«Влияние терапии бозентаном на клиническое состояние, гемодинамический статус, выраженность процессов ремоделирования правых и левых отделов сердца у больных с идиопатической легочной гипертензией» (стр. 8 )

2.3.2. Электрокардиографическое исследование

Регистрацию электрокардиограмм выполняли на трехканальном электрокардиографе "General Electric 1200 ST" (США) в 12 общепринятых отведениях. Определяли наличие аритмий, нарушение проводимости. Наличие признаков дилатации и гипертрофии правых отделов выполняли по общепринятым критериям.

2.3.3. Рентгенологическое исследование

Рентгенография органов грудной клетки проводилась в двух проекциях: прямой и передней левой косой с контрастированием пищевода бариевой смесью на аппарате "Philips Medio 65 CP-H". Рентгенологическое исследование позволяет уточнить этиологию ЛГ: выявить интерстициальные заболевания легких, приобретенные и врожденные пороки сердца. По косвенным признакам возможно судить о тяжести ЛГ, поэтому проводилась оценка выраженности второй дуги по левому контуру сердца, расширение корней легких, увеличение правых отделов сердца, повышения прозрачности легочных полей на периферии за счет обеднения легочного рисунка.

2.3.4. Магнитно - резонансная томография

МРТ сердца и магистральных сосудов проводилась на томографе "Magneton Avanta" 1,5 Т (Siemens, ФРГ). При анализе проводилась синхронизация с ЭКГ. МРТ проводилась практически всем пациентам для исключения наличия врожденных и приобретенных пороков сердца со сбросом крови слева направо и определением легочно - сосудистого соотношения.

2.3.5. Мультиспиральная компьютерная томография

Исследование проводилось на мультиспиральном компьютерном томографе "Aquilion" (Toshiba, Япония). Пациентам была выполнена МСКТ сердца с контрастированием и с ЭКГ  синхронизацией, а также ангиопульмонография. Данное исследование выполнялось пациентам на этапе дифференциальной диагностики для исключения врожденных пороков сердца, интерстициальных заболеваний, дефектов крупных сосудов, возможной тромбоэмболии в систему легочной артерии и ее ветвей или реканализованных тромбов.

2.3.6. Тест 6-ти минутной ходьбы

Т6МХ проводился пациентам преимущественно в утренние часы, через 3 - 4 часа после завтрака и последнего приема любых препаратов. За 10 минут до теста пациент должен был спокойно посидеть, в это время он получал инструкцию о том, как следует вести себя в течение следующих 6-ти минут. Тест выполнялся в коридоре длиной 50 метров, где были метки каждый 1 метр. Пациент должен был пройти максимальное расстояние за 6 мин., однако при появлении одышки или слабости больной мог снизить темп ходьбы или остановиться для отдыха. По истечении 6-ти минут подсчитывалась пройденная дистанция, далее пациентом самостоятельно заполнялся опросник для оценки выраженности одышки (шкала оценки одышки по Боргу - см. приложение 1). Определение ФК  пациента зависело от дистанции, пройденной в Т6МХ. Дистанция 426-550 метров соответствует I ФК, 301-425 м - II ФК, 151-300 м - III ФК, ≤150 м - IV ФК.

Приложение 1

Шкала оценки одышки по Боргу

отсутствует или очень, очень слабая (едва заметная) очень слабая слабая умеренная более тяжелая тяжелая очень тяжелая очень, очень тяжелая максимальная

Примечание: Пациенту необходимо выбрать одно из чисел, отражающее степень одышки, которую он испытывает после выполнения теста 6 - минутной ходьбы.

2.3.7. Катетеризация правых отделов сердца

КПОС выполнялась на аппарате "Philips Allure FD 10" с пакетным обеспечением Haemo Sphere. КПОС выполнялось в момент верификации диагноза ИЛГ всем пациентам. Во время МСКТ сосудов легких из - за разрешающей способности аппарата возможна оценка  сосудистого русла только до уровня субсегментарных ветвей. Поэтому некоторым пациентам, при необходимости во время КПОС, дополнительно была выполнена диагностическая ангиопульмонография для исключения тромбозов более мелких ветвей сосудов легких. Во время КПОС проводилась оценка тяжести гемодинамических изменений и оценка вазореактивности сосудов легких при проведении ОФП. Во время данного исследования оценивались следующие параметры: давление в правом предсердии, давление в легочной артерии (систолическое, диастолическое, среднее), давление заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА), сердечный выброс (определялся методом  Фика), легочное и системное сосудистое сопротивление, насыщение кислородом артериальной и венозной крови. Во время исследования проводился постоянный мониторинг уровня АД, ЭКГ.

Положительными критериями наличия у пациента ЛГ считалось: срДЛА более 25 мм рт. ст. в покое, давление ДЗЛА менее 15 мм рт. ст., ЛСС более 3 мм рт. ст./л/мин (единицы Вуда).

