ходьбы. В исследовании BREATHE-1 в конце лечения (16 недель) прирост дистанции в Т6МХ составил 44 метра; более половины пациентов достигли II ФК (ВОЗ), уменьшилась степень одышки по Боргу. В последующем Galie и соавт. опубликовали данные 85 пациентов, у которых эффективность проводимой терапии бозентаном оценивалась также с помощью ЭхоКГ, которые участвовали в исследовании BREATHE-1 [32]. На фоне терапии была выявлена значимая положительная динамика стандартных ЭхоКГ показателей: увеличилась конечно - диастолическая и конечно - систолическая площадь ЛЖ, уменьшился индекс эксцентричности ЛЖ, уменьшилось соотношение ПЖ:ЛЖ, уменьшился диаметр НПВ. Конечно - систолическая площадь ПЖ и выпот в полости перикарда имели тенденцию к улучшению, однако не достигли статистической значимости. Была выявлена значимая положительная динамика показателей по допплер ЭхоКГ: увеличилось время выброса ПЖ, ударный объем ЛЖ, сердечный индекс, Eмк и E/Aмк. 

В исследовании BREATHE-1  получены интересные результаты Т6МХ в зависимости от исходного клинического состояния пациента и гемодинамических показателей. Пациенты, у которых диагноз верифицирован через 400 дней от начала симптомов, и они преодолевали в Т6МХ менее 350м, срДЛА было более 50мм рт. ст. и СИ <2,3л/мин/мІ, имели худший результат на фоне проводимой терапии бозентаном. Поэтому более раннее начало терапии приводит к лучшему клиническому результату у больных с ИЛГ. Однако, подтверждение данной гипотезы требовало проведения дополнительных исследований.

В 2008г. началось исследование REVEAL, в котором пациенты также получали терапию бозентаном, однако лечение начинали в более раннем периоде заболевания - больным со II ФК (ВОЗ). До начала исследования REVEAL показанием для назначения бозентана были больные с III - IV ФК. Возможно данное исследование расширит круг пациентов, которым будет показан препарат бозентан. Конечные результаты исследования REVEAL в настоящее время не опубликованы.

В данном исследовании впервые в нашей стране проведена оценка эффективности терапии бозентаном в различных клинических группах. Эффективность терапии оценивалась инвазивными и неинвазивными методами диагностики.

В литературе описаны данные об эффективности терапии бозентаном у больных с ИЛГ, однако нигде не предоставлены данные отдельно у пациентов  с ОФП(+) и ОФП(-). Пациенты с ОФП(+), со стабильным клиническим эффектом получали терапию антагонистами кальция (подгруппа АК), а пациенты с отсутствием стабильного клинического эффекта получали комбинированную терапию антагонистами кальция + бозентан (подгруппа АК+БЗ). Пациенты с ОФП(-) получали терапию бозентаном (БЗ). Во всех подгруппах в конце трехмесячной терапии проводилась повторная КПОС. Кроме контроля за состоянием центральной гемодинамики была выполнена оценка уровня белка NT-proBNP  для верификации СН и контроля за функцией сердца в динамике. Этот показатель был выбран, потому что в литературе доказано, что NT-proBNP наиболее стабилен в циркулирующей крови и после забора исследуемого образца обладает наибольшей продолжительностью жизни.

В подгруппе пациентов с ОФП(-), получавших терапию бозентаном, на фоне проводимого лечения отмечалось улучшение показателей центральной гемодинамики: уменьшение срДЛА (-8,8 мм рт. ст.; p < 0,05), ЛСС (-602,6 дин*сек/см5, p < 0,05) и ОЛСС (-563,6 дин*сек/м2/см5, p < 0,05); увеличение СВ (+1,2 л/мин; p < 0,05) и СИ (+0,6 л/мин*м2; p < 0,05); уменьшение исходно повышенного уровня гемоглобина (-2,3 г/дл; p < 0,05)). Улучшение показателей центральной гемодинамики привело к уменьшению постнагрузки на правые отделы сердца, вследствие чего увеличилась толерантность к физическим нагрузкам (+64,6 метров в Т6МХ) и увеличился ФК. Важным являлось улучшение гемодинамического показателя - СИ (до лечения он составил - 1,8 л/мин*м2, а на фоне лечения в течение 12 недель - 2,4 л/мин*м2 (p < 0,05)). Сердечный индекс увеличился, и его величина стала более 2,0 л/мин*м2, что является пороговым значением благоприятного прогноза для больных с ИЛГ. В данной подгруппе у всех пациентов СИ на фоне проводимого лечения был более 2,0 л/мин*м2, что говорит об улучшении прогноза и увеличении продолжительности жизни этих пациентов. Отмечалась также положительная динамика уровня NT-proBNP  на фоне проводимой терапии в подгруппе БЗ: -871,5 пг/мл (p < 0,05).

