«Влияние терапии бозентаном на клиническое состояние, гемодинамический статус, выраженность процессов ремоделирования правых и левых отделов сердца у больных с идиопатической легочной гипертензией» (стр. 7 )

В исследование BREATHE-1 были включены пациенты только с III - IV ФК (ВОЗ), в то время как, эффективность лечения у пациентов на ранних стадиях заболевания была не известна. В связи с этим было спланировано исследование EARLY, в котором изучается эффективность терапии бозентаном в группе пациентов  с симптоматической ЛАГ со II ФК. В общем, было включено 185 пациентов с ЛАГ. Конечные результаты данного исследования еще не были опубликованы. Однако, предварительные результаты показали существенное снижение ЛСС, при этом нет существенного прироста пройденной дистанции в Т6МХ, также было зафиксировано снижение случаев клинического ухудшения - 77% против группы плацебо. Данное исследование впервые поддерживает гипотезу о том, что ранняя терапия способна пролонгировать время до клинического ухудшения состояния больного.

В литературе опубликованы данные об эффективности терапии бозентаном у больных с ИЛГ III - IV ФК. В 2012 году закончилось исследование EARLY, в котором изучалась эффективность терапии бозентаном у пациентов с ИЛГ II ФК. Окончательные результаты этого исследования пока неизвестны. До сегодняшнего времени в Российских источниках не встречалось данных о лечении бозентаном больных с ИЛГ III - IV ФК и о сравнении эффективности терапии у разных групп пациентов (II и III - IV ФК).

У больных с ЛГ методом выбора для оценки гемодинамики является КПОС. Некоторые параметры гемодинамики могут быть измерены методом ЭхоКГ. В международной литературе данные о корреляции показателей, измеренных инвазивно и неинвазивно, противоречивы. В Российских источниках таких данных нет. 

Нарушение гемодинамики приводит к увеличению размеров сердца и изменению его функции. Существует ряд показателей ЭхоКГ, отражающих функциональное состояние сердца при нарушении гемодинамики в легких. В литературе встречаются данные об изменении некоторых показателей во время ОФП. Однако, не проводилась комплексная оценка этих показателей во время ОФП и их корреляции с показателями центральной гемодинамики. Также представляет интерес оценка показателей ЭхоКГ исходно и на фоне терапии бозентаном у больных с ИЛГ разного ФК.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клинический материал

В исследование включены пациенты, наблюдавшиеся в ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ с сентября 2009 г. по апрель 2012 г. За данный период было обследовано 42 пациента с диагнозом идиопатическая легочная гипертензия.

2.2 Исследуемые группы/дизайн исследования

Пациентам, впервые поступившим в условия стационарного отделения «Системных гипертензий» с подозрением на наличие ЛГ, было проведено комплексное клинико - инструментальное обследование для подтверждения диагноза ИЛГ. Обследование выполнялось по единому протоколу, включавшему  опрос больного, клинический осмотр, анализ лабораторных показателей (клинический,  биохимический и  коагулогический анализы крови, общий анализ мочи, анализ крови с определением уровня Д - димера, мозгового натрийуретического пептида,  антитромбина III, протеина С, анализ крови на антифосфолипидные антитела проводился в лаборатории на базе Института ревматологии РАМН, регистрация электрокардиограммы (ЭКГ), рентгенография органов грудной клетки с контрастированием пищевода в двух проекциях, трансторакальная ЭхоКГ с технологией ТМД, исследование функции внешнего дыхания (ФВД) с бронходилататором, при необходимости выполнялась МРТ или МСКТ с контрастированием. Завершающим этапом верификации диагноза ИЛГ было проведение КПОС с выполнением ОФП. 

За два часа до КПОС выполнялось ЭхоКГ исследование. В дальнейшем производился анализ полученных результатов и сравнение ЭхоКГ параметров с данными КПОС.  Помимо оценки гемодинамических показателей прямым и непрямым методом, выполнялся тест 6-ти минутной ходьбы (Т6МХ) для определения толерантности к физическим нагрузкам и функционального класса (ФК) легочной гипертензии. 

После выполнения КПОС больные были разделены на две группы: в первую группу вошли пациенты с сохранной вазореактивностью сосудов легких (ОФП(+)), а во вторую - с отсутствием вазореактивности (ОФП(-)) (рисунок 4). Рандомизации групп пациентов в данном исследовании не проводилось из-за тяжести состояния больных.

Рисунок 4. Дизайн исследования

В таблице 2 приведены данные обеих групп. Исходно группы не отличались по длительности заболевания, однако была достоверная разница в тяжести состояния больных. У пациентов  во II группе толерантность к физическим нагрузкам была значительно ниже, чем в I группе (в которой преобладал II  ФК). У пациентов во II группе уровень NT-proBNP  был выше, чем в I группе (p < 0,05) (таблица 2). 