Помимо оценки важных гемодинамических показателей еще одной целью являлось проведение ОФП (с определением вазореактивности сосудов легких),  что определяло дальнейший выбор тактики лечения  (у пациентов с ОФП(+) эффективна терапия АК).  Для проведения ОФП использовались короткодействующие вазодилататоры (с маленьким периодом полувыведения для исключения осложнений, например длительного гипотензивного эффекта у больных со сниженным наполнением ЛЖ), воздействующие на малый круг кровообращения: простагландин Е1 и ингаляционный оксид азота (таблица 4). В нашей работе всем пациентам была выполнена проба с оксидом азота. Проба с вазапростаном была проведена лишь небольшому количеству пациентов (8 человек), поэтому данные о пробе с  ПГ Е1 из анализа были исключены. На следующий день после ОФП пациентам проводилась неинвазивная "проба" с бозентаном. В утренние часы пациент принимал 125 мг бозентана перорально. Для данного препарата TCmax через 3-5 часов, поэтому через 3,5 часа пациентам выполнялось ЭхоКГ исследование по стандартному протоколу. При последующем анализе динамики не получено, поэтому результаты по неинвазивной пробе с бозентаном в работу не включены.

Таблица 4

Препараты, используемые при проведении ОФП

Препарат	Путь введения	Т 1/2	Стартовая доза	Лечебная доза	Длительность введения
Оксид азота	Инг.	15-30 сек.	10 ррм	20-40 ррм	5-10 мин.
ПГ Е1	в/в	3 мин.	5 нг/кг/мин.	до 30 нг/кг/мин.	30-40 мин.

Примечание: в/в - парентеральный путь введения; инг. - ингаляционный путь введения; ррм - концентрация частицы NO в газовой смеси.

Критериями положительного вазореактивного ответа во время ОФП считалось: снижение срДЛА более чем на 10 мм рт. ст. от исходных величин, достижении абсолютной величины срДЛА менее 40 мм рт. ст. при увеличении или отсутствии динамики сердечного выброса [31].  Если во время пробы у пациентов диагностировали повышение среднего давления в правом предсердии и среднего давления ЛА, низкий сердечный выброс и снижение сатурации венозной крови кислородом -  это свидетельствовало о худшем прогнозе. У этих пациентов сразу была назначена  базовая терапия антагонистом эндотелиновых рецепторов бозентаном (по схеме). После трехмесячной терапии бозентаном всем пациентам повторно была выполнена диагностическая КПОС с целью контроля за показателями центральной гемодинамики.

2.3.8. Комплексная эхокардиография с технологией тканевой миокардиальной допплерографии

Комплексное эхокардиографическое исследование проводилось на ультразвуковых аппаратах системы "Phillips" IE 33 (Германия) и GE Vivid 7 (США).  За два часа до КПОС было выполнено ЭхоКГ исследование с определением показателей исходно и после пробы с NO. Данные ТМД были обработаны с использованием программы Echopac, GE. Обследование проводилось по стандартному протоколу эхокардиографического исследования с использованием следующих методик: двухмерная ЭхоКГ, режим М - моde, допплерэхокардиография (режим импульсно - и постоянно - волнового допплера), режим цветного доплеровского картирования кровотока. У всех пациентов получали стандартные трансторакальные проекции и сечения. С целью определения фаз сердечного цикла использовалась синхронная запись с ЭКГ. При обследовании пациентов производилась запись на жесткий диск ультразвукового аппарата для последующего просмотра и покадрового анализа различных параметров работающего сердца больного в реальном масштабе и времени. В процессе эхокардиографического исследования проводились измерения форм и размеров камер сердца, внутрисердечных структур, аорты и легочной артерии, исключалось наличие врожденных и приобретенных аномалий развития структур сердца.

Выполняли оценку следующих показателей: диаметр левого предсердия (ЛП), аорты; конечно - диастолический (КДР ЛЖ) и конечно - систолический  размеры левого желудочка (КСР ЛЖ), переднезадний размер правого желудочка (ПЗР ПЖ),толщину передней стенки правого желудочка (ТПСПЖ); диаметр устья, ствола легочной артерии (ЛА) и ее ветвей; измеряли размеры и объемы обоих предсердий и желудочков, ФВ ЛЖ по Симпсону,  FAC; пик Е, пик А, их соотношение Е/А (рисунок 5).

Рисунок 5. Схема расположения УЗ-датчика и пример транстрикуспидального диастолического потока в режиме им­пульсного допплера

Примечание: пик Е - скорость раннего и пик А - позднего предсердного наполнения желудочков.

Для оценки диастолической функции ЛЖ дополнительно использовались показатели: время изоволюметрического расслабления (IVRT) ЛЖ и время замедления раннего диастолического наполнения (DT). Различают всего три нарушения диастолической функции ЛЖ: 1 тип - незначительная диастолическая дисфункция: Е/А<0.8, DT > 200мс, IVRT ≥ 100мс.; 2 тип - псевдонормализация: Е/А - 0.8-1,5; 3 тип - рестрикция: Е/А>2, DT < 160мс, IVRT ≤ 60мс.  Для оценки обнаружения диастолической дисфункции ПЖ определялись следующие показатели:  Е/А<0,8 свидетельствовало о нарушенной релаксации; Е/А от 0,8 до 2.1 с отношением Е/E'>6 говорило о псевдонормальном расслаблении ПЖ; Е/А>2.1 и DT<120мс - о рестриктивном типе расслабления ПЖ.

Проводился расчет уровня систолического давления в ЛА (СДЛА) после получения цифр ГДсТК и давления в полости ПП: СДЛА= ГДсТК+ДПП. Давление в правом предсердии определялось с учетом диаметра и степени коллабирования НПВ.