«Влияние терапии бозентаном на клиническое состояние, гемодинамический статус, выраженность процессов ремоделирования правых и левых отделов сердца у больных с идиопатической легочной гипертензией» (стр. 5 )

Тканевая миокардиальная допплерэхокардиография (ТМД) - метод, позволяющий оценивать скорость движения (продольное сокращение) миокарда в различные фазы сердечного цикла. Измерение скорости перемещения атриовентрикулярного кольца миокарда при помощи ТМД позволяет оценить глобальную функцию желудочков [66], а измерение скорости движения различных сегментов миокарда, позволяет судить о региональной сократимости.  Нормальный спектр ТМД имеет характерный вид: он состоит из двух диастолических волн - E' и A', и одной систолической - S' [39].

Пик S' легко воспроизводимый показатель ТМД при оценке систолической функции миокарда обоих желудочков.  Значение показателя S'  < 10 см/сек указывает на систолическую дисфункцию ПЖ у пациента [39]. При оценке данного признака необходимо соблюдение правил выполнения ЭхоКГ исследования (нахождения кольца ТК и базального сегмента строго параллельно лучу постоянно - волнового допплеровского спектра, для избежания ошибок при измерении).  Например, у группы пациентов, состоящей из 44 человек, с сердечной недостаточностью [77] была найдена строгая корреляция между систолической скоростью кольца ТК и ФВ ПЖ, оцененной при помощи радионуклидной вентрикулографии. Значение S' менее 11,5 см/сек позволяет говорить о сниженной ФВ ПЖ (менее 45%) с чувствительностью 90% и специфичностью 85%. В другом исследовании изучали скоростные показатели от свободной стенки кольца ТК при помощи ТМД [118].  Время изоволюметрического сокращения (IVCT) было описано как величина наименее податливая воздействию пред - и постнагрузки, в связи с чем является наиболее надежным показателем индекса сократимости [118]. Было проведено исследование, где параметры систолических скоростей и время изоволюметрического сокращения являлись предикторами обнаружения ранней дисфункции миокарда ПЖ у пациентов с системной склеродермией и отсутствием ЛГ [103].

Согласно американским рекомендациям от 2010 года [39] комплексная оценка диастолической функции миокарда ПЖ включает такие показатели как: соотношение Е/А (записанного на транстрикуспидальном потоке в импульсно - волновом режиме), DT, соотношение Е/Е'.

Таким образом, с помощью ТМД возможно оценить глобальную систолическую и диастолическую функцию миокарда. Существуют работы где оценивалась функция миокарда на региональном уровне на здоровых индивидуумах. Было показано, что на уровне базального отдела скорости максимальны, по направлению к верхушке они постепенно уменьшаются; скорости от ПЖ существенно выше скоростей от ЛЖ [62,60,67].

Кроме оценки сокращения мышечных волокон в продольном направлении возможна оценка радиального сокращения миокарда с помощью метода измерения деформации (strain) [68,24]. Strain позволяет оценить состояние миокарда стенки в каждом её сегменте. Strain определяется как деформация миокарда по отношению к его начальной форме и выражается в %. Если происходит удлинение миокарда, то деформация считается положительной величиной, при укорочении миокарда - отрицательной [1,5]. В норме систолическая деформация миокардиального волокна составляет в среднем около 20%. Снижение этого значения является маркером нарушения деформации. Согласно исследованиям Sutherland и соавторов [112], при оценке региональной деформации ПЖ обращает на себя внимание неоднородность профилей strain. Средние значения показателей strain у здоровых добровольцев наименьшие  в базальном сегменте и увеличиваются к верхушке, в противоположность показателям ТМД. Кроме того, систолические показатели strain в каждом из сегментов свободной стенки ПЖ выше, чем в соответствующих сегментах МЖП и ЛЖ.

Помимо оценки функционального состояния миокарда ПЖ метод ЭхоКГ позволяет выявить другие осложнения высокой ЛГ. Первое из них - это наличие выпота в полости перикарда, вследствие чего еще больше может нарушаться функция обоих желудочков [43]. Второе осложнение, развивающееся вследствие повышения СДЛА - это появление сброса крови через вторично открывшееся овальное окно справа - налево, что очень часто является причиной гипоксемии у пациентов с ЛГ.

1.2.2. Инвазивные методы диагностики легочной гипертензии: катетеризация правых отделов сердца

Согласно алгоритму диагностики ЛАГ пациенту должно быть выполнено инвазивное исследование - катетеризация правых отделов сердца и определение вазореактивности сосудов легких посредством острых фармакологических проб (ОФП). КПОС необходима для подтверждения диагноза ЛАГ, оценки параметров гемодинамических показателей и вазореактивности сосудов легких. Очень важно, чтобы КПОС выполнялась в экспертных центрах, где процент осложнений данного исследования и летальность не более 1,1% [46]. Согласно данным многоцентрового исследования, проведенного Hoeper M. и соавторами, смертность у больных с ЛГ связанная с данной процедурой составила 0,055% [46].

Во время процедуры обязательно должны быть измерены следующие показатели: ДЛА (систолическое, диастолическое, среднее), ДПП, ДЗЛА, ДПЖ. СВ предпочтительно измерять трижды методом термодилюции или методом Фика. Метод Фика может быть использован только при возможности проведения газового анализа крови. Для  расчета легочно - сосудистого сопротивления необходимо выполнить газовый анализ крови из верхней полой вены, легочной артерии и оценить показатель степени насыщения артериальной крови кислородом. Во время процедуры с целью дифференциальной диагностики ЛАГ (первичной или  ассоциированной с патологией левых отделов сердца)  необходимо измерение ДЗЛА [88]. 