Пациентам с ОФП(-) (согласно Национальным и Европейским рекомендациям)  была назначена следующая терапия:  антикоагулянты, диуретики, сердечные гликозиды, неселективный антагонист рецепторов эндотелина - бозентан. Схема лечения бозентаном проводилась согласно инструкции к препарату: для взрослых начальная доза составляет 62.5 мг 2 раза/сут в течение 4 недель, затем дозу увеличивают до поддерживающей - 125 мг 2 раза/сут под контролем показателей гемодинамики. Для контроля безопасности проводилась оценка уровня печеночных ферментов. В конце 3-х месячной терапии у всех больных произведена оценка эффективности проводимого лечения. Контроль за состоянием пациентов оценивался с помощью Т6МХ, ЭхоКГ исследования, повторной КПОС (рисунок 4).

Таблица 2

Клиническая характеристика групп больных, в зависимости от вазореактивности сосудов легких при ингаляции NO

ИЛГ
Показатели	I группа, n=20 ОФП(+)	II  группа, n=22 ОФП(-)
Возраст, лет	38,1±8,9	39,4±12,5
Пол	20 ж/ 0 м	19 ж/ 3 м
Длительность заболевания, лет	2,6Ɛ; 0,6 (0,4 - 2,0)	1,6 Ɛ; 0,7 (0,4 - 2,0)
Продолжительность заболевания, лет	5,7 Ɛ; 3,0 (2,0 - 6,5)	3,4 Ɛ; 3,0 (1,0 - 5,0)
Т6МХ, метры	445,9±93,4	363,4±77,7 **
Одышка по Боргу, баллы	2,9±1,51	3,9±1,53  *
ФК (ВОЗ), [x]	2,1±0,6	2,9±0,5
Синкопе, %	40	20
NT-proBNP, пг/мл	202,7 (85,8 - 451,0)	2303,5 (879,2 - 3005,0) Ɛ *

Примечание: *  p < 0,05;  ** p<0,01. [x] - среднее значение. Ɛ - представлены средние значения длительности и продолжительности заболевания, т. к. распределение показателей неправильное то ниже указана медиана (25-й - 75-й процентили).

Пациентам с ОФП(+) (согласно Рекомендациям по лечению ИЛГ) была назначена терапия антагонистами кальция в максимально переносимых дозах. Через 8 недель всем пациентам была проведена оценка состояния клинического статуса по данным Т6МХ и оценки степени одышки по Боргу. На фоне положительного эффекта, оцененного по Т6МХ, проводимая терапия продолжалась. Положительным результатом считалось, если пациенты достигали II ФК и прироста дистанции в Т6МХ до абсолютной величины - более 380 метров. Пациентам без эффекта от проводимого лечения к базовой терапии (антагонистами кальция, антикоагулянтами или антиагрегантами) был добавлен бозентан (по схеме). После этого, наблюдение продолжалось еще в течение 12 недель. На заключительном этапе всем пациентам так же был выполнен Т6МХ,  ЭхоКГ исследование, повторная КПОС. На фоне 8 недель терапии достоверное отличие в группах АК и АК+БЗ было только по продолжительности заболевания и дистанции в пробе с 6-ти минутной ходьбой. Была тенденция в различие  выраженности симптомов сердечной недостаточности (p>0,05) (таблица  3). 

Таблица 3

Клиническая характеристика группы с ОФП(+) на фоне терапии

Показатели	АК, n=9	АК+БЗ, n=11
Возраст, лет	38,0±11,7	38,1±6,4
Пол	9 ж/ 0 м	11 ж/ 0 м
Длительность заболевания, лет	4,4 Ɛ 2,0 (0,5 - 4,0)	0,4 Ɛ 0,5 (0,0 - 0,5)
Продолжительность заболевания, лет	8,2 Ɛ * 5,0 (2,0 - 18)	2,6 Ɛ 2,0 (1,0 - 3,0)
Т6МХ, метры	512,2±87,6 *	414,9±76,6
Одышка по Боргу, баллы	2,8±1,3	3,0±1,7
ФК (ВОЗ), [x]	1,7±0,5	2,4±0,5
Синкопе, %	44	36

Примечание: * р < 0,05; Ɛ - представлены средние значения длительности и продолжительности заболевания, т. к. распределение показателей неправильное то ниже указана медиана (25-й - 75-й процентили).

2.3. Инструментальные методы исследования

Всем пациентам проводилось клиническое обследование согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению ЛГ [1],  динамическое наблюдение за пациентами с назначением необходимой терапии и коррекцией лечения под контролем клинических и инструментальных данных. Использовались приборы и аппаратура для проведения клинического обследования и наблюдения за больными, разрешенные к применению на территории РФ.

Функциональный класс оценивали по классификации ВОЗ (модифицированный вариант классификации Нью - Йоркской Ассоциации Сердца (ВОЗ)).

2.3.1. Исследование уровня NT-proBNP

Для исследования нейрогуморального статуса пациентов с ИЛГ образцы венозной крови помещали в пробирки с этилендиаминтетраацетатом (ЭДТА), после центрифугирования полученную плазму немедленно замораживали и хранили при температуре -70°С. Уровень NT-proBNP определяли электрохемилюминисцентным методом на анализаторе "Elecsys 2010, Roche" с помощью наборов "proBNP II, Roche" (Германия).