«Влияние терапии бозентаном на клиническое состояние, гемодинамический статус, выраженность процессов ремоделирования правых и левых отделов сердца у больных с идиопатической легочной гипертензией» (стр. 6 )

Из - за эффективности АК только у больных с положительной вазореактивной пробой (ОФП(+)), требовалась разработка новых препаратов для лечения ИЛГ.

Эндотелин (ЭТ) был открыт в 1988 году. В основном продукция эндотелина происходит  в сосудистом эндотелии. В меньшей степени ЭТ вырабатывается мышечными клетками легочных артерий и фибробластами [90, 120]. Выработку эндотелина могут стимулировать различные факторы, такие как гипоксия, факторы роста, ангиотензин ΙΙ и тромбин. Интересным фактом является то, что биосинтез ЭТ затормаживается под воздействием оксида азота  и простациклина [14]. Если вспомнить, что при ИЛГ снижается выработка NO и простациклина, следовательно усиливается синтез ЭТ. Значит, ЭТ может быть одной из причин повышения давления в МКК. 

Существует мнение, что ЭТ располагается в интерстиции и лишь небольшая его часть высвобождается в сосудистое русло. Если происходит усиленная выработка ЭТ в тканях, то повышается уровень циркулирующего ЭТ в крови. Основываясь на результатах доклинических исследований было высказано предположение, что ЭТ продуцируется в основном в тканях легких, потому что наибольший уровень иммунореактивности ЭТ был в легких лабораторных крыс [14]. 

Легкие человека, помимо продуцирующего органа, также служат органом  экстрагирующим плазменный ЭТ [14]. У здоровых людей не наблюдается существенной артериовенозной разницы между уровнем ЭТ, т. к. секреция и экстракция сбалансированы [28]. У человека известны 3 изоформы ЭТ (ЭТ-1, ЭТ-2, ЭТ-3) [28], однако, ЭТ-1 играет наиболее важную роль в патофизиологическом процессе ЛАГ.

В настоящее время выявлено два вида рецепторов к эндотелину (ЭТР), это ЭТА и ЭТВ. Рецепторы располагаются на различных клетках, а впервые их локализиция была описана в легких [70]. Два вида рецепторов одновременно представлены на всех видах клеток, но только ЭТВ выявлены на клетках эндотелия сосудов легких [81]. Такое расположение ЭТВ позволяет сформулировать концепцию о возможном достижении оптимального клинического эффекта на фоне терапии, блокирующей систему эндотелина.

Соотношение рецепторов ЭТА/ЭТВ в легких человека составляет приблизительно 30:70 [58]. Оно вариабельно, но наибольшее количество рецепторов находится на гладкомышечных клетках альвеол [36]. В артериях легких человека ЭТА преобладают в проксимальных сосудах, причем, чем дистальнее располагается сосуд,  тем большее количество ЭТВ встречается, достигая около 40% [23].

Важным является взаимодействие вышеописанных ЭТх рецепторов и медиатора эндотелина. Эндотелин является мощным вазоконстриктором, причем данный эффект опосредуется через два вида рецепторов ЭТА и ЭТВ [101]. Было показано, что для достижения наибольшего эффекта в предотвращении вазоконстрикции необходима блокада двух видов рецепторов [102]. Необходимость такого воздействия заключается в наличии перекрестного взаимодействия между разными видами рецепторов [107].

Еще одним свойством ЭТ является его слабый вазодилатирующий эффект. Путем стимуляции ЭТВ можно добиться высвобождения вазодилататоров: оксида азота и простациклина (простагландин I2) [44]. При сбалансированном состоянии ЭТВ не оказывают существенного влияния на сосудистый тонус [101] и доказать его вазодилатирующий эффект сложно, но при наличии легочной гипертензии, это становится возможным. Необходимо либо избирательно произвести стимуляцию этих рецепторов низкоконцентрированным ЭТ-1, либо селективно блокировать ЭТВ [101].  При высокой концентрации агонистов незначительный эффект ЭТВ как вазодилататора утрачивается и находится под воздействием мощной устойчивой вазоконстрикции [101].

Вышеописанные свойства эндотелина приводят к ремоделированию сосудов легких и интерстиция (рисунок 3). Путем воздействия на оба вида рецепторов  он способствует пролиферации гладкомышечных клеток, расположенных в артериях легких человека [23,6]. Путем активации ЭТВ  эндотелин стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток человека [25]. Воздействие ЭТ приводит также к  активации и пролиферации фибробластов с отложением фибрина во внеклеточном пространстве. 

С учетом доказанного воздействия эндотелина на сосудистую стенку, приводящего к ремоделированию сосудов,  возникает вопрос о его этиологической роли в развитии ЛГ. В исследовании B. Hocher  было показано, что трансгенная экспрессия ЭТ в легких  у мышей не приводит к развитию ЛГ, но провоцирует воспаление и незначительный фиброз в легких [45].

Рисунок 3. Патогенез развития легочной гипертензии

С учетом известных данных о патогенезе ЛГ было разработано несколько антагонистов рецепторов эндотелина [10]. Их различие заключается в точках приложения на ЭТА и ЭТВ. Только три препарата имеют доказательную базу при лечении ЛАГ. К ним относятся  бозентан, ситаксентан и амбризентан. В данной работе хотелось обратить внимание на препарат бозентан - первый антагонист эндотелиновых рецепторов, зарегистрированный в 2006 г. на территории Российской Федерации для лечения ИЛГ. Он продемонстрировал наибольшее сродство с ETА/ЭТВ ~ 40:1.  Бозентан  блокирует сразу два вида эндотелиновых рецепторов, что наиболее эффективно при лечении больных с ИЛГ.