В группе пациентов БЗ была продемонстрирована значимая положительная динамика стандартных трансторакальных показателей: отмечалось улучшение переднезаднего размера ПЖ (-0,23 см., p < 0,05) и размера базального отдела ПЖ (-0,1 см., p < 0,05), и площадь ПП (-1,6 см2, p < 0,05); увеличение конечно - диастолического размера ЛЖ (+0,28 см., p < 0,05). Изменился показатель, отражающий насосную функцию сердца: фракция выброса ЛЖ (+9,4 %, p < 0,05); уменьшился конечно - диастолический и систолический размеры ПЖ (-1,5 см. и -2,5 см., p < 0,05, соответственно). Улучшились показатели трансмитрального потока: Eмк (+0,12 м/сек, p < 0,05); соотношение E/Aмк (+0,16, p < 0,05). Отмечалась достоверная положительная динамика показателей ТМД, отражающих систолическую и диастолическую функции миокарда: S'тк (+0,7 см/сек, p < 0,05); E'мк (+1,5 см/сек, p < 0,05). В литературе описаны схожие данные о положительной динамике эхокардиографических показателей у пациентов на фоне терапии бозентаном [56]. Кроме этого, в литературе встречаются данные по оценке эффективности терапии бозентаном с помощью определения продольной сократимости волокон миокарда (в режиме strain) во время ЭхоКГ исследования.  Возможности методики strain оценивались за короткий (72 часовой) и продолжительный (4 недельный) интервал времени во время лечения [7]. В данном исследовании была выявлена положительная динамика в виде увеличения  скорости деформации от базального отдела ПЖ (+2,9, p < 0,05), что говорит об улучшении сократительной способной миокарда ПЖ на фоне терапии бозентаном.

В результате проведенного анализа данных, полученных на фоне 12 - недельной терапии пациентов ИЛГ с ОФП(-), показана положительная динамика клинического состояния, данных КПОС и ЭхоКГ, что указывает на необходимость таким пациентам назначения терапии бозентаном в дополнение к стандартной терапии СН. Период лечения составляет минумум 12 недель с последующим продолжением приема бозентана и сопутствующей терапии.

В другой подгруппе, получающих терапию антагонистами кальция (АК), не было изменений показателей центральной гемодинамики на фоне проводимого лечения; однако, отмечалось улучшение клинического состояния в виде увеличения пройденной дистанции в Т6МХ (+29,6 метров, p < 0,05) и улучшения ФК. У данных пациентов уровень NT-proBNP  уменьшился - 342 пг/мл (p > 0,05).

В группе пациентов - АК+БЗ, получающих комбинированное лечение, эффективность проводимой терапии также оценивалась по изменеию показателей центральной гемодинамики на фоне 12 - недельного лечения. Выявлена положительная динамика следующих показателей:  уменьшение ЛСС (-274,8 дин*сек/см⁵, p < 0,05) и снижение уровня гемоглобина (-1,4 г/дл, p < 0,05). Данные СВ и СИ исходно и на фоне лечения не изменились (+0,55 л/мин и +0,7 л/мин/м2, p > 0,05, соответственно). Наблюдалась положительная динамика клинического состояния в виде увеличения толерантности к физическим нагрузкам (+57,4 метров в Т6МХ). На фоне изменения гемодинамики улучшилась функция сердца, что нашло отражение в снижении уровня NT-proBNP  (-15 пг/мл, p > 0,05).

В последующем выполнено сравнение конечных данных  на фоне 12 - недельной терапии (КПОС, Т6МХ и ЭхоКГ) между двумя подгруппами (АК и АК+БЗ) для определения наиболее рациональной тактики лечения.

Интересные данные получены в подгруппе на монотерапии АК. Пациенты этой подгруппы не имеют достоверного преимущества перед результатами пациентов из подгруппы АК+БЗ.

Оценка клинического состояния выполнялась с помощью Т6МХ и  степени одышки по Боргу. Самый высокий результат в Т6МХ был у пациентов с ОФП(+) на монотерапии АК - 522,6 метров, а на терапии АК+БЗ - 472,3 метра. В подгруппе АК степень одышки по Боргу составила - 2,1; в подгруппе АК+БЗ - 2,1.

Также проводился анализ данных NT-proBNP  на фоне лечения и при сопоставлении между двумя подгруппами. В подгруппе АК+БЗ средние величины белка NT-proBNP  снизились практически до нормальных величин 106,7±89,4 пг/мл, также как и в подгруппе АК - 72,9±50,7пг/мл (в Европейских рекомендациях 2012г. по СН пороговым значением рекомендовано считать уровень NT-proBNP <125 пг/мл).

При сравнении уровня NT-proBNP  между подгруппой АК и АК+БЗ значимой разницы получено не было (106,7±89,4 пг/мл и 72,9±50,7 пг/мл, р > 0,05).

Полученные результаты оценки клинического состояния (Т6МХ) и данных КПОС на фоне лечения  указывают на необходимость строгого контроля за пациентами с ОФП(+) на терапии АК. В случае ухудшения самочувствия или недостаточного клинического эффекта у данной подгруппы больных (на терапии АК) должна быть начата комбинированная терапия антагонистами кальция и бозентаном.

Помимо оценки эффективности проводимой терапии инвазивными методами диагностики выполнена оценка изменения гемодинамики неинвазивно, с помощью ЭхоК рекомендациях (2009г.) метод ЭхоКГ рекомендован как метод скрининга для выявления признаков повышения давления в МКК. Этот метод рекомендован также для контроля динамики на фоне проводимого лечения с оценкой геометрии ПЖ, ПЖ - ЛЖ взаимодействия, ПЖ систолической и диастолической функции.

Для оценки функционального состояния сердца на фоне терапии были выбраны показатели  ЭхоКГ согласно Американским рекомендациям.

В подгруппе АК отмечалась значимая положительная динамика стандартных трансторакальных показателей на фоне 12 - недельной терапии: переднезадний размер ПЖ (-0,2 см., p < 0,05) и размер базального отдела ПЖ (-0,4 см., p < 0,05) стали меньше; также уменьшилась площадь ПП (-1,9 см2, p < 0,05); увеличился конечно - диастолический размер ЛЖ (+0,3 см., p < 0,05). Кроме этого наблюдалась положительная динамика в виде увеличения соотношения E/Aтк (+0,3, p < 0,05) и показателей ТМД - E'мк (+0,6 см/сек, p < 0,05).