  Во время КПОС необходимо проводить тест для определения вазореактивности сосудов, с целью идентификации пациентов с сохранной вазореактивностью сосудов легких. В дальнейшем от результатов ОФП зависит тактика лечения пациентов. У пациентов с ОФП(+)  для лечения  применяются блокаторы  кальциевых каналов (БКК) [96].  Для лечения пациентов с ОФП(-) необходима патогенетическая терапия: блокаторы эндотелиновых рецепторов, ингибиторы фосфодиэстеразы, простагландины. 

Для препаратов, используемых во время проведения ОФП существует ряд показаний. Необходимо использовать препараты короткого действия, которые быстро выводятся из организма и не могут привести к серьезным нежелательным последствиям. Для данной цели наиболее часто используется ингаляционный оксид азота (iNO) [52].  По данным литературы для ОФП также можно использовать внутривенное введение (в/в) эпопростенола или в/в аденозина [31]. У этих препаратов есть побочный эффект - это системная гипотония, которая встречается очень часто, что ограничивает их использование в практике. Важным моментом является правильная интерпретация полученных показателей КПОС. Согласно Российским рекомендациям [1] положительным вазодилатирующим ответом считается снижение срДЛА ≥10мм рт. ст. и достижение абсолютной величины срДЛА ≤ 40мм рт. ст., с возрастающим или сохранным объемом СВ. Только у 10% больных с ИЛГ отмечаются все перечисленные критерии положительного вазодилатирующего ответа, и они достигают улучшения при назначении длительной терапии БКК. 

Помимо того, что КПОС является методом выбора верификации диагноза ЛГ [76], данная процедура также позволяет оценить тяжесть заболевания и динамику на фоне проводимой терапии. КПОС дает возможность выявить прогностические показатели у пациентов с ЛАГ. К ним относятся  ДПП, СВ и срДЛА [22]. Важным моментом КПОС является соблюдение правил выполнения данной процедуры согласно протоколу с измерением всех величин и последующей их точной интерпретацией. Важным критерием во время ОФП является динамика СВ. Снижение уровня СДЛА и срДЛА во время ОФП со снижением СВ - это отрицательный результат (ОФП(-)). Помимо интерпретации полученных величин, исследователь всегда должен помнить об особенностях внутригрудного давления, у которого сильная корреляционная связь с атмосферным давлением во время выдоха, поэтому важно чтобы измерение давления в ПЖ, ЛА, ДЗЛА, и ДЛА ЛЖ проводились в конце выдоха [38]. 

1.3. Антагонисты рецепторов эндотелина в лечении ИЛГ

1.3.1. Ключевые механизмы действия эндотелина: ремоделирование, безопасность

В начале ХХ века лечение ИЛГ было симптоматическим, потому что патогенез её был малоизучен. В конце XX века были изучены механизмы, происходящие при ЛГ.

В 1995 г. было открыто, что при ЛГ снижается экспрессия синтеза эндотелиального оксида азота [34]. Оксид азота синтезируется из l - аргинина с присоединением кислорода. В гладкомышечных клетках NO активирует растворимую гуанилатциклазу с образованием циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который стимулирует протеинкиназу и приводит к дилатации сосудов. В связи с этим было предложено введение ингаляционного NO для лечения больных с ЛГ. Однако, данное вещество обладало рядом недостатков.  Известно, что молекулы NO - это молекулы малого размера, которые быстро растворяются и диффундируют из дыхательных путей в гладкомышечные клетки сосудов легких, индуцируя вазодилатацию. Эффект достаточно непродолжителен из - за того, что NO очень быстро связывается с гемоглобином. Проводились попытки терапии ингаляционным NO (10 частиц на миллион (ppm)) на крысах, пребывающих в хронической гипоксии. Впервые была показана эффективность этой терапии в виде уменьшения ремоделирования сосудов легких [59]. В других работах ингаляционный NO использовался во время подготовки больных к сердечно - легочной трансплантации [79,110]; было доказано снижение давления в легочной артерии на терапии у небольшого числа пациентов с ЛАГ [17]; продемонстрировано длительное лечение через назальную канюлю на пяти пациентах [18]. Однако токсичность NO, связанная с формированием диоксида азота, а также его быстрый распад в организме внесли значимые ограничения в использовании данной терапии как базовой. С учетом вышеописанных недостатков данное вещество в настоящее время используется только при проведении ОФП. 

Около 20 лет назад для лечения ИЛГ были доступны только антагонисты кальция и антикоагулянты. S. Rich и соавторы выполнили исследование [16], в котором наблюдались 64 пациента с первичной легочной гипертензией. Было доказано, что у пациентов с сохранной вазореактивностью сосудов легких на терапии антагонистами кальция в максимально высоких дозах выживаемость в течение 5 лет составила 94% (16 из 17 пациентов были живы в течение 5 лет наблюдения), а у больных не ответчиков выживаемость составила только 55%. В данном исследовании была доказана эффективность варфарина у пациентов с отрицательной вазореактивной пробой (ОФП(-)).