Существуют убедительные данные об активации эндотелиновой системы при всех вариантах ЛГ у людей [80]. При ЛГ повышается уровень продукции ЭТ-1 в легких и плазме крови. Повышение эндотелина коррелирует с тяжестью заболевания, включая степень ремоделирования сосудов легких, измеренную при помощи внутрисосудистого ультразвука [35]. Также в клинических исследованиях доказан тот факт, что ЭТ-1  способствует развитию дисфункции эндотелия ассоциированной с ЛГ. Скорее всего ЭТ-1 активируется вторично при ЛГ, нежели является первичным в патогенезе ЛГ. В одном исследовании на крысах было показано, что длительная инфузия  ЭТ-1 приводит к снижению  ответа легочных сосудов на оксид азота, но не является провоцирующим фактором ЛГ [81]. Изолированное повышение продукции ЭТ-1 не приводит к ЛГ у животных [45], что доказывает многофакторный генез ЛГ.

В легочной ткани и сосудах легких у людей с ЛГ была показана большая способность к связыванию ЭТ-1 [23]. На моделях животных и легких человека было показано, что способность элиминации ЭТ-1 из циркуляции снижена при различных видах ЛАГ, скорее всего вследствие снижения активности ЭТВ [27]. До сих пор остается непонятным, почему и какие патологические условия влияют на эндотелиновые рецепторы и какая связь между ними. Несмотря на все вопросы, антагонисты рецепторов эндотелина доказали свою эффективность во всех доклинических исследованиях по лечению ЛГ [63,54]. Антагонисты ЭТ рецепторов улучшают гемодинамику, приводят к уменьшению гипертрофии ПЖ и повышению выживаемости. Они продемонстрировали свои возможности в изменении процесса ремоделирования легочных артерий, снижении развития легочного фиброза и улучшении эндотелиальной функции сосудов легких.

Во многих странах мира бозентан разрешен с 2001 года.  В начале его рекомендовали для лечения ЛАГ III ФК (в Европе) и III/IV ФК (в США и Канаде). В ранних исследованиях, с проведением гемодинамической оценки, было показано, что бозентан действует как неселективный вазодилататор сосудов легких [122]. Во второй фазе рандомизированного плацебо контролируемого исследования (АС-351), выполняемого при участии 32 пациентов с ЛАГ, было показано существенное улучшение гемодинамики в группе пациентов получавших бозентан. Это проявлялось снижением легочно - сосудистого сопротивления (ЛСС) до 223дин*сек*смˉ5 в течение 12 недель лечения, и соответственно было зафиксировано увеличение ЛСС до 191 дин*сек*см-5 в группе контроля. По сравнению с плацебо в группе бозентана пройденная дистанция в тесте 6-ти минутной ходьбы увеличилась на 76 метров [68]. В следующей III фазе исследования (BREATHE-1) было показано, что бозентан в группе лечения увеличивает пройденную дистанцию в Т6МХ на 44 метра через 16 недель лечения, в сопоставлении с группой сравнения. Также было существенное улучшение при оценке степени одышки  по Боргу, улучшение функционального класса согласно ВОЗ и времени до клинического ухудшения состояния больных.

В исследовании BREATHE-1 проводилась оценка безопасности двух дозировок 125 мг или 250 мг 2 раза в день. Два варианта дозировки показали свою эффективность в виде увеличения пройденной дистанции в Т6МХ, однако повышение уровня аминотрансфераз более чем в три раза по сравнению с верхней границей нормы  чаще встречалось при дозе 500мг в день (14%) в сравнении с терапией 250 мг в день (4%). Учитывая побочные эффекты, для постоянной терапии была рекомендована доза 125 мг 2 раза в день. Основной побочный эффект данного препарата - гепатотоксичность. Для контроля безопасности препарата под эгидой Европейского общества было организовано наблюдение за пациентами с динамической оценкой функции печени.  В течение 30 месяцев были собраны данные у 4994 пациентов, из которых 79%  получали терапию бозентаном на территории Европы в течение всего этого периода [48]. Наблюдение показало повышение уровня аминотрансфераз лишь у 10.1% пациентов. После отмены препарата уровень аминотрансфераз возвращался к исходным величинам и в последующем не было признаков нарушения функции печени.

В дальнешем, в наблюдение были включены пациенты из двух рандомизированных исследований (АС-351 и BREATHE-1), где было пролечено 169 пациентов бозентаном  с ЛАГ. В исследовании АС-351 доказана 96 и 89% выживаемость в течение 1 и 2 лет терапии, соответственно. В исследовании BREATHE-1  85% и 70% пациентов оставались живы на монотерапии бозентаном в конце 12 и 24 недельной терапии, соответственно [75]. В другом ретроспективном исследовании был проведен анализ 103 пациентов с ИЛГ, получавших бозентан в качестве основного лечения. По результатам исследования выживаемость через 1 и 2 года составила 90% и 87%, и выживаемость без осложнений 61% и 44%, соответственно [91]. Не было никакой разницы в выживаемости между группой пациентов с III ФК ИЛГ, получавших бозентан, и соответствующей группой пациентов, получавших лечение эпопростенолом [